Le mélanome oral chez le chien

Le mélanome oral est une tumeur maligne des mélanocytes (cellules épithéliales originaires des cellules de la crête neurale) qui génèrent un pigment appelé mélanine. C’est la tumeur orale la plus commune chez le chien. Le diagnostic différentiel des tumeurs orales canines inclut le carcinome épidermoïde, le fibrosarcome oral et les épulis (amélo­blastome acanthomateux), tumeurs principalement bénignes. En général, le mélanome oral est découvert à la suite d’une halitose ou de saignements buccaux, liés à une nécrose des tissus tumoraux intervenant dans la phase plutôt tardive du processus de développement de la tumeur (^{photo 1}).

SIGNALEMENT DES CHIENS ATTEINTS D’UN MÉLANOME MALIN

Les races les plus affectées par le mélanome oral sont les scottish terriers, les golden retrievers, les caniches et les teckels [³]. Une étude seulement a montré que la race avait un impact pronostique chez le chien atteint de mélanome oral ou cutané. Dans cette étude, 75 % des mélanomes présentent un comportement bénin dans certaines races (doberman pinscher et schnauzer nain), alors que plus de 85 % sont malins dans d’autres races (caniche miniature) [⁵]. Même si cette étude concerne les deux localisations, il en ressort que les mélanomes cutanés sont pour la plupart bénins, un faible pourcentage se comportant de façon maligne, et que l’inverse est vrai pour les mélanomes oraux. Le mélanome oral est plutôt une maladie du vieux chien et aucune prédisposition sexuelle n’a été démontrée à ce jour.

DIAGNOSTIQUER UN MÉLANOME ORAL

1. Démarche diagnostique

→ Le diagnostic du mélanome peut représenter un challenge car il est possible que les mélanocytes prennent des formes diverses lors des examens cytologique et histologique. Ils peuvent être confondus avec les cellules provenant d’un carcinome (cellules épithéliales ou polygonales), d’un sarcome (cellules mésenchymateuses ou fusiformes) ou de tumeurs à cellules rondes (par exemple lymphome ou mastocytome), ces différents cancers ayant tous un traitement et un pronostic différents. La plupart des mélanomes sont pigmentés mais certains échappent à cette règle, ce qui complique le diagnostic. Ils sont alors dits amélanotiques (^{photo 2}) [¹⁶].

→ Effectuer une cytoponction d’une masse orale peut être suffisant pour établir un diagnostic de mélanome. Dans le cas contraire, une biopsie incisionnelle (prélèvement d’une partie de la tumeur et non de la masse dans sa totalité) est recommandée afin d’évaluer l’architecture tissulaire et de procéder à des tests immunohistochimiques complémentaires qui vont définir l’origine des cellules tumorales. La biopsie doit être incisionnelle afin de déterminer la meilleure stratégie chirurgicale en fonction du diagnostic histopathologique, laissant ainsi la masse visible pour pouvoir planifier ultérieurement une chirurgie avec des marges chirurgicales appropriées. Lors de mélanome améloblastique, les marqueurs immunohistochimiques complémentaires permettant de définir la nature exacte des cellules sont le Melanine-A, le PNL2, le TRP-1 et le TRP-2 (il convient de ne pas hésiter à demander au laboratoire de sous-traiter). Ces marqueurs sont hautement sensibles et spécifiques pour le diagnostic du mélanome oral canin [¹⁶].

2. Bilan d’extension

Les mélanomes oraux canins sont des tumeurs ayant un haut degré de malignité, ce qui se traduit par une infiltration locale étendue, ainsi que par des métastases fréquentes aux nœuds lymphatiques régionaux (mandibulaires, rétropharyngiens) et aux poumons. Le taux de métastases rapporté dans les publications va jusqu’à 80 % (^{photo 3}) [¹⁸]. Le bilan d’extension à réaliser pour le mélanome oral malin comprend tout d’abord des données de base incluant une anamnèse complète, un examen clinique détaillé, des analyses sanguines (hématologie et biochimie) et une analyse d’urine. Des examens d’imagerie du thorax (radiographies en trois vues [deux vues latérales et vue ventro-dorsale] du thorax ou scanner), ainsi qu’une cytoponction à l’aiguille fine des nœuds lymphatiques régionaux accessibles lors de l’examen clinique complètent par la suite le bilan d’extension. Une lymphadénomégalie n’est pas toujours présente lorsque les nœuds lymphatiques sont infiltrés par la tumeur. Aussi est-il recommandé de les cytoponctionner quelle que soit leur taille (^{photo 4}) [²¹]. De même, il est conseillé de cytoponctionner les nœuds lymphatiques ipsilatéraux (du côté de la tumeur) et controlatéraux (du côté opposé à la tumeur) car le schéma de drainage de la cavité orale est variable. Un examen tomodensitométrique de la tête doit être effectué afin, d’une part, de visualiser les nœuds lymphatiques rétropharyngiens qui, souvent, ne sont pas accessibles lors de l’examen clinique et qui, pourtant, peuvent être infiltrés par le mélanome, et, d’autre part, de planifier au mieux l’intervention chirurgicale et/ou le protocole de radiothérapie.

DÉTERMINER LE PRONOSTIC

Le comportement clinique du mélanome oral canin dépend de nombreux facteurs, mais il n’existe aucun facteur unique et universel qui permette de définir de façon certaine le pronostic d’un chien donné. Par conséquent, une combinaison des différents facteurs reconnus comme ayant un impact sur le pronostic doit être évaluée pour chaque animal (^tableau).

1. Localisation

→ La localisation du mélanome peut permettre de prédire son degré d’infiltration locale ainsi que sa tendance à métastaser. Ainsi, les mélanomes oraux sont considérés comme ayant un haut degré de malignité, comparés aux mélanomes cutanés qui sont souvent guéris par simple excision chirurgicale.

→ La localisation du mélanome au sein de la cavité orale a également été démontrée comme pronostique : les mélanomes de la partie caudale de la mâchoire inférieure et de la partie rostrale de la mâchoire supérieure semblent avoir un pronostic plus sombre que les autres localisations. Un sous-ensemble de mélanomes ayant un meilleur pronostic a été identifié dans la cavité buccale et sur la lèvre de certains chiens [¹⁵]. Une étude a mis en évidence une médiane de survie de 22,7 mois chez des chiens atteints de mélanome de la cavité buccale ou de la lèvre, sachant que tous ces mélanomes étaient de grade bien différencié (= bas grade) [⁷]. Une autre étude a montré que les chiens atteints de mélanome oral ont une durée de survie plus courte (147 jours), comparés à ceux qui présentent un mélanome de la lèvre et des doigts (676 jours) ou de la peau (725 jours) [¹⁹]. Le principal facteur limitant de ces études est qu’elles ne distinguent pas les mélanomes de la lèvre selon qu’ils trouvent leur origine dans la partie cutanée ou muqueuse. La différence de durée de survie pourrait venir de la partie précise de la lèvre atteinte étant donné que les mélanomes cutanés semblent avoir un meilleur pronostic que ceux originaires d’une muqueuse.

2. Stade clinique

Il existe une classification des mélanomes oraux canins qui suit la classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Cette classification, qui est fondée sur la taille de la tumeur primaire ainsi que sur son degré d’extension, permet de définir le stade clinique (encadré). Elle suit la répartition suivante : stade I (tumeur inférieure à 2 cm de diamètre), stade II (tumeur comprise entre 2 et 4 cm), stade III (tumeur de plus de 4 cm et/ou infiltration des nœuds lymphatiques régionaux), stade IV (métastases à distance). Cette classification n’est pas suffisante pour définir le pronostic des chiens atteints de mélanome oral. Cependant, une étude a montré que le stade clinique pouvait participer au pronostic, avec des médianes de survie décroissantes suivant des stades tumoraux croissants, pour des chiens traités chirurgicalement : 17 à 18 mois, 5 à 6 mois et 3 mois pour les stades I, II, et III, respectivement [⁹]. D’autres études confèrent aux mélanomes de stade I des durées de survie allant de 12 à 19 mois chez des animaux traités par chirurgie, radiothérapie ou chimiothérapie [⁸, ¹³, ²⁰].

3. Paramètres histologiques

Les caractéristiques histologiques du mélanome ne sont pas prises en compte dans la classification de l’OMS. Pourtant, elles ont un impact majeur sur le pronostic du chien. Le grade histologique peut aider à définir le degré d’infiltration d’une tumeur, bien qu’à ce jour aucune classification reliant le grade au pronostic n’ait été définie de façon satisfaisante. L’évaluation morphologique d’un mélanome s’appuie sur la taille et la forme des cellules tumorales (présence ou non d’une anisocytose et d’atypies), la taille et la forme de leur noyau (présence ou non d’une anisocaryose et d’atypies), l’aspect de la chromatine au sein du noyau, l’aspect des nucléoles, ainsi que la présence ou non de pigment [¹⁵]. Le paramètre histologique qui a la plus grande utilité pour les mélanomes oraux est l’index mitotique, évaluant le nombre moyen de figures de mitose sur dix champs microscopiques consécutifs au fort grossissement (× 400) [¹⁷]. D’autres facteurs moins communs tels que l’atypie nucléaire, le score tumoral⁽¹⁾, la présence d’une inflammation, la nécrose, ou encore l’activité jonctionnelle, ont également un impact sur le pronostic [¹⁹]. L’index mitotique est le seul paramètre histologique pour lequel une valeur numérique seuil est couramment utilisée. Les chiens atteints d’un mélanome buccal dont l’index mitotique est supérieur ou égal à quatre mitoses pour dix champs ont un risque plus important de mourir dans l’année qui suit le diagnostic. Cela a été démontré avec une sensibilité de 90 % et une spécificité de 84 % [¹]. Une autre étude montre qu’aucun des mélanomes oraux pigmentés ayant un pronostic favorable n’a un index mitotique supérieur à trois pour dix champs [⁷]. Un autre marqueur histologique, le Ki 67, considéré comme un marqueur de prolifération, peut être déterminé par immunohistochimie et utilisé pour le pronostic du mélanome oral canin, avec une valeur seuil de 19,5 noyaux positifs par grille [¹].

TRAITER UN MÉLANOME ORAL

La médiane de survie pour les chiens atteints de mélanome oral et ne recevant aucun traitement est en moyenne de 2 mois. De nombreuses options de traitement sont disponibles pour ces animaux. En termes de survie, les meilleurs résultats sont obtenus avec un traitement local agressif (chirurgie, éventuellement radiothérapie). L’approche multimodale semble être à privilégier (immunothérapie adjuvante), bien que son efficacité soit remise en question dans une récente étude [¹²]. La chimiothérapie à dose maximale tolérée n’apporte pas de bénéfice significatif [⁶, ¹¹].

1. Traitement local

Chirurgie

La chirurgie est le traitement de choix pour les mélanomes sans évidence de métastases pulmonaires. Une intervention avec des marges d’au moins 2 cm est conseillée. Elle doit être agressive dans l’optique d’une approche curative (en fonction des résultats de l’examen tomodensitométrique).

→ Il est conseillé de retirer les nœuds lymphatiques régionaux si leur infiltration est objectivée. La localisation de la tumeur guide le type de chirurgie requis (maxillectomie ou mandibulectomie rostrale, centrale, unilatérale, etc.) [³]. Bien que ces interventions soient associées à une morbidité importante, en général, les chiens les tolèrent bien et les propriétaires sont satisfaits. La médiane de survie des chiens atteints de mélanome oral et traités uniquement par chirurgie varie de 150 à 318 jours [³].

Radiothérapie

→ La radiothérapie est une bonne option pour contrôler la tumeur localement et prévenir les récidives, car les mélanocytes y sont sensibles. Elle peut jouer un rôle dans le traitement du mélanome oral lorsqu’une chirurgie n’est pas possible ou en complément de celle-ci lorsque l’excision est incomplète (marges infiltrées). Dans le cas d’une excision incomplète, il s’agit d’une maladie microscopique. Un protocole composé de petites fractions une fois par jour ou une fois tous les 2 jours peut être administré (radiothérapie hyperfractionnée). Les nœuds lymphatiques peuvent être inclus dans le champ de radiothérapie s’ils sont infiltrés. Des fractions de radiothérapie plus importantes à intervalles plus grands sont administrées lorsque celle-ci est utilisée sur une tumeur macroscopique (dans le cas où l’intervention n’est pas envisageable). Il s’agit de protocoles hypofractionnés. Ces derniers à forte dose sont souvent préférés aux protocoles hyperfractionnés, même en traitement adjuvant à la chirurgie d’exérèse car il semble que les mélanocytes tumoraux soient plus sensibles à des fractions importantes de radiothérapie.

→ La radiothérapie est une option séduisante pour les mélanomes oraux. Elle peut cependant s’accompagner d’effets secondaires tels qu’une inflammation locale (muqueuse buccale par exemple) et induire un inconfort au cours des traitements hyperfractionnés. Les effets disparaissent généralement en quelques semaines. La médiane de survie des chiens atteints de mélanome oral et traités par radiothérapie varie de 5,3 à 11,9 mois [³].

2. Traitement systémique

Chimiothérapie

Les mélanomes oraux ont un fort potentiel métastatique. Un traitement systémique (chimiothérapie ou immunothérapie) est donc fortement indiqué.

→ Le mélanome est peu sensible à la chimiothérapie. Le carboplatine a été utilisé, avec un taux de réponse atteignant environ 30 % [¹⁴]. Lorsqu’il est associé à une radiothérapie, une étude a révélé une médiane de survie de 286 jours qui n’apportait pas de bénéfice par rapport à la radiothérapie seule [¹¹]. Une seconde étude ne montre pas de bénéfice quand le carboplatine est utilisé de manière adjuvante à la chirugie [⁶]. Cependant, ces essais ne possèdent pas de sous-groupes homogènes, leur interprétation est donc difficile. Administré seul, le carboplatine ne génère que des réponses partielles et de courte durée généralement.

→ Une autre modalité de traitement serait la chimiothérapie métronomique. Ce type de traitement correspond à l’administration orale de faible dose d’agents alkylants (cyclophosphamide ou chlorambucil) associée à un anti-inflammatoire inhibiteur de COX-2 (firocoxib ou méloxicam). Cette modalité thérapeutique a été démontrée comme étant antiangiogénique et efficace contre certaines tumeurs telles que l’hémangiosarcome ou les sarcomes des tissus mous retirés de façon incomplète. Aucune étude n’a été réalisée sur le mélanome oral. Cependant, une surexpression à leur surface du récepteur COX-2 a été mise en évidence [¹⁰]. La chimiothérapie métronomique pourrait potentiellement ralentir l’évolution de la maladie [¹⁰]. Cette approche est associée à une toxicité minimale et, de ce fait, généralement très bien tolérée. La chimiothérapie métronomique ne se révélerait probablement pas d’une grande efficacité seule et elle est plutôt conseillée en association avec un traitement local.

Immunothérapie

Le mélanome est une tumeur dite immunogénique. Des résultats encourageants ont été obtenus grâce à l’utilisation de l’immunothérapie (vaccin du mélanome canin) en association avec une chirurgie ou une radiothérapie. L’immunothérapie consiste en l’administration d’un vaccin xénogénique (qui provient d’une autre espèce) par voie transdermique une fois toutes les 2 semaines, pour un total de quatre traitements. Un rappel est ensuite administré tous les 6 mois.

Le vaccin est fabriqué à base d’ADN encodant pour la tyrosinase humaine (la tyrosinase est une protéine essentielle à la production de mélanine). Son administration a pour objectif de stimuler une réponse immune systémique contre le mélanome canin. Ce vaccin possède une homologation pour traiter les chiens atteints de mélanome oral de stade II ou III chez lesquels un traitement local par chirurgie ou radiothérapie a été réalisé (maladie microscopique). Il existe pour le moment peu d’informations le concernant. Cependant, dans une étude comportant 9 chiens, l’utilisation du vaccin combiné à un traitement local a permis d’atteindre une médiane de survie d’environ 1 an [¹⁴]. Une récente étude sur 45 chiens met en doute l’efficacité d’un tel traitement dans la prise en charge thérapeutique du mélanome oral chez le chien. Le rapport risque/bénéfice/coût doit donc être évalué pour chaque chien [¹²]. Ce traitement est très bien toléré et très pratique pour les propriétaires car il ne requiert qu’une courte visite toutes les 2 semaines pendant 2 mois. Aucun bilan sanguin préalable n’est requis. Néanmoins, le vaccin est coûteux (en France, compter environ 1 000 € pour les quatre injections).

Conclusion

Le plus souvent, le mélanome malin canin est une tumeur très agressive au pronostic sombre si aucun traitement n’est réalisé. Il convient de réaliser un bilan d’extension complet afin de déterminer le pronostic et de définir la stratégie thérapeutique à adopter. Celle-ci, en l’absence de métastase pulmonaire, est une association de chirurgie et/ou de radiothérapie avec de la chimiothérapie ou de l’immunothérapie. Lorsque ces deux modalités de traitement sont associées, les chiens atteints de mélanome malin oral peuvent alors espérer une bonne qualité de vie pour une moyenne d’environ 6 à 20 mois, selon les facteurs pronostiques qu’ils présentaient au moment du diagnostic.

• (1) Un score, corrélé au degré de sévérité, est attribué à chaque facteur histologique et les scores de chaque facteur histologique sont additionnés pour obtenir le score tumoral.

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