Nouvelles approches thérapeutiques en cancérologie vétérinaire

Différentes modalités thérapeutiques conventionnelles sont disponibles en cancérologie vétérinaire : la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie⁽¹⁾. Elles ont permis d’améliorer la survie et la qualitée de vie des animaux atteints de cancer, mais ont cependant des limites en termes d’efficacité et de tolérance.

Par ailleurs, elles sont associées à un risque inhérent d’effets secondaires qui peut mettre en péril la qualité de vie, voire la survie de l’animal.

Ainsi, à la lumière des avancées réalisées en médecine humaine, la cancérologie vétérinaire est en pleine évolution. Ces innovations permettent de renforcer la spécificité des traitements afin d’améliorer leur efficacité antitumorale tout en limitant leurs effets secondaires, d’augmenter la durée de vie en bonne condition des animaux atteints de cancer.

NOUVEAUX TRAITEMENTS CIBLÉS

Si la radiothérapie et les nouvelles techniques d’oncologie interventionnelles permettent une meilleure prise en charge locale des tumeurs, le traitement de la maladie métastatique, macro- ou microscopique est essentiellement médical. La compréhension des mécanismes moléculaires de l’oncogenèse et des relations entre la tumeur et son microenvironnement a permis le développement de thérapies ciblées innovantes.

1. Inhibiteurs de tyrosine kinase

Toceranib et le masitinib

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) sont des petites molécules dont l’action est de bloquer l’activité tyrosine kinase d’un certain nombre de récepteurs cellulaires impliqués dans le développement ou la progression des cancers. Ce sont les premiers médicaments anticancéreux ayant bénéficié d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) spécifiquement vétérinaire. Deux molécules sont actuellement disponibles : le toceranib et le masitinib (une troisième molécule, l’imatinib est également accessible aux vétérinaires, mais son utilisation est marginale par rapport aux deux premiers médicaments cités). Tous deux ont obtenues une AMM dans le cadre du traitement du mastocytome canin car ils sont capables d’inhiber le récepteur c-KIT qui présente une mutation activatrice dans 25 à 30 % des cas [11, 25, 27].

Indications

Cependant, depuis leur mise sur le marché, l’utilisation de ces médicaments s’est étendue à d’autres indications : le toceranib est également inhibiteur des récepteurs PDGFR α/β, VEGFR2/3, CSF1R, FLT3 et RET ; le masitinib est également inhibiteur de PDGFR α/β ainsi que de la voie de signalisation Lyn/FAK [¹⁶, ²⁸]. Ainsi, l’utilisation du toceranib a été rapportée dans le cadre du traitement des carcinomes nasaux, des ostéosarcomes métastatiques, des carcinomes thyroïdiens, des adénocarcinomes des glandes apocrines des sacs anaux et des carcinomes de la tête et du cou [²⁹]. Le masitinib a été utilisé dans le cadre du traitement des lymphomes cutanés T épithéliotropes, mais également dans des maladies non cancéreuses comme la dermatite atopique ou les maladies inflammatoires chroniques intestinales [39].

Associations avec d’autres molécules

La plupart des études ont évalué ces deux ITK en tant que traitement unique, mais plusieurs études semblent montrer qu’ils peuvent être associées à des agents de chimiothérapie cytotoxique conventionnelle. Il a été montré que le toceranib peut être associé à la vinblastine, à la doxorubicine ou à la lomustine sous réserve d’une adaptation de la dose de l’agent cytotoxique [35, 36, 40]. Le masitinib pourrait également avoir un intérêt dans la réversion de certains mécanismes de résistance aux cytotoxiques d’après certaines études in vitro [⁴⁶].

L’utilisation du toceranib et du masitinib a également été rapportée dans l’espèce féline [8, ¹⁸].

2. Immunothérapies anticancéreuses

Présentation

Les immunothérapies sont des traitements médicaux ayant pour objectif d’activer l’activité antitumorale effectrice du système immunitaire. Elles ont été longtemps délaissées en raison de leur manque d’efficacité apparente et de leur imprédictibilité. La compréhension des mécanismes complexes des interactions dynamiques cancer-système immunitaire a permis d’élaborer une nouvelle génération d’immunothérapie, qui est en train de révolutionner la prise en charge de certains cancers humains [⁵].

Bien que la compréhension des mécanismes immunitaires des animaux de compagnie ne soit pas aussi bien connue que chez l’homme ou la souris, ce type de traitement est actuellement en plein essor en cancérologie vétérinaire. Les immunothérapies sont typiquement classées en deux catégories : les immunothérapies non spécifiques et les immunothérapies spécifiques de cible.

Les immunothérapies non spécifiques

Au cours de la formation des cancers, la relation entre le système immunitaire et la tumeur en formation passe par plusieurs phases (encadré 1, ^figure).

L’objectif des immunothérapies non spécifiques est de réactiver la réponse immunitaire antitumorale réprimée par les multiples mécanismes immunosuppresseurs présents dans l’environnement tumoral. Ce type d’immunothérapie comprend des dérivés de micro-organismes ou des cytokines. L’imiquimod, par exemple, est une molécule agoniste du toll-like receptor 7, un récepteur impliquée dans la reconnaissance des infections à virus à ARN simple brin. Il entraîne l’activation de l’immunité cellulaire via l’augmentation de la sécrétion d’interféron de type I. L’utilisation de l’imiquimod a été rapportée avec succès dans la prise en charge de carcinomes épidermoïdes in situ multicentriques chez le chat [14].

L’interleukine 2 (IL-2) est une cytokine impliquée dans l’activation des lymphocytes T, des macrophages et des cellules NK. Récemment, l’IL-2 féline est devenue accessible aux vétérinaires, sous une forme ADN vectorisée par un canarypoxvirus. Ce médicament a obtenue une AMM dans le cadre du traitement adjuvant des fibrosarcome félins postexérèse chirurgicale et postcuriethérapie. Une étude contrôlée sur 71 chats a révélé une bonne tolérance du traitement et a montré que le temps médian avant récidive locale était significativement plus long chez les chats traités avec l’IL-2 comparé aux chats n’ayant reçu qu’un traitement par curietherapie après l’exérèse du fibrosarcome [21]. Ces premiers résultats encourageants méritent d’être validés par d’autres études menées sur des cohortes plus homogènes (dans l’étude citée, une partie des chats présentait une infiltration des marges d’exérèse). Une extension de l’indication de l’IL-2 peut également être imaginée en raison de son mécanisme d’action non spécifique.

Les immunothérapies spécifiques

Les immunothérapies spécifiques ont pour objectif de diriger la réponse immunitaire vers une cible précise. Cette catégorie comprend essentiellement les anticorps monoclonaux et les vaccins antitumoraux.

Les anticorps monoclonaux (en immunothérapie et en thérapie ciblée) ont révolutionné la prise en charge de certains cancers en médecine humaine et ont ainsi contribué à crédibiliser à nouveau les immunothérapies (encadré 2).

À l’image des vaccins développés contre les maladies infectieuses, les vaccins antitumoraux ont pour objectif le développement d’une réponse immunitaire spécifique vis-à-vis des antigènes administrés. En revanche, ils ne sont pas administrés à visée préventive, mais curative. De multiples vaccins antitumoraux sont actuellement à l’étude dans diverses indications [37, ³⁸]. En raison du contexte immunosuppresseur fort chez l’animal cancéreux, le choix du ou des antigènes d’intérêt, mais aussi le mode et leur voie d’administration sont capitaux pour l’efficacité et la toxicité du vaccin. En 2010, un vaccin ADN encodant la tyrosinase humaine a été commercialisé en Amérique du Nord dans le cadre du traitement adjuvant des mélanomes oraux canins après un contrôle locorégional de la tumeur. Les premières études réalisées par l’équipe à l’origine du vaccin se sont révélées très encourageantes (médiane de survie non atteinte dans le groupe traité) [1, 2, ¹⁵, 26]. Cependant plusieurs études rétrospectives et séries de cas publiées par la suite ne rapportent pas de résultats aussi impressionnants [31, ³⁴, 41, ⁴³]. L’ensemble de ces données suggère que l’indication du vaccin mériterait d’être d’avantage définie afin de mieux identifier les chiens susceptibles de répondre au traitement.

INNOVATIONS EN RADIOTHÉRAPIE

Grâce à l’émergence de nouvelles technologies et à l’évolution rapide des systèmes informatiques, la radiothérapie a connu une progression constante qui devient désormais accessible en cancérologie vétérinaire. La curiethérapie a été optimisée et de nouvelles techniques telles que la radiothérapie avec modulation d’intensité et la radiothérapie stéréotaxique ont été développées (^tableau). Enfin, l’amélioration des connaissances en radiobiologie a permis d’optimiser les protocoles utilisés pour certains types de tumeur et/ou à proximité d’organes à risque.

1. Innovations en curiethérapie

La curiethérapie est une discipline traditionnellement française, y compris en cancérologie vétérinaire. Son utilisation vétérinaire est mentionnée de manière anecdotique pour la description de cas cliniques ou de séries de cas chez le chien, le chat, mais aussi les équidés.

Historiquement, cette technique d’irradiation interstitielle impliquait la mise en place manuelle d’implants radio­actifs de faible débit, dans des aiguilles rigides positionnées au sein de tumeurs superficielles. L’animal traité, porteur de l’implant, est alors radioactif et doit être hospitalisé dans une enceinte plombée pendant la durée de son traitement (4 à 5 jours). La dosimétrie est basique et suit des calculs de dose standardisés, pour des implants considérés comme standards. Ces anciennes techniques à bas débit étaient donc limitées pour plusieurs raisons : exposition des personnels, risque de perte de la source radioactive pendant l’hospitalisation, implants et dosimétrie simple, lésion cutanée superficielle).

Ces techniques ont été remplacées par des sources à haut débit de dose, positionnées à distance via un projecteur de source auquel l’animal est connecté lors de traitements discontinus (fractions, ou séances). De nombreux types d’implants peuvent être utilisés et la forme globale de l’implant peut être asymétrique, irrégulière et complexe (aiguilles rigides, implants flexibles, applicateurs cutanés, rectaux, vaginaux, laryngés, urétraux). La dosimétrie se fait sur la base d’une modélisation 3D par imagerie tomodensitométrique (^{photo 1}). Comme pour une radiothérapie externe, le plan de traitement est établi informatiquement. La source est ponctiforme et avance dans les guides de traitement. La dosimétrie peut donc être travaillée à chaque pas de la source, afin qu’elle soit la plus conformationnelle possible le long de l’implant.

Les protocoles se font sur des périodes courtes de une à deux semaines. Les avantages de cette technique sont l’absence de manipulation directe des sources, l’absence de radioactivité pendant l’hospitalisation, l’utilisation d’implants complexes et la réalisation d’un plan de traitement précis et conformationnelle. La conséquence de ceci est une augmentation importante du nombre d’indications tumorales, traitables par cette technique, y compris la prescription de boost de curiethérapie, complémentaire à une radiothérapie externe (pour les tumeurs urétrales, nasales, rectales, laryngées, cutanées et pour les sarcomes des tissus mous) [9, 17, ²², 30].

2. Radiothérapie avec modulation d’intensité

La particularité de la radiothérapie avec modulation d’intensité réside dans la planification du traitement dite “inversée”. Lors de radiothérapie conformationnelle 3D classique, l’incidence et l’intensité des rayons sont définies et la distribution de la dose par volume est calculée ensuite. Au contraire, en radiothérapie avec modulation d’intensité, la dose par volume est définie en premier et un algorithme informatique sophistiqué calcule ensuite l’incidence et l’intensité des rayons. Cette technologie permet d’optimiser la dose distribuée à la tumeur, tout en limitant la dose distribuée aux organes cibles. Les machines de radiothérapie permettant cette modulation d’intensité sont équipés d’un collimateur multilames qui bouge au cours du traitement ce qui permet d’adapter la dose délivrée à la tumeur en fonction de sa complexité (épaisseur notamment).

Cette technologie est particulièrement adaptée aux tumeurs à géométrie complexe, en particulier dans des localisations anatomiques riches en organe sensible (exemple : yeux, cerveau). En cancérologie humaine, cette technique de radiothérapie est le standard de soin des cancers de la tête et du cou, de la prostate ou des vertèbres [²³]. En cancérologie vétérinaire, elle a été évaluée sur les tumeurs naso-sinusales et serait théoriquement associée à un risque réduit d’effets secondaires aigus [19, 24, ⁴²].

3. Radiothérapie stéréotaxique

La radiothérapie stéréotaxique a été initialement développée pour traiter les tumeurs cérébrales chez l’homme. Son objectif est d’administrer une dose massive de rayonnement ionisant au sein de la tumeur en un nombre restreint de fraction (en général 1 à 3), en limitant au maximum l’exposition des tissus sains environnants. Il existe un risque élevé d’effets secondaires à long terme, associés à une irradiation à forte dose des tissus sains. Ce type de traitement n’est donc utilisable que pour traiter des tumeurs macroscopiques, de petites tailles et bien délimitées. Elle ne doit surtout pas servir lors de maladie microscopique qui subsiste après une exérèse chirurgicale.

L’utilisation de la radiothérapie stéréotaxique nécessite des systèmes de positionnement extrêmement précis afin que la position de l’animal soit identique lors de la planification du protocole et lors de l’administration du traitement.

En cancérologie vétérinaire, cette technique a été évaluée dans un certains nombre de contextes avec des résultats prometteurs : principalement tumeurs cérébrales, vertébrales, nasales, ostéosarcomes, tumeurs des glandes surrénales [6, ¹⁰, ¹³, 39, 40].

4. Innovation en radiobiologie

Outre les techniques d’irradiation et les équipements de plus en plus complexes et précis disponibles, la radio-oncologie vétérinaire se modernise aussi par le développement de protocoles plus adaptés en termes de radiobiologie. Ils s’adaptent davantage aux types tumoraux ainsi qu’aux tissus sains exposés et à leur radiosensibilité spécifique, dans un souci d’optimisation des traitements au cas par cas. Ces avancées permettent de considérer le traitement par radiothérapie de certaines tumeurs pour lesquelles cette modalité thérapeutique était auparavant considérée comme inefficace ou trop toxique.

Nous pouvons citer à titre d’exemple :

→ les protocoles définitifs hyperfractionnés pour le traitement d’animaux très jeunes ou de localisation particulièrement sensible (exemple : filière pelvienne/rectum) ;

→ les protocoles accélérés dans le cas de tumeurs particulièrement agressives telles que certains carcinomes épidermoïdes du chien ou du chat ;

→ les protocoles hypofractionnés pour le traitement des mélanomes malins, mais aussi dans les approches stéréotaxiques.

TECHNIQUES D’ONCOLOGIE INTERVENTIONNELLE

L’oncologie interventionnelle est un ensemble de techniques micro-invasives guidées par imagerie dont l’objectif est le traitement des cancers. Ces techniques ont pour vocation le traitement des tumeurs localisées. L’objectif du traitement peut être purement palliatif ou peut avoir une visée curative.

1. Techniques d’oncologie interventionnelle à visée palliative

L’objectif principal des techniques interventionnelles à visée palliative est de lever une obstruction ou une compression induite par une tumeur. L’obstruction des voies urinaires, respiratoires, digestives ou vasculaires par une tumeur peut entraîner un très haut degré de morbidité, voire de mortalité. Les techniques de “stenting” permettent de rétablir la perméabilité de ces organes creux. La mise en place de stent urétraux dans le cadre de la prise en charge palliative des tumeurs de l’urètre est sans doute la technique d’oncologie interventionnelle la plus décrite dans les publications [³, ³², 45]. S’il existe un risque d’incontinence rapporté dans 26,1 % des cas, l’obstruction urinaire est levée avec succès dans 97,6 % des cas [³]. La mise en place de stent trachéaux, coliques et vasculaires a également été décrite. Il est important de souligner que ces techniques permettent d’améliorer considérablement la qualité de vie de l’animal, voire d’améliorer sa survie à court terme, mais n’ont aucun effet sur la progression du cancer.

2. Techniques d’oncologie interventionnelle à visée curative

Les techniques d’oncologie interventionnelle à visée curative ont pour objectif principal une activité antitumorale directe.

Chimiothérapie intra-artérielle

La chimiothérapie intra-artérielle consiste en la cathétérisation supersélective de la vascularisation artérielle de l’organe ou de la tumeur cible afin de délivrer un agent de chimiothérapie. L’avantage est d’augmenter considérablement la dose délivrée au sein de la tumeur, sans augmenter la dose systémique auquel l’animal est exposé. Une étude contrôlée, réalisée sur 30 chiens atteints de carcinome des cellules transitionnelles de la vessie, a révélé que les chiens traités par chimiothérapie intra­artérielle présentaient une meilleure réponse et moins d’effets secondaires que les chiens traités par voie intraveineuse [⁷].

Embolisation

L’embolisation utilise le même principe de cathétérisation supersélective mais dans un objectif différent. Plutôt que de délivrer un agent de chimiothérapie, un agent embolisant (exemple : particules, liquide, ballonnet) est distribué dans la vascularisation artérielle de la tumeur afin de provoquer sa nécrose ischémique. Dans le cas de la chimio-embolisation, le matériel d’embolisation est mélangé à un agent cytotoxique de sorte à bloquer la vascularisation artérielle de la tumeur tout en l’exposant à une forte dose de chimiothérapie (^{photos 2a} à ^2c).

Utilisations

Les techniques d’embolisation et de chimio-embolisation ont été principalement investiguées dans le cadre du traitement des tumeurs hépatiques, profitant du fait que la vascularisation du parenchyme hépatique est principalement veineuse (jusqu’à 85 % provient du système porte) alors que la majorité de la vascularisation des tumeurs hépatiques provient des artères hépatiques (pour plus de 85 %). Les techniques d’embolisation et de chimio-embolisation ont été rapportées chez le chien et le chat et pourraient se révéler des atouts indéniables à l’avenir [⁴⁴]. Cependant des études évaluant précisément leur efficacité sont encore nécessaires avant de les considérer en routine. Il est important de comprendre que leur mise en œuvre nécessite une expertise et une technicité de haut niveau.

Conclusion

La cancérologie vétérinaire est une discipline qui se développe de manière exponentielle et fait l’objet de très nombreuses innovations. Les nouvelles approches décrites dans cet article ne constituent qu’un échantillon de toutes les nouvelles thérapies anticancéreuses actuellement en développement. Ces multiples nouveaux traitements potentiels permettront, très certainement, une meilleure prise en charge des animaux atteints de cancer, mais il est important de conserver une approche scientifique, rigoureuse et critique, de ces traitements novateurs.

• (1) Voir l’article “Stratégie mutimodale et évolution du traitement en cancérologie” de Q. Fournier et coll., dans ce numéro.

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