Mastocytome scrotal traité par chirurgie large et chimiothérapie conventionnelle

Un boxer mâle âgé de 10 ans en bon état général et monorchide est présenté en consultation pour une masse scrotale devenue ulcérée (^{photo 1}).

CAS CLINIQUE

1. Anamnèse

Le scrotum du chien est déformé par une petite masse ulcérée. Elle est d’apparition brutale et récente, sans cause traumatique connue. Elle n’a pas rétrocédé après une semaine d’antibiotiques (traitement à base d’amoxicilline et d’acide clavulanique, à la dose de 12,5 mg/kg, deux fois par jour). Quatre ans auparavant, le chien avait subi l’ablation du testicule gauche cryptorchide chez un confrère (sans analyse histologique).

Des vomissements sont signalés (non alimentaires, bilieux, par périodes et depuis longtemps) avec un appétit conservé.

2. Examen clinique

Le chien présente un bon état général. Le testicule restant est de taille et de consistance normales sans signe d’inflammation ni de douleur.

La masse scrotale cutanée mesure 1,5 cm de diamètre. Elle est ulcérée mais non douloureuse (^{photo 2}). Les nœuds lymphatiques inguinaux ne sont pas hypertrophiés.

Une petite masse intradermique abdominale ventrale d’environ 0,5 cm de diamètre est notée.

3. Hypothèse diagnostique

En considérant la race et l’âge du chien, en l’absence de commémoratif traumatique, une origine néoplasique est suspectée en priorité. Il en est de même pour l’autre masse.

4. Examens complémentaires

Des cytoponctions sont réalisées sur chacune des masses. Pour la masse scrotale, l’observation au microscope de la clinique (avec une coloration rapide de type RAL, au grossissement 400) révèle de très nombreux mastocytes (cellules rondes contenant des granulations cytoplasmiques bien visibles) avec de nettes aniscocytose et anisocaryose (^{photo 3}). C’est très certainement un mastocytome.

L’autre masse ne contient pas de cellules suspectes de malignité (hématies, diverses cellules sanguines et du derme). A priori, ce n’est pas l’expression d’un mastocytome à présentation multiple. Ces analyses sont envoyées au laboratoire. La numération et la formule sanguines montrent une polyglobulie possiblement due à la race (hypoxie chronique des brachycéphales) ou secondaire au processus tumoral (hématocrite : 60,4 % ; hémoglobinémie : 19,4 g/dl ; normes : 10 à 18 g/dl). Le profil biochimique (Alb [albumine], ALKP [phosphatase alcaline], ALT [alanine aminotransférase], urée, Créat [créatinine], Glu [glucose], TP [protéines totales]) est normal et permet d’écarter une déshydratation intravasculaire. Il est compatible avec une anesthésie et une intervention chirurgicale.

Le bilan d’extension du mastocytome est rapidement réalisé. Un examen échographique abdominal complet et minutieux est pratiqué. Les nœuds lymphatiques de la trifurcation aortique sont de taille et d’échogénicité normales (ils n’ont pas été cytoponctionnés, car le risque est trop important en raison de leur petite taille) (^{photo 4a}). La rate est de densité hétérogène et comporte un nodule hypoéchogène (ponctionné) (^{photo 4b}). Le foie, de taille normale, présente un parenchyme de densité générale un peu hétérogène et est ponctionné (^{photo 4c}). Une tumeur testiculaire (hypoéchogène) de petite taille est visualisée. Sa cytoponction est inutile puisqu’elle sera éliminée lors de la castration (l’analyse révèle qu’il s’agit d’un leydigome, tumeur testiculaire fréquente et a priori sans conséquence une fois retirée). Les nœuds lymphatiques inguinaux, de très petite taille, n’ont pas été ponctionnés car trop peu palpables.

Dans la première étape du bilan d’extension, aucun mastocyte (ni aucun autre contingent cellulaire suspect de malignité) n’est retrouvé sur les étalements hépatiques. Au sein des prélèvements spléniques, de rares mastocytes sans anomalies sont décrits, qui peuvent faire partie de la population cellulaire normale de l’organe.

Le bilan est complété par une analyse du myélogramme, qui est dans les normes (donc sans envahissement mastocytaire). La masse splénique n’a pas été identifiée (splénectomie inutilement agressive), mais est exempte de cellules malignes, comme le second nodule cutané. Le bilan d’extension du mastocytome est considéré comme favorable (stade T1aN0M0).

5. Traitement

Une castration et une scrotectomie large avec exérèse des plans profonds sont réalisées en première intention, en raison du caractère agressif possible de la tumeur (^{photo 5}). De la cimétidine a été prescrite dès le diagnostic cytologique (400 mg, un quart de comprimé matin et soir pendant 15 jours), pour prévenir tout risque d’ulcération gastrique paranéoplasique.

L’analyse anatomopathologique confirme et précise le mastocytome : il est de grade II, révisé en grade III après mesure du Ki-67 (supérieur à 10 %, Laboratoire d’anatomopathologie du Sud-Ouest), avec des marges saines (^{photo 6}, encadré 1).

Une radiothérapie incluant deux champs : la cicatrice de l’intervention chirurgicale et les nœuds lymphatiques de drainage (au vu des risques élevés de métastases satellites), est conseillée au propriétaire (afin de prévenir une récidive sur ce type de tumeur de haut grade), mais refusée en raison du coût. Une chimiothérapie par voie orale est débutée dès la réception des résultats du Ki-67. La molécule choisie est la lomustine (Belustine®⁽¹⁾), à la dose de 80 mg/m² toutes les 3 semaines (soit deux gélules de 40 mg pour le chien), pour cinq séances, avec un suivi des enzymes hépatiques et de la numération des globules blancs et rouges avant chaque séance. Aucun corticoïde n’est administré.

6. Suivi

Suivi sur un an

Dans les 3 semaines postopératoires, aucune complication n’est à déplorer, excepté l’apparition d’une incontinence urinaire goutte à goutte. Elle rétrocède immédiatement à l’administration de phénylpropanolamine (Propalin®, 1,5 mg/kg 2 fois par jour pendant 3 semaines, puis 1 fois par jour pendant 1 mois, puis 1 fois par jour 1 jour sur 2 en permanence, ce qui suffit à maintenir la continence). Le lien entre cette incontinence et la castration semble donc confirmé par un diagnostic thérapeutique. Après deux séances de chimiothérapie, une neutropénie et une augmentation des enzymes hépatiques (neutrophiles : 2 950/mm³; ALKP : 302 U/l ; ALT : 591 U/l) sont constatées. Prévisibles et liées au traitement, elles ne s’accompagnent pas de signes cliniques. La chimiothérapie est décalée jusqu’à disparition de la neutropénie (seuil supérieur à 3 000/µl) et le chien est placé préventivement (immunodépression possible) sous antibiothérapie à large spectre pour 7 jours (amoxicilline et acide clavulanique, Synulox®), ainsi qu’à chaque épisode de neutropénie. De la S-adénosylméthionine (SAMe) (Zentonil®, 400 mg/j, par cures de 10 jours, systématiques après chaque séance de chimiothérapie ensuite) est administrée pour diminuer l’hépatotoxicité fréquente de la lomustine [⁶, ¹⁴].

La quantité de lomustine administrée a été ramenée à 60 mg/m² pour chacune des séances suivantes en raison de la neutropénie (soit 60 mg pour le chien, avec des gélules reconditionnées en pharmacie). Le cinquième traitement de lomustine (60 mg) est administré 6 semaines après le quatrième (décalage imposé par une neutropénie persistante). La neutropénie secondaire à cette dernière séance (1 940 GNN/mm³) a rétrocédé après 3 mois. Le traitement de chimiothérapie est arrêté. Un an plus tard, l’animal ne présente pas de signe de récidive. Les numération et formule sanguines sont normales.

Suivi à long terme

Le chien n’a jamais présenté de signe de récidive locale ni de métastases. Deux ans et demi après le diagnostic initial de mastocytome, une bradycardie à l’origine d’une fatigue importante est apparue (BAV3, fréquence cardiaque à 25 bpm). Elle a rétrocédé (fréquence cardiaque 120 bpm) pendant plus de 6 mois à une administration de prednisolone (1 mg/kg et par jour pendant 1 mois, puis à dose dégressive), mais est réapparue avec une telle intensité qu’elle a justifié l’euthanasie du chien à l’âge de 14 ans. Les hypothèses diagnostiques sont une dégénérescence du tissu atrioventriculaire (nodal ou jonctionnel) du chien âgé, une endocardite (non probable ici en raison de la clinique et de la longévité de l’animal), une infiltration myocardique ou une hyperkalémie.

La bradycardie n’a pas été explorée par manque de motivation du propriétaire, en raison de l’âge du chien. La cortisone a été proposée comme traitement palliatif en l’absence de pause d’un pacemaker. L’autopsie n’a pas été réalisée.

DISCUSSION

1. Épidémiologie

Les boxers, comme les labradors et les golden retrievers, sont prédisposés aux mastocytomes cutanés [⁵, ¹⁵]. Le cas ici rapporté est néanmoins inhabituel, car les boxers présentent souvent des formes de malignité faible à intermédiaire [¹⁵].

2. Signes cliniques

La présentation de ces tumeurs est extrêmement variable [¹⁵]. Il s’agit de masses molles pédiculées ou empâtées à leur base, de simples surélévations cutanées, de masses changeant de taille, de consistance et de couleur à la palpation, ulcérées ou non, enflammées, œdématiées ou non, ou même de plaies de pyodermite profonde. Tout peut être mastocytome ! Les signes cliniques associés sont parfois des vomissements liés à une ulcération gastrique paranéoplasique (libération d’histamine lors de la dégranulation des mastocytes). Ils peuvent motiver la consultation de départ (en constituant un signe d’appel du mastocytome) ou apparaître à la suite de la dégranulation brutale de la tumeur, lors de la chirurgie ou de la chimiothérapie.

3. Diagnostic et bilan d’extension

Le diagnostic est aisé à établir avec une cytoponction. Les cellules rondes desquament très facilement et une simple aiguille bleue piquée avec plusieurs allers-retours dans la masse (sans anesthésie) permet de recueillir sans aspiration suffisamment de matériel pour l’étalement [¹⁵]. Cependant, la lecture d’une lame de cytologie ne permet pas de donner un grade de malignité. Pour cela, une analyse histologique est nécessaire.

Les mastocytomes métastasent par voies sanguine et lymphatique. Le bilan d’extension doit donc systématiquement inclure la palpation et la cytoponction des nœuds lymphatiques de drainage, même de petite taille. L’infiltration est précoce et précède les modifications macroscopiques. Si leur dimension ne permet pas de procéder directement, il convient de s’aider de l’échographe. Cela n’a pas été fait dans ce cas car nous étions alors moins sensibilisés à ce sujet. La suite du bilan comprend un examen échographique abdominal complet, des cytoponctions échoguidées des organes cibles habituels de métastases viscérales (rate, foie), y compris en l’absence de lésions échographiques visibles (un envahissement diffus n’est pas repérable), et un examen cytologique de la moelle osseuse.

Une radiographie pulmonaire est parfois nécessaire pour compléter ce bilan. La présence de métastases est un facteur péjoratif [¹³]. En revanche, la localisation d’un mastocytome : scrotale inguinale ou périnéale, sites longtemps décrits comme de mauvais pronostic, n’apparaît plus comme un critère péjoratif. Des données plus récentes, liées notamment aux avancées des techniques chirurgicales, l’ont montré [², ¹³]. La localisation ne doit donc pas être considérée comme un frein au traitement. Le stade TNM (T pour tumeur [au niveau local], N pour nœud lymphatique, M pour métastase, selon une convention internationale) permet de décrire le degré d’envahissement d’une tumeur mastocytaire donnée (^{tableau 1}). Notre chien est T1aN0M0, un stade favorable de départ, ce qui explique en partie l’évolution favorable.

4. Traitement chirurgical

La chirurgie doit être la plus large possible, avec un plan profond propre (exérèse d’au moins un plan profond) et des marges latérales de 3 cm (selon le positionnement anatomique, il convient parfois de prévoir des lambeaux cutanés pour recouvrir le site chirurgical) [⁸, ¹²]. D’où l’intérêt de connaître à l’avance la nature de cette tumeur, afin de ne pas être contraint de réopérer aux marges. Il est d’ailleurs recommandé de les orienter pour l’analyse histologique.

Dans notre cas, une scrotectomie large a été réalisée sans qu’un lambeau soit nécessaire et la cicatrisation s’est déroulée normalement.

5. Histologie des mastocytomes

Les mastocytomes cutanés ont été classés en trois grades histologiques par les travaux de Patnaik et coll. (^{tableau 2}) [⁹]. Les critères sont l’extension de la tumeur (derme seul ou envahissement de l’hypoderme ou du tissu sous-conjonctif), les atypies cellulaires, la présence de mitoses et la stroma-réaction.

Les travaux d’Abadie et coll. en 1999 ont permis de mieux prédire le comportement des tumeurs de grade II. Pour celles-ci, après exérèse chirurgicale complète et sans traitement, le taux de survie à 12 mois est significativement corrélé à l’immunomarquage Ki-67 (encadré 2) [¹]. Cela peut se simplifier en assimilant un grade II de Ki-67 supérieur à 10 % à un grade III. De même, un immunomarquage c-kit muté positif est associé à une moindre espérance de survie [¹⁸]. Lorsque la résection d’un mastocytome de grade II n’est pas complète, l’immunomarquage Ki-67 peut aussi prédire significativement l’espérance de vie des animaux [⁸]. Aux États- unis, des critères purement histologiques sont encore utilisés (index mitotique seul), avec une grille de décompte des atypies cellulaires (encadré 3) [¹¹]. Il semblerait que cette classification en deux grades (bas et haut grades) ait permis sur une petite cohorte de mastocytomes cutanés de prévoir de façon fiable l’espérance de vie. Cette classification récente n’a pas encore été validée par d’autres équipes que celle qui en est à l’origine (Kiupel), ni aux États-Unis, ni en Europe. Il convient que d’autres équipes l’utilisent en double lecture en la comparant aux études de Patnaik et d’Abadie (Ki-67) pour qu’elle soit définitivement validée. Elle n’est pas encore appliquée en France [⁵].

Dans notre cas, il s’est agi d’un grade II à Ki-67 supérieur à 10 %, donc révisé en grade III. La mutation c-kit n’a pas été recherchée.

6. Traitement chimiothérapeutique adjuvant

Après exérèse chirurgicale, le traitement d’un mastocytome de grade II avec Ki-67 supérieur à 10 % (agressif) ou de grade III consiste à prévenir la rechute locale et l’envahissement du nœud lymphatique de drainage (radiothérapie), et la survenue de métastases (chimiothérapie). L’idéal est l’association d’une radiothérapie externe incluant le nœud lymphatique de drainage et la zone chirurgicale (surtout en cas de marges non saines) et d’une chimiothérapie conventionnelle. Les deux molécules de chimiothérapie traditionnellement utilisables sont la vinblastine (injection intraveineuse stricte) et la lomustine (par voie orale).

En ce qui concerne la lomustine, dans l’étude de Rassnick et coll., les mastocytomes n’ont pas été opérés (seulement biopsés et gradés histologiquement) [¹⁰]. Les chiens ont reçu de la lomustine à raison de 90 mg/m², toutes les 3 semaines. 42 % d’entre eux ont présenté une réponse mesurable (diminution de la taille de la tumeur) pendant un temps moyen de 109 jours. Les effets secondaires principaux de la molécule ont été une neutropénie culminant à 7 jours et des cas de toxicité hépatique. Dans notre cas, ces données ont servi à établir la dose et le rythme d’administration, mais pas le pronostic sous traitement puisque le chien a été opéré en marge saine et la lomustine utilisée comme thérapeutique adjuvante (et non palliative).

Les effets indésirables de la lomustine sont, d’une part, une neutropénie (effective dans notre cas, mais gérable en diminuant les doses à 60 mg/m² et en espaçant les prises) et, d’autre part, une augmentation des enzymes hépatiques (qui a été traitée en soutenant la fonction hépatique avec du Zentonil®).

Pour la toxicité hépatique, dans une cohorte de 179 chiens atteints d’une tumeur et recevant de la lomustine, une hépatotoxicité du protocole est apparue pour 11 cas (soit 6,1 %). Les animaux concernés ont significativement reçu plus de lomustine en dose cumulée que les chiens indemnes. Cette hépatotoxicité s’est traduite par une élévation des concentrations sanguines en enzymes hépatiques et en une hypoalbuminémie. Six chiens ont développé une insuffisance hépatique létale (avec une ascite ou un épanchement pleural). Les lésions hépatiques étaient non spécifiques et chroniques (biopsies échoguidées) [⁶].

Un traitement à base de Denamarin® (contenant de la S-adénosylméthionine, comme le Zentonil®) a démontré son efficacité pour prévenir en partie les effets hépatotoxiques cumulatifs de la lomustine [¹⁴]. C’est ce qui a été utilisé dans ce cas.

Pour minimiser ces risques, il convient d’effectuer des numération et formule sanguines 7 jours après chaque séance et juste avant la suivante, ainsi que le suivi des enzymes et de la fonction hépatique (cholestérol, albumine, bilirubine), afin d’ajuster la dose et le rythme d’administration de la lomustine. Dans notre cas, le chien n’a pas développé d’insuffisance hépatique, après cinq séances cumulées, même si une augmentation des enzymes ALT et ALKP, ainsi qu’une neutropénie sont apparues après la deuxième séance.

7. Pronostic

En adjuvant postopératoire, la lomustine n’a été étudiée que sur des grades II incomplètement réséqués (pas de Ki-67). Hosoya et coll. ont alors décrit 77 % de taux de survie à 2 ans, avec 2 chiens sur 12 morts d’insuffisance hépatique [⁴]. La chimiothérapie à base de vinblastine comporte moins d’effets secondaires et apporte plus de bénéfices, avec 100 % de taux de survie à 3 ans pour les grades II et 53 % pour les grades III (avec radiothérapie) [¹⁶, ¹⁷].

Dans notre cas, la chirurgie, instaurée le plus rapidement possible après le diagnostic, et une simple chimiothérapie à la lomustine définie dans le temps (cinq séances) ont donné au chien 3 années de vie supplémentaires de bonne qualité.

Au moment où ce chien a été traité, l’administration de lomustine était beaucoup moins contraignante (par voie orale, en consultation) que celle de la vinblastine (pose d’un cathéter à chaque séance) et n’impliquait pas d’hospitalisation. Le choix de la lomustine (utilisée en traitement palliatif dans les articles publiés) avait été dicté par le désir du propriétaire de soigner son chien de la manière la moins invasive et la plus simple possible. Des études ont été publiées pour la vinblastine en tant que traitement adjuvant et ses effets secondaires sont moindres que ceux de la lomustine. Aujourd’hui, la loi prescrit que l’administration de lomustine doit s’accompagner d’une hospitalisation de 24 heures afin de récupérer les déchets biologiques. Dès lors, le choix le plus pertinent se porterait sur la vinblastine, et non sur la lomustine.

Conclusion

Des techniques de ciblage des voies de signalisation inter- ou intracellulaire sont apparues (Masivet®, Palladia®) avec des molécules venant bloquer le fonctionnement de récepteurs de facteurs de croissance de type tyrosine kinase, qui pilotent de nombreuses voies de signalisation intracellulaire en réponse à ces facteurs de croissance. Ainsi, certaines isoformes du récepteur c-kit (récepteur du STEM CELL FACTOR exprimé par les mastocytes, souvent muté dans les mastocytomes de haut grade) sont inhibées par le masitinib ou le tocéranib. Ces traitements ciblés ont un rôle uniquement cytostatique. Ils bloquent la prolifération cellulaire et livrent la cellule ainsi bloquée dans son cycle à la mort programmée, ou apoptose. Ces molécules ont des indications limitées, dans leurs dossiers d’autorisation de mise sur le marché (AMM), aux situations palliatives (en l’absence de données sur leur utilisation en situation adjuvante). Ainsi, pour les mastocytomes, les deux AMM actuellement acquises ont été obtenues pour des tumeurs récidivantes ou non opérables de haut grade, avec des résultats très prometteurs [³, ⁷]. L’objectif est alors d’au moins stabiliser la tumeur, et non plus de la faire disparaître. Cependant, ces spécialités ont aussi des effets secondaires (troubles essentiellement gastro-intestinaux et neutropénie) et leurs contre-indications (syndrome néphrotique, insuffisance hépatique ou rénale de départ et anémie) requièrent un suivi régulier des animaux (albumine, rapport protéine urinaire/créatinine urinaire, numération et formule sanguines) [³, ⁷].

Dans l’état actuel des publications, il semblerait qu’un mastocytome de haut grade doive toujours faire l’objet d’une chirurgie large, d’une radiothérapie incluant le nœud lymphatique de drainage et d’une chimiothérapie adjuvante conventionnelle en première intention, avec une bonne espérance de survie.

• (1) Médicament humain.

Références

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