La chimiothérapie métronomique : une chimiothérapie continue administrée à faible dose

Le large choix de médicaments chimiothérapiques disponibles en cancérologie vétérinaire et de protocoles les combinant continue de s’étendre. Les praticiens découvrent sans cesse comment transposer les traitements appliqués en médecine humaine à la médecine vétérinaire. Les chiens peuvent, à l’inverse, servir de modèle pour l’oncologie humaine. De nouveaux médicaments sont sans cesse étudiés, de même que de nouvelles approches de traitement, qui constituent des méthodes alternatives d’administration de la chimiothérapie. Récemment, un modèle thérapeutique inédit a émergé dans le domaine des traitements anticancéreux : la chimiothérapie métronomique. Elle se définit par l’administration continue et à faible dose de molécules plus classiquement utilisées à haute dose dans les protocoles de chimiothérapie conventionnelle.

INDICATIONS DE LA CHIMIOTHÉRAPIE

1. Types de cellules répondant à la chimiothérapie

Un processus tumoral contient des cellules en multiplication active (phase G₁, G₂, M ou S du cycle cellulaire) ou en repos (phase G₀) (^{figure 1}). Les cellules en division active sont plus sensibles aux dommages causés à l’ADN et à l’ARN puisque ces derniers sont plus exposés lors de ces périodes d’activité. Pour cette raison, la chimiothérapie est plus efficace sur les cellules en division rapide et sur les tumeurs à croissance rapide. Les cellules de la phase G₀, habituellement résistantes à la chimiothérapie, peuvent entrer de nouveau dans le cycle cellulaire et devenir sensibles. Les tumeurs solides de grande taille contiennent généralement peu de cellules sensibles à la chimiothérapie classique et constituent donc un obstacle majeur à ce type de traitement, notamment lorsque aucune alternative (chirurgie ou radiothérapie) n’est envisageable.

2. Emploi de la chimiothérapie

La chimiothérapie est indiquée dans différents cas. En première ligne, elle est souvent utilisée seule chez les animaux porteurs d’une tumeur dite chimiosensible (comme le lymphome) ou disséminée (les sarcomes histiocytaires, par exemple) pour lesquelles un traitement local n’est pas indiqué.

Elle peut aussi être réalisée en association avec un autre traitement (chirurgie ou radiothérapie). Il s’agit de chimiothérapie dite adjuvante. Elle est alors employée soit préalablement pour diminuer la charge tumorale, soit à la suite d’autres traitements pour éradiquer d’éventuelles micrométastases ou les cellules tumorales encore présentes autour du site traité.

En outre, la chimiothérapie peut être utilisée comme traitement palliatif, pour les tumeurs qui ne peuvent pas être opérées ou pour lesquelles la radiothérapie est indiquée mais n’est pas réalisable pour des raisons financières ou géographiques (^{photo 1}). Elle est également indiquée de façon palliative pour celles qui ont déjà métastasé.

La chimiothérapie peut enfin être utilisée comme agent radiosensibilisant 12 à 24 heures avant une séance de radiothérapie afin d’optimiser ses résultats. Il s’agit dans ce cas de traitements complémentaires.

CHIMIOTHÉRAPIE CYTOTOXIQUE : UNE ADMINISTRATION À HAUTE DOSE À DES INTERVALLES DE TEMPS DONNÉS

1. Principes de la chimiothérapie cytotoxique

La chimiothérapie cytotoxique constitue la méthode conventionnelle utilisée en première intention pour le traitement des tumeurs chimiosensibles. Elle est composée de médicaments injectables ou oraux administrés à la dose maximale tolérée et selon un intervalle de temps défini lors des études cliniques. L’objectif de ce type de chimiothérapie est d’administrer la plus grande quantité d’agents anticancéreux que l’animal peut tolérer, aussi fréquemment que possible, afin d’obtenir l’effet maximal possible sans créer de dommages irréversibles sur les cellules saines de l’organisme.

En raison de la dose administrée,un certain degré de toxicité est possible,ce qui oblige une période de repos entre les traitements afin de permettre aux tissus sains (notamment les tissus à croissance rapide tels que la moelle osseuse et la muqueuse digestive) de se renouveler avant la prochaine administration de chimiothérapie. Cette période de repos peut varier de une à plusieurs semaines selon les molécules utilisées et selon les protocoles.

2. Inconvénients

Plusieurs inconvénients peuvent être associés à ce type de chimiothérapie en médecine vétérinaire. Ils concernent, dans un premier temps, la qualité de vie des animaux traités. Les doses utilisées dans les protocoles de chimiothérapie cytotoxique sont considérablement réduites par rapport à celles employées en médecine humaine et peu d’effets secondaires sont habituellement observés. En revanche, certains individus tolèrent très mal ce type de chimiothérapie et présentent des effets secondaires qui nécessitent l’allongement du délai entre deux séances, la diminution de la dose administrée, voire l’interruption du traitement. En outre, l’administration intraveineuse répétée de certaines molécules de chimiothérapie dépend de la coopération de l’animal. La chimiothérapie conventionnelle se heurte également aux difficultés personnelles ou financières engendrées par un traitement de plusieurs mois au cours duquel les propriétaires doivent se rendre régulièrement chez le vétérinaire pour des hospitalisations répétées. Enfin, un cancer peut devenir réfractaire aux traitements qui lui ont déjà été administrés et de nouvelles pistes de thérapie doivent alors être investiguées. Pour toutes ces raisons, les protocoles classiques de chimiothérapie cytotoxique ne sont pas toujours applicables en pratique courante.

CHIMIOTHÉRAPIE MÉTRONOMIQUE : UNE ADMINISTRATION CONTINUE À FAIBLE DOSE

1. Principes de la chimiothérapie métronomique

La chimiothérapie cytotoxique constitue l’une des méthodes de traitement qui donnent les meilleurs résultats pour les tumeurs chimiosensibles. Pour autant, elle ne produit pas toujours les effets escomptés, notamment dans le traitement des tumeurs solides qui ne peuvent pas être réduites chirurgicalement au préalable ou de celles à développement lent (dites de bas grade). En effet, la chimiothérapie cytotoxique est plus efficace sur des cellules à division rapide et lorsque la population cellulaire est minimale.

L’administration des mêmes agents anticancéreux que ceux utilisés lors des chimiothérapies cytotoxiques, mais à petite dose et de façon continue est appelée chimiothérapie métronomique (^{figure 2}). Cette stratégie de traitement a retenu l’attention des oncologues depuis de nombreuses années. L’efficacité de ce modèle chimiothérapique serait liée à la biologie de la tumeur elle-même ainsi qu’à son micro-environnement. La chimiothérapie métronomique, aussi surnommée chimiothérapie continue à faible dose ou chimiothérapie anti-angiogénique, fait référence au principe du métronome utilisé en musique. Elle fait appel à un plan d’administration très régulier sur de longues périodes et pour lequel aucun changement de rythme d’administration n’est attendu, principalement en raison de la faiblesse des effets secondaires. Elle présente de nombreux avantages tels que son faible coût, comparativement aux protocoles de chimiothérapie conventionnelle, ainsi que sa commodité pour les propriétaires et pour l’animal (administration orale). Les faibles effets secondaires escomptés la rendent d’autant plus attractive.

2. Mode d’action

De nombreuses investigations ont été menées pour s’intéresser de plus près au mécanisme de la chimiothérapie métronomique. Les tumeurs, notamment celles dites “solides”, sont entourées d’un micro-environnement complexe qui contribue à leur survie et à leur croissance. De nombreuses cellules (immunitaires, stromales), ainsi que des structures nourricières (vaisseaux sanguins et lymphatiques) participent au métabolisme tumoral (^{figure 3}). Ces mécanismes d’interaction entre la tumeur et son micro-environnement sont la cible des nouvelles modalités thérapeutiques étudiées en oncologie. Cet angle d’attaque est exploré pour compléter les méthodes de traitement conventionnelles et en améliorer les résultats.

CYTOTOXICITÉ

Le mécanisme responsable de l’efficacité clinique de la chimiothérapie métronomique pourrait s’expliquer par l’effet cytotoxique des molécules, déjà exploité dans les protocoles de chimiothérapie classique. Cela soulève cependant la question du réel effet cytotoxique de ces médicaments lorsqu’ils sont utilisés à faible dose. Il ne se réaliserait qu’à condition que la dose choisie permette au traitement d’atteindre les cellules tumorales sensibles à une concentration suffisante.

La cytotoxicité de ces agents anticancéreux a été bien démontrée pour les tumeurs dites “liquides” (tumeurs hématopoïétiques) mais semble moins efficace pour celles dites “solides” qui se situent dans un micro-environnement complexe. Ainsi, en éliminant la période de repos présente entre chaque administration d’agents anticancéreux dans les protocoles de chimiothérapie cytotoxique, les cellules tumorales sont exposées aux agents chimiothérapiques en permanence.

De cette manière, davantage de cellules tumorales seraient détruites, puisque tous les cycles cellulaires seraient soumis à la présence de chimiothérapie en continu. Les cellules tumorales et les vaisseaux qui entourent la tumeur n’auraient ainsi, en théorie, pas l’occasion de se réparer et de se renouveler.

EFFET ANTI-ANGIOGÉNIQUE

1. Cas de la chimiothérapie conventionnelle

Pour qu’une tumeur “solide” grandisse, un réseau de vaisseaux issus de ceux déjà existants doit s’organiser autour d’elle afin de l’approvisionner en nutriments et en oxygène et de la débarrasser de ses déchets. Ce procédé de néovascularisation du micro-environnement est appelé angiogenèse (^{figure 4}). La chimiothérapie conventionnelle présente un effet anti-angiogénique puisqu’elle s’attaque aux cellules à division rapide, donc également aux épithéliums des vaisseaux sanguins (encadré 1). Cette toxicité pour les cellules épithéliales des vaisseaux sanguins est cependant non spécifique puisqu’elle concerne aussi tous les autres tissus à renouvellement rapide.

2. Néovascularisation tumorale

Trois types d’effets angiogéniques seraient générés par la chimiothérapie métronomique.

Le premier concerne l’effet cytotoxique direct sur l’endothélium des vaisseaux nourrissant la tumeur. Ces cellules sont affectées par de faibles doses de chimiothérapie car elles sont nettement plus sensibles à ces molécules que les autres types de cellules. En outre, seuls les épithéliums des vaisseaux en relation avec la tumeur semblent affectés alors que les autres vaisseaux de l’organisme ne semblent pas atteints [⁵].

Le second résiderait dans la régulation des facteurs de croissance de l’angiogenèse (VEGF notamment) et de ses inhibiteurs (thrombospondine-1) [³].

Le dernier effet concerne l’action des agents anticancéreux sur le recrutement des cellules souches à l’origine de l’endothélium des vaisseaux. L’inhibition de ce recrutement se déroulerait directement dans la moelle osseuse lorsque les agents anticancéreux sont administrés à faible dose de façon continue.

ALTÉRATION DE L’IMMUNITÉ TUMORALE

Il a été démontré que l’organisme d’un animal ou d’un homme atteint de cancer se défend lui-même en produisant une immunité dirigée spécifiquement contre la tumeur (lymphocytes T cytotoxiques, auxiliaires, et NKT, voire lymphocytes B). En réponse à cette réaction immunitaire, cette dernière sécrète des cytokines qui recrutent des lymphocytes T dits régulateurs, qui la protègent d’une attaque immunitaire ciblée. Une étude a montré que de faibles doses de cyclophosphamide entraînent une diminution significative du taux de lymphocytes T régulateurs, diminuant ainsi les défenses innées de la tumeur et permettant à la réaction immunitaire de l’organisme dirigée contre cette dernière d’être efficace [¹].

UNE NOUVELLE UTILISATION DES AGENTS ANTICANCÉREUX CONVENTIONNELS

1. Principes pour déterminer les molécules et les doses utilisées

Jusqu’à présent, le choix des médicaments utilisés pour la chimiothérapie métronomique et de leur dosage a été réalisé de façon empirique. Cependant, certains principes thérapeutiques ont permis de guider ces choix. La myélosuppression doit être évitée car il a été démontré qu’elle pouvait induire un effet rebond de recrutement des cellules souches à l’origine de l’endothélium des vaisseaux, en provenance de la moelle osseuse. L’apparition de myélosuppression annulerait donc en partie l’effet anti-angiogénique. Les agents anticancéreux doivent être administrés au plus proche de la dose métronomique maximale tolérable afin d’obtenir un effet maximal.

En médecine vétérinaire aussi bien qu’en médecine humaine, une combinaison d’agents anticancéreux, nommés agents alkylants (cyclophosphamide, chlorambucil) et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (piroxicam) constitue le socle des protocoles de chimiothérapie métronomique déjà décrits. Les anti-inflammatoires exerceraient eux aussi un effet anti-angiogénique sur les tumeurs. Un effet antitumoral direct sur les cellules cancéreuses pourrait également être en cause. Il a été démontré dans le cas des tumeurs vésicales [¹⁰]. D’autres agents anticancéreux tels que la lomustine(agent alkylant) ont aussi été étudiés en administration continue à faible dose [¹⁴].

2. Résultats d’études

À ce jour, aucune étude randomisée contenant un groupe contrôle n’a encore été publiée sur la chimiothérapie métronomique en médecine vétérinaire. Cependant, ce type de modèle thérapeutique a déjà fait ses preuves en médecine humaine et plusieurs publications concernant des chiens ont également vu le jour. Des résultats favorables susceptibles d’avoir un impact sur le traitement des cancers en médecine vétérinaire ont été décrits en médecine humaine sur des types tumoraux tels que le lymphome non hodgkinien, les angiosarcomes, le mélanome malin, les sarcomes des tissus mous, ou le cancer de la prostate. Plusieurs essais cliniques de chimiothérapie métronomique ont été publiés en médecine vétérinaire (tableau, encadré 2 complémentaire sur www.WK-Vet.fr).

Les informations apportées par ces études indiquent que, comme beaucoup de thérapies qui ciblent la vascularisation tumorale, l’obtention de résultats grâce à la chimiothérapie métronomique peut prendre davantage de temps que lors d’une chimiothérapie cytotoxique. Elle peut, en l’occurrence, se manifester uniquement par une stabilisation de la tumeur (^{photos 2a} et ^2b). De plus, il semble que, comme pour tout traitement adjuvant relatif à une tumeur solide, ce type de chimiothérapie soit plus efficace sur une tumeur préalablement réduite chirurgicalement.

3. Effets secondaires

Une question essentielle se pose sur les effets secondaires liés à l’administration continue d’agents chimiothérapiques sur les tissus sains. Les études montrent que les tissus à renouvellement rapide sont peu affectés par ce type de chimiothérapie. Une dose nettement supérieure serait requise pour obtenir un effet toxique doté de conséquences cliniques. En outre, une publication précise que les cellules endothéliales des vaisseaux possèdent une sensibilité intrinsèque, ce qui expliquerait l’effet anti-angiogénique spécifique présent aux faibles doses administrées [⁵]. De cette façon, les animaux qui reçoivent une chimiothérapie métronomique ont très peu d’effets secondaires liés à leur traitement et gardent une qualité de vie optimale. Il est recommandé de réaliser une hématologie et une biochimie au début du protocole, puis 2 semaines plus tard et ensuite toutes les 4 à 6 semaines afin de surveiller l’apparition d’une éventuelle myélosuppression ou de saignements digestifs liés à l’utilisation continue d’anti-inflammatoires (hématocrite bas, urémie augmentée). Un des effets secondaires notoire du cyclophosphamide est l’apparition d’une cystite hémorragique stérile. Le comportement urinaire et l’aspect de l’urine de chaque individu recevant cette molécule doivent donc être attentivement surveillés (encadré 3 complémentaire sur www.WK-Vet.fr).

Il convient aussi de prendre en compte le potentiel carcinogène d’agents chimiothérapiques administrés de façon chronique. Cet effet ne concerne en général pas l’animal traité qui, en raison du mauvais pronostic de sa maladie, n’a pas l’occasion de développer un second cancer induit pas son traitement. Cependant, le propriétaire ou le vétérinaire, qui sont susceptibles de lui administrer quotidiennement des médicaments anticancéreux, sont en contact direct et chronique avec la chimiothérapie. Il a été démontré que, chez l’homme, certaines des molécules utilisées peuvent induire de futurs cancers. Le cyclophosphamide, base de la chimiothérapie métronomique, est l’un de ces agents. Il pourrait entraîner des leucémies ou des cancers vésicaux [²,⁹].

4. Aspect législatif

Un décret et un arrêté, du 18 juin 2009, autorisent et réglementent l’emploi des agents chimiothérapiques chez l’animal en France. Un guide de bonnes pratiques réglementaires d’emploi des anticancéreux chez les animaux est disponible sur le site Internet de l’Ordre des vétérinaires français. Il détaille les conditions d’utilisation de ces médicaments. Il convient de rappeler que « les femmes enceintes ou allaitant, les personnes immunodéprimées et les personnes mineures représentent des catégories particulièrement à risque pour lesquelles toute manipulation ou participation à la manipulation des médicaments anticancéreux est interdite ». De plus, seuls les agents chimiothérapiques bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché peuvent être employés, en suivant les protocoles validés scientifiquement chez l’animal et en utilisant le principe de la cascade.

Les propriétaires doivent être informés par le praticien des particularités des médicaments anticancéreux ainsi que des risques encourus par l’environnement. Ils doivent signer un consentement écrit avant le début du traitement (document disponible dans le guide d’emploi des médicaments anticancéreux en médecine vétérinaire). Il est mentionné dans ce guide que l’administration des médicaments chimiothérapiques doit être réalisée par un vétérinaire déclaré au Conseil de l’Ordre, au sein de la clinique vétérinaire et que les formes injectables sont à privilégier par rapport aux formules orales. De plus, l’animal doit être hospitalisé durant au minimum 24 heures après le traitement et isolé des autres animaux. Cet aspect législatif n’est pas en faveur d’un traitement de chimiothérapie métronomique qui consiste en l’administration quotidienne d’agents anticancéreux. L’aspect législatif est donc à suivre de près dans le futur pour déterminer si de tels traitements sont envisageables en France.

CE QUE RÉSERVE L’AVENIR

1. Des protocoles à optimiser

Certaines études effectuées sur les protocoles de chimiothérapie sont à prendre avec précaution et pourraient être optimisées (encadré 4 complémentaire sur www.WK-Vet.fr).

Les protocoles déjà publiés sont prometteurs mais ils nécessitent d’être renforcés par des études sur de plus grandes populations et d’être investigués plus en profondeur (notamment par des mesures biologiques efficaces de leur réel effet anti-angiogénique et immunitaire).

Les nouveaux défis de l’oncologie vétérinaire sont donc de déterminer tant les types tumoraux qui pourraient bénéficier de ce modèle thérapeutique que les agents anticancéreux les mieux adaptés, ainsi que les doses et les intervalles de temps à adopter pour chaque protocole.

2. Une utilisation combinée avec d’autres agents anticancéreux

Des études précliniques en médecine humaine, qui décrivent l’association de chimiothérapie métronomique et cytotoxique apportent des résultats prometteurs [¹³]. Cependant, cela n’a encore jamais été évalué en médecine vétérinaire. D’autres traitements associant des agents anticancéreux classiques avec des médicaments anti-angiogéniques (bevacizumab, un anticorps monoclonal qui s’attaque au facteur de croissance endothéliale vasculaire) ont également donné de bons résultats en médecine humaine [⁷]. Grâce à l’émergence de nouvelles thérapeutiques ciblées en médecine vétérinaire, telles que les inhibiteurs des tyrosines kinases (toceranib, masitinib), de nouvelles pistes d’investigations se mettent en place et promettent de nouveaux essais de combinaison thérapeutique dans un futur proche.

Conclusion

Bien que les premiers résultats soient encourageants, la chimiothérapie métronomique ne remplace pas, pour l’instant, la chimiothérapie cytotoxique, conventionnellement utilisée jusqu’alors. En médecine vétérinaire se pose la question financière et celle de la conservation d’une qualité de vie optimale pour l’animal. Pour ces raisons, la chimiothérapie métronomique constitue une alternative séduisante aux protocoles conventionnels lorsque cela se révèle nécessaire. De même, dans le cas de certaines tumeurs devenues réfractaires aux traitements classiques, elle peut permettre de stabiliser un cancer et d’optimiser la qualité de vie de l’animal en traitement. En outre, de nouvelles combinaisons thérapeutiques, en association avec ce modèle de chimiothérapie, pourraient voir le jour dans un futur proche.

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