Utilisation hors AMM des inhibiteurs des tyrosine-kinases en cancérologie vétérinaire

Les inhibiteurs des tyrosine-kinases (ITK) sont une classe récente de médicaments anticancéreux regroupant les inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine-kinase et les inhibiteurs de tyrosine-kinases cytoplasmiques (encadré 1) [¹⁸, ¹⁹]. Deux spécialités vétérinaires sont homologuées dans la prise en charge thérapeutique de certains mastocytomes chez le chien : le masitinib (Masivet(r)) et le tocéranib (Palladia(r)) [⁵, ⁶]. Peu de données sont disponibles sur l’efficacité clinique hors autorisation de mise sur le marché (hors AMM) en médecine vétérinaire [³, ⁷, ⁸, ¹², ¹⁴, ¹⁵, ¹⁷, ²⁰-²³]. Mais l’usage hors AMM d’un médicament anticancéreux impose le respect de règles légales (notamment l’article L. 5143-4 du Code de la santé publique pour le principe de la cascade) et de bonnes pratiques réglementaires, ainsi qu’un suivi adapté et une information objective des propriétaires [¹].

UTILISATIONS AVEC AMM DES ITK

Le vétérinaire praticien dispose de deux spécialités commercialisées : le masitinib (Masivet(r)) et le tocéranib (Palladia(r)). Ces deux molécules n’ont pas le même spectre d’activité et disposent d’une AMM différente [⁵, ⁶]. Le masitinib a une action inhibitrice maximale vis-à-vis des récepteurs à activité tyrosine kinase c-Kit et PDGF [⁸]. Les indications sont les mastocytomes non opérables de grades 2 et 3 selon la classification de Patnaik et présentant une mutation c-Kit [⁵] (^{photo 1}).

Le tocéranib possède un spectre de récepteurs cibles plus large et son activité est maximale sur les récepteurs c-Kit, PDGF-β et VEGF-2 [²¹]. Les indications sont les mastocytomes de grades 2 et 3 selon la classification de Patnaik, récidivants et non opérables [⁶].

UTILISATIONS HORS AMM DES ITK

Les utilisations hors homologation du masitinib et du tocéranib diffèrent en raison de leur spectre de sélectivité pour les récepteurs à activité tyrosine-kinase et des données disponibles dans les publications.

Si les essais cliniques publiés en cancérologie vétérinaire évaluent principalement l’efficacité du tocéranib, en revanche, de nombreuses études in vitro sur les applications du masitinib sont disponibles [³, ¹⁰, ¹⁵-¹⁷, ²¹, ²³, ²⁷, ²⁸]. De nouvelles études cliniques devraient donc être publiées prochainement.

L’utilisation d’un ITK hors AMM nécessite trois étapes.

1. Étape 1 : évaluer le traitement

Avant de proposer un ITK dans la prise en charge d’un cancer autre qu’un mastocytome, le clinicien doit s’assurer que les options thérapeutiques classiques (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie) ne sont pas envisageables, soit parce que le stade de la maladie est trop avancé, soit parce que le propriétaire les refuse en toute connaissance de cause. Cette démarche thérapeutique doit s’inscrire dans le cadre du principe de la cascade et adopter une approche rationnelle de prescription (la responsabilité du praticien est directement engagée lors d’emploi d’un médicament hors AMM).

Peu d’études évaluent les effets des ITK en dehors de la prise en charge des mastocytomes canins et toutes ne donnent pas une preuve de leur efficacité [³, ⁵, ¹⁴, ¹⁷, ²¹, ²³]. Une évaluation rigoureuse des preuves scientifiques doit être réalisée (encadré 2, tableaux complémentaires 1 à 3 sur www.lepointveterinaire.fr) [²⁴-²⁶].

Les ITK sont souvent utilisés hors homologation dans les stades avancés de la maladie (présence de métastases) et/ou lors d’impasse thérapeutique (chirurgie impossible, échec de plusieurs protocoles de chimiothérapie, etc.) (^{photos 2} à ⁴). Aucun arbre décisionnel ne peut donc être appliqué, et leur usage doit rester raisonné et individualisé. Une thérapie moléculaire ciblant les tyrosine-kinases ne peut en aucun cas se substituer à un traitement pour lequel il existe des données plus fiables et un recul scientifique plus important.

D’une manière générale, chez le chien, une activité biologique significative a été observée dans la prise en charge d’un adénocarcinome des glandes apocrines des sacs anaux, de carcinomes thyroïdiens, épidermoïdes et nasaux, d’un ostéosarcome, d’un sarcome des tissus mous, d’un hémangiosarcome et de certains lymphomes (^{tableaux 4} et ⁵).

Chez le chat, une seule étude de leur utilisation hors AMM a été publiée à ce jour et elle rapporte la tolérance de cette espèce au masitinib (^{tableau 6}) [⁷].

2. Étape 2 : anticiper les effets indésirables

Les principaux effets indésirables des ITK sont une léthargie, une perte de poids, des troubles digestifs (diarrhée, saignements gastro-intestinaux, anorexie, vomissements), une myélotoxicité (anémie, neutropénie et thrombocytopénie), des désordres musculosquelettiques, des troubles cutanés (dermatite, prurit), une hépatotoxicité (une augmentation des alanines aminotransférases, une diminution de l’albumine) et une néphrotoxicité (augmentation de la créatinine, possibilité d’un syndrome néphrotique) [³, ⁵-⁷, ¹⁴, ¹⁷, ²⁰, ²¹, ²³].

Un bilan à la fois clinique, sanguin et urinaire initial, ainsi qu’un bilan d’extension complet sont vivement recommandés (^{tableau 7}).

Si le bilan initial est bon, le traitement peut être instauré. Les laboratoires mettent à disposition des vétérinaires des recommandations quant à la dose initiale de médicament, au suivi nécessaire et aux ajustements de dosage [⁵, ⁶]. Les doses conseillées se situent entre 2,4 et 3,25 mg/kg tous les 2 jours ou trois fois par semaine (lundi, mercredi, vendredi) pour le tocéranib, et entre 6 et 12,5 mg/kg tous les jours chez le chien et 50 mg/chat tous les 1 ou 2 jours dans l’espèce féline pour le masitinib [³-⁹, ¹³, ¹⁴, ¹⁷, ²⁰-²³].

3. Étape 3 : informer le propriétaire

Une information précise et objective des propriétaires est essentielle et nécessaire à la bonne observance du traitement. Les objectifs thérapeutiques doivent être fixés dès le début et rester réalistes en fonction du niveau de preuve avancé dans les publications. Une information sur les coûts et la durée du traitement est aussi recommandée, les différentes molécules étant souvent onéreuses.

PERSPECTIVES D’AVENIR

Le masitinib a fait l’objet de nombreuses études in vitro au cours des derniers mois. Son potentiel rôle adjuvant en tant qu’agent chimiosensibilisant et radiosensibilisant, et surtout son effet sur la glycoprotéine P, entraînant une potentielle réversion de la résistance à la doxorubicine, sont les effets les plus intéressants [¹⁵, ²⁷, ²⁸]. De plus, une efficacité sur des lignées cellulaires d’hémangiosarcome et d’ostéosarcome canins, ainsi que sur des lignées de cellules de sarcome au site d’injection chez le chat a été mise en évidence, ouvrant la voie à des études cliniques [¹⁰, ¹⁵, ¹⁶].

Le tocéranib vient de faire l’objet de plusieurs essais pilotes dont les résultats sont attendus prochainement. Son association avec la vinblastine dans la prise en charge thérapeutique des carcinomes à cellules transitionnelles de la vessie, ainsi que ses effets cliniques lors d’ostéosarcome chez le chien ont notamment été étudiés.

Conclusion

L’application des ITK en cancérologie vétérinaire en est encore à ses balbutiements. Des études sont régulièrement présentées en congrès et publiées. Les défis à relever restent la confirmation de leur efficacité dans la prise en charge de cancers par des niveaux de preuve supérieurs et, notamment, la conduite d’essais cliniques contrôlés randomisés, comme cela a été réalisé pour les mastocytomes canins [²¹]. Ces travaux permettraient de déterminer de manière plus précise leur spécificité in vivo et leur domaine d’application. Leurs potentielles indications dans d’autres espèces, notamment chez le chat, sont à évaluer.

Références

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