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PHARMACOLOGIE
Démarche thérapeutique et suivi
Auteur(s) : Maude Touret
Fonctions : Centre vétérinaire Laval
4530 Autoroute 440
Laval, Québec, H7T 2P7, Canada
Pour traiter un animal cancéreux, il est nécessaire de connaître les mécanismes d’actions et les effets secondaires des agents anticancéreux systématiques, afin de savoir dans quels cas les utiliser.
L’objectif de cet article est de présenter les principaux médicaments utilisés en cancérologie vétérinaire chez le chien et le chat. Les doses et les indications citées le sont à titre indicatif et doivent être ajustées au cas par cas. Une consultation avec un oncologue spécialiste est fortement recommandée avant de prescrire ces médicaments. Lors de traitement chimiothérapique, des règles de protection du personnel et des propriétaires doivent être appliquées. Nous avons choisi de ne pas les mentionner dans cet article(1).
Les agents chimiothérapiques doivent être administrés dans un milieu hospitalier par du personnel formé afin de diminuer les risques d’exposition.
La vitesse de croissance au sein d’une tumeur maligne est maximale quand la tumeur est microscopique, occupant un petit volume non détectable cliniquement. La proportion de cellules en division est alors à son maximum. Les agents chimiothérapeutiques ciblent principalement l’ADN des cellules à division rapide, même si le mécanisme d’action diffère quelque peu selon leur classe. C’est pourquoi leur efficacité est considérée comme maximale lorsque la tumeur occupe un volume minimal.
Lorsque le volume tumoral est significativement plus élevé, la vitesse de croissance de la tumeur maligne a tendance à ralentir. Ce phénomène (croissance de Gompertz) s’explique par la formation d’un centre hypoxique, ralentissant les divisions cellulaires et résultant en une phase de plateau dans la croissance des cellules malignes [2]. Par conséquent, la proportion de cellules malignes cibles, en division, est moindre lorsque le volume tumoral augmente. C’est une des raisons pour lesquelles une chirurgie cytoréductrice est souvent recommandée chez les animaux atteints de larges tumeurs malignes avant de prescrire des traitements de chimiothérapie.
Les agents chimiothérapeutiques sont répartis en différentes classes selon leurs mécanismes d’action (encadré 1, figure et tableau).
La chimiothérapie cytotoxique est recommandée dans les cas suivants :
– des tumeurs au stade métastatique ou à haut risque métastatique ;
– un traitement adjuvant lors d’une tumeur localisée afin de diminuer les risques de récidives locales et/ou de métastases à distance ;
– un traitement intralésionnel seul ou en association avec une électro-chimiothérapie ;
– la sensibilisation d’une tumeur aux effets de la radiothérapie.
Elle est utilisée chez le chien et le chat dans l’objectif d’induire une rémission. Plusieurs types de protocoles existent selon les tumeurs à traiter. Ceux qui combinent plusieurs agents tiennent compte de l’hétérogénéité des cellules tumorales, en ciblant les cellules malignes de différentes façons afin de contourner ou de retarder certaines résistances.
L’application en France de la chimiothérapie cytotoxique nécessite le respect d’un cadre légal strict (photos 1a et 1b).
La chimiothérapie métronomique consiste en l’administration en continu, toutes les 24 à 48 heures, d’une faible dose de chimiothérapie (le plus souvent orale en comprimés administrés à la maison) sans pause dans le protocole, au long terme (en principe à vie ou durant 1 à 2 ans, ou pour un minimum de 6 mois si toujours bien toléré). La chimiothérapie métronomique est couplée à un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) : du piroxicam ou tout autre AINS anti-cyclo-oxygénase (Cox) 2 selon la tolérance de l’animal et l’expérience clinique du prescripteur. Pour des raisons pratiques, l’agent chimiothérapeutique est un agent alkylant qui existe en formulation orale (cyclophosphamide, chlorambucil, lomustine, par exemple).
Avec ce genre de protocole, l’effet recherché est une thérapie ciblée anti-angiogénique et inhibant l’immunité protumorale [12]. Divers mécanismes d’action sont impliqués, qui incluent :
– une inhibition de la mobilisation des cellules souches endothéliales qui jouent un rôle dans l’angiogenèse ;
– une stimulation de la thrombospondine (TSP) 1 (inhibiteur de l’angiogenèse) ;
– une stimulation de la réponse des cellules T CD8+ ;
– une inhibition des cellules T régulatrices CD4+, CD25+ ;
– un blocage des récepteurs Cox-2 souvent surexprimés au sein de nombreuses tumeurs (carcinomes surtout).
La chimiothérapie métronomique est recommandée en traitement adjuvant des sarcomes de tissus mous chez le chien dont l’excision chirurgicale aurait été incomplète afin de réduire le risque de récidive locale [5]. Elle est aussi recommandée en association avec les protocoles conventionnels de chimiothérapie, de chirurgie, de radiothérapie ou autres. L’efficacité de la chimiothérapie métronomique a été étudiée sur les sarcomes des tissus mous chez le chien et peu d’essais sont disponibles en ce qui concerne les autres tumeurs. Toutefois, nous prescrivons ce traitement lors d’hémangiosarcome splénique chez le chien ou de toute autre tumeur maligne à fort potentiel métastatique, en combinaison avec les agents chimiothérapeutiques conventionnels. Ce type de protocole aurait une efficacité très limitée dans le cas de tumeurs macroscopiques non opérées.
Les tyrosine kinases sont des protéines transmembranaires impliquées dans la transduction des signaux intracellulaires. Elles jouent un rôle particulièrement important dans la régulation du cycle cellulaire.
Au sein des cellules tumorales, plusieurs tyrosine kinases semblent constamment activées par diverses mutations, des translocations chromosomiques ou encore par un mécanisme d’amplification autocrine, et ne répondent plus aux signaux antiprolifératifs, guidant ainsi les cellules vers un état constamment actif. Une fois la cellule engagée dans un cycle cellulaire incontrôlable, elle peut devenir dangereuse et conduire à la formation d’une tumeur maligne [11].
Par exemple, une mutation de la protéine kinase c-kit a été identifiée dans 30 à 50 % des mastocytomes chez le chien [7, 14]. Elle serait en lien avec un grade plus élevé et un pronostic plus sombre, avec un risque de récidive plus élevé et des médianes de survie plus courtes.
Plusieurs molécules sont désormais disponibles sur le marché afin de bloquer certaines protéines kinases. Il s’agit, par exemple, du tocéranib (Palladia©) qui cible les tyrosine kinases suivantes : c-kit, récepteur au facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR), récepteur au facteur de croissance plaquettaire (PDGFR) et FMS-like tyrosine kinase (Flt) 3. Palladia© possède une autorisation de mise sur le marché et est indiqué dans le traitement du mastocytome chez le chien. Une étude initiale réalisée sur 145 chiens atteints de mastocytome rapporte un taux de réponse allant jusqu’à 80 % lorsqu’une mutation c-kit est identifiée, contre 45 à 55 % en son absence. L’efficacité du tocéranib n’est toutefois pas nulle, l’hypothèse principale étant un effet antitumoral dû au blocage d’autres tyrosine kinases tel le VEGFR, par exemple [9].
De nombreuses études sont en cours et plusieurs résultats prometteurs ont été rapportés chez le chien, avec 74 % de bénéfices cliniques dans le cas de tumeurs solides, dont les adénocarcinomes des glandes apocrines des sacs anaux, les ostéosarcomes et les carcinomes thyroïdiens [10]. Nous rapportons aussi un cas de rémission complète et durable (de plus de 4 ans) chez un chien atteint d’un carcinome pulmonaire métastatique.
D’autres inhibiteurs de la tyrosine kinase existent comme le masitinib (KinaVet©, Masivet©) dont les cibles principales sont c-kit et le PDGFR. Selon l’homologation, les indications d’application sont les mastocytomes non opérables de grades 2 et 3 selon la classification de Patnaik et possédant une mutation c-kit [3].
Comme pour le tocéranib, l’efficacité est meilleure lorsque la tumeur possède une tyrosine kinase kit mutée. En médecine humaine, l’imatinib mésylate (Gleevec©) est disponible, et cible c-kit, Abl et PDGFR. Son efficacité a été rapportée pour les mastocytomes canins, ainsi que dans des cas de méningiomes et de tumeurs stromales intestinales. Cependant, son utilisation chez l’animal est interdite en France (médicament de réserve hospitalière).
La qualité de vie des animaux est l’objectif premier en oncologie vétérinaire, d’où l’importance des soins palliatifs, seuls ou en complément de tout protocole de chimiothérapie.
Pour la majorité des animaux sous chimiothérapie, il n’existe pas de contre-indication à combiner des traitements symptomatiques de base au besoin (opioïdes contre la douleur, anti-nauséeux, antibiotiques, etc.).
Des anti-inflammatoires peuvent aussi être prescrits, en traitement palliatif, mais il convient de connaître leurs mécanismes d’action afin de les utiliser de façon appropriée.
Les glucocorticostéroïdes (predniso[lo]ne, dexaméthasone) sont préférés dans les cas de tumeurs à cellules rondes (lymphome, leucémie, mastocytome, myélome multiple, plasmocytome) dans la mesure où ils peuvent induire l’apoptose de ces cellules par divers mécanismes d’action.
Il est primordial de bien connaître les limites de l’usage des glucocorticostéroïdes en traitement palliatif et d’en informer le propriétaire (encadré 2).
Lors de carcinome, l’usage des AINS est largement préféré à celui des glucocorticostéroïdes. En effet, dans la mesure où les carcinomes sont connus pour surexprimer l’enzyme Cox-2, il est recommandé de prescrire des AINS, seuls en soins palliatifs ou combinés à d’autres protocoles de chimiothérapie ou de thérapie ciblée. Il a été démontré que les AINS peuvent induire une rémission clinique, même partielle, avec un bénéfice clinique significatif chez les animaux atteints de carcinome [8]. Les études empiriques utilisent le piroxicam, mais nous prescrivons aussi tous les autres AINS aux dosages habituels (méloxicam, firocoxib, déracoxib, etc.).
La plupart des agents chimiothérapeutiques pouvant engendrer une immunosuppression, il est primordial de contrôler la numération et la formule sanguines 7 à 10 jours (nadir neutropénie) après l’administration de tout agent chimiothérapeutique. Avec le carboplatine, un second contrôle est idéalement conseillé 14 jours après l’administration. Si l’animal est neutropénique, la chimiothérapie est retardée et un plan de traitement adapté est mis en place.
Il en va de même avant l’administration de la chimiothérapie. Le jour du traitement ou 24 heures avant, une numération et une formule sanguines doivent impérativement être réalisées. Si le nombre absolu de neutrophiles est en dessous de 2 × 109/l, la chimiothérapie est reportée et un plan de traitement mis en place au besoin.
Il convient d’identifier des lésions cancéreuses cibles chez chaque animal afin de contrôler leur évolution dans le temps et d’ajuster le traitement en conséquence (photo 2). La mesure des lésions doit idéalement être réalisée par la même personne, toujours selon la même méthode et avec les mêmes outils (mesure manuelle au pied à coulisse, mesure d’un nodule splénique à l’échographie, etc.).
Afin d’évaluer objectivement la réponse au traitement, un système appelé Response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) a été mis en place par l’Institut national du cancer (NCI) (encadré 3).
Ce dispositif a été adapté pour mesurer la réponse clinique chez les animaux atteints de lymphome. La lésion cible dont la mesure est suivie dans le temps correspond alors à la somme des plus petits diamètres de l’ensemble des nœuds lymphatiques atteints.
Lorsqu’il s’agit de prescrire de l’ivermectine à un chien colley ou de races apparentées (bien que d’autres races comme le berger allemand puissent aussi être affectées), les vétérinaires ont pour habitude d’investiguer la mutation du gène ABCB 1-1δ afin de prévenir des effets neurotoxiques sévères. Il doit en être de même avec la chimiothérapie. Certains agents chimiothérapeutiques incluant, entre autres, la vincristine ou la doxorubicine, qui sont très fréquemment utilisés dans le traitement du lymphome canin, peuvent entraîner des effets secondaires précoces et exacerbés chez les chiens mutés ABCB 1-1δ [3]. Il s’agit en général de neutropénies sévères, cliniques, avec des chiens fébriles souvent en état de sepsis puisque des effets secondaires gastro-intestinaux sont aussi présents (translocations bactériennes). Les agents chimiothérapeutiques ligands de la protéine MDR1 (vincristine, vinblastine, doxorubicine, mitoxantrone, actinomycine D, taxanes) ne devraient donc pas être administrés aux animaux qui présentent une mutation du gène ABCB 1-1δ, ou bien à une dose très réduite d’au moins 40 % par précaution.
Plusieurs mécanismes de résistance aux agents anticancéreux ont été identifiés.
Au niveau de la tumeur elle-même, les vaisseaux sanguins souvent anormaux et la faible densité vasculaire peuvent limiter la distribution et la pénétration des agents chimiothérapeutiques. La vitesse de prolifération d’une tumeur et son pourcentage de cellules en division sont aussi susceptibles d’avoir un effet direct sur l’efficacité du traitement. Enfin, la tumeur développe souvent de nombreuses mutations qui peuvent être à l’origine d’une résistance.
Le phénomène de résistance le mieux identifié actuellement est la présence de glycoprotéines transmembranaires appelées MDR au sein des cellules malignes, qui agissent comme des pompes à efflux, rejetant ainsi certaines substances de chimiothérapie (incluant vincristine, vinblastine, doxorubicine, mitoxantrone, actinomycine D, taxanes et prednisone). Il s’agit de cellules tumorales exprimant ces glycoprotéines MDR, et non de l’animal qui présenterait une mutation du gène ABCB 1-1δ [6].
À l’échelle de l’animal, les mécanismes de résistance peuvent être secondaires à des troubles d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’élimination de l’agent chimiothérapeutique.
Les traitements systémiques anticancéreux (chimiothérapie conventionnelle, thérapie ciblée, chimiothérapie métronomique) sont utilisés lors de tumeurs malignes métastatiques ou à fort risque métastatique. Il convient de connaître leurs principaux mécanismes d’action, leurs effets secondaires et les suivis qu’ils impliquent auprès des animaux, tout comme leurs méthodes d’emploi sécuritaires pour le personnel hospitalier. Il est toujours fortement recommandé de consulter un oncologue spécialiste pour choisir un protocole de chimiothérapie afin de trouver un équilibre judicieux et de prescrire des dosages efficaces reliés à un minimum d’effets secondaires, l’objectif majeur étant d’améliorer la qualité de vie de l’animal.
(1) Voir l’article “Chimiothérapie anticancéreuse : aspects pratiques et légaux” de G. Chamel, dans ce numéro.
Aucun.
→ Agents alkylants. Ils inhibent la synthèse protéique en insérant un groupe alkyle au niveau de l’ADN lors de sa réplication, ce qui crée des ponts rendant ainsi impossible la transcription ou la réplication de l’ADN, et entraînant parfois des ruptures de l’hélice d’ADN. Dans cette classe figurent les agents chimiothérapeutiques suivants : cyclophosphamide, lomustine (CCNU), chlorambucil, melphalan, dacarbazine.
→ Antimétabolites. Ces agents sont des analogues de purines qui détournent et inhibent plusieurs voies de synthèse protéique. Dans cette classe apparaissent les molécules suivantes : le méthotrexate, la cytosine arabinoside, la gemcitabine, le 5-fluorouracil (5-FU) et l’hydroxy-urée.
→ Anthracyclines. Ces agents sont des antibiotiques dont les effets cytotoxiques résultent principalement d’interactions directes avec l’ADN (intercalation, interférence avec les topo-isomérases). Cette classe de médicaments regroupe l’actinomycine D, la doxorubicine (adriamycine) et la mitoxantrone.
→ Sels de platine. Cette classe d’agents créée des liens entre les brins d’ADN, affectant ainsi la synthèse protéique. Le carboplatine et le cisplatine en sont les principaux représentants utilisés en médecine vétérinaire.
→ Antimitotiques. Ces agents sont des inhibiteurs du fuseau mitotique, bloquant ainsi l’une des dernières phases de la division cellulaire. Les molécules suivantes y figurent : la vincristine, la vinblastine, la vinorelbine et les taxanes (paclitaxel, docétaxel).
→ Enzymes. La L-asparaginase inhibe la synthèse protéique en dégradant l’asparagine acide aminé qui semble jouer un rôle majeur au sein des cellules impliquées dans les cas de lymphome.
→ En oncologie vétérinaire, l’objectif majeur est d’améliorer la qualité de vie de l’animal.
→ Un compromis entre les meilleures options thérapeutiques et un minimum d’effets secondaires doit être trouvé.
→ Les propriétaires sont souvent surpris de constater à quel point leur animal tolère bien ses traitements anticancéreux.
→ Les tests diagnostiques vont être biaisés, voire non diagnostiques, si l’animal est sous stéroïdes. Même 12 heures après l’administration d’une dose unique de prednisone, il a été démontré que les cytométries de flux ne sont plus diagnostiques dans le cas d’un lymphome chez le chien [1]. Il en serait de même avec les résultats d’un bilan d’extension, qui ne seraient pas interprétables ou qui sous-estimeraient grandement le stade clinique d’un animal recevant des stéroïdes.
→ Le pronostic d’un chien atteint de lymphome qui a déjà reçu de fortes doses de stéroïdes est compromis si, par la suite, le propriétaire décide de poursuivre le traitement avec un protocole de chimiothérapie. En effet, un prétraitement aux stéroïdes compromet grandement la réponse à la chimiothérapie, affectant significativement les médianes de survie [13].
En cas de doute, si l’animal est stable et que les propriétaires ne sont pas certains de leur décision, il est recommandé de les référer en oncologie rapidement afin de discuter de toutes les options avant de prescrire des stéroïdes.
Définitions de la Response evaluation criteria in solid tumors
→ Une rémission complète est la disparition de toutes les lésions cibles.
→ Une rémission partielle est une diminution d’au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles.
→ Une maladie progressive est une progression d’au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles et/ou l’apparition d’une nouvelle lésion cible quelle que soit sa taille.
→ Une maladie stable correspond à des changements de mesure insuffisants pour être qualifiés de rémission partielle ou de maladie progressive.
D’après [4].