Les lymphomes digestifs félins : pronostic et traitements - Ma revue n° 017 du 01/01/2017 - Le Point Vétérinaire.fr
Ma revue n° 017 du 01/01/2017

GASTRO-ENTÉROLOGIE

Démarche face aux principaux dilemmes

Auteur(s) : Mathieu Paulin*, Jérémy Beguin**, Caroline Daumas***, Ghita Benchekroun****, Valérie Freiche*****

Fonctions :
*Université Paris-Est, ENV d’Alfort
**Service de médecine interne,
Université Paris-Est, ENV d’Alfort
***Service UMES pôle Nutrition clinique,
Université Paris-Est, ENV d’Alfort,
7, avenue du Général-de-Gaulle,
94704 Maisons-Alfort Cedex
****Service de médecine interne,
Université Paris-Est, ENV d’Alfort
*****Service de médecine interne,
Université Paris-Est, ENV d’Alfort

Le traitement et le pronostic des lymphomes digestifs (LD) sont différents selon leurs types : la chimiothérapie donne de bons résultats sur les LD de bas grade, tandis que pour les autres formes le pronostic est réservé.

Les lymphomes digestifs (LD) sont les cancers intestinaux félins les plus fréquents. Ils prolifèrent majoritairement dans les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses et infiltrent le tractus gastro-intestinal, les nœuds lymphatiques de drainage, le foie, le pancréas et la rate. Leur origine reste indéterminée, même si des facteurs prédisposants sont évoqués. L’âge médian des chats au moment du diagnostic se situe entre 8 et 13 ans. Quatre formes histologiques sont décrites : les LD de bas grade (LDBG), de grade intermédiaire (LDIG), de haut grade (LDHG) et à grands lymphocytes granuleux (LGL)(1) [2, 3].

TRAITEMENTS DES LYMPHOMES DIGESTIFS FÉLINS

1. Chimiothérapie : les principes généraux

La chimiothérapie constitue le traitement de référence des LD. Le choix du protocole de chimiothérapie anticancéreuse est dicté par :

– le type de LD (types histologique et immunohistochimique, grade et stade) ;

– l’état clinique de l’animal (présence de maladies intercurrentes, état des émonctoires) ;

– le comportement de l’animal (un chat non coopératif ne peut pas recevoir une chimiothérapie multi-agents en traitement hebdomadaire) et l’aptitude des propriétaires à lui administrer oralement les traitements.

Lors de LDBG, le traitement actuellement préconisé est une chimiothérapie par voie orale (VO) à jours alternés associant le chlorambucil et la prednisolone. Le traitement de première ligne des autres formes (LDIG, LDHG, LGL) est actuellement fondé sur une polychimiothérapie. Les principaux effets secondaires de ces agents de chimiothérapie sont une myélosuppression (leucopénie et thrombocytopénie, en particulier), une toxicité rénale ou hépatique et une toxicité gastro-intestinale (diarrhée, vomissements, anorexie) [5]. Avant chaque séance de chimiothérapie, un hémogramme est recommandé, ainsi qu’un examen biochimique selon la toxicité du produit utilisé.

Le nombre d’agents et de protocoles préalablement administrés conditionne négativement la réponse à une nouvelle thérapie [5].

2. Traitement médical

Traitement du LDBG

Le LDBG est habituellement traité par une chimiothérapie VO à jours alternés associant le chlorambucil et la prednisolone. Cette chimiothérapie nécessite un suivi régulier à l’aide d’une numération et d’une formule sanguines et d’un examen échographique des lésions intestinales. Il existe différents schémas thérapeutiques, associés à des pronostics différents (tableau 1). De plus, la réponse initiale à la chimiothérapie semble conditionner le pronostic [7, 15].

La dose de prednisolone préconisée est également variable selon les données des publications et aucune étude comparant les différents protocoles n’est actuellement disponible. Le choix du protocole dépend donc des habitudes du clinicien et de la capacité des propriétaires à administrer les traitements à leur domicile (par exemple, chez un chat peu coopératif, une chimiothérapie pulsée sur 3 jours est préférable).

L’administration de chlorambucil s’effectue par le propriétaire à son domicile, ce qui impose des règles de protection afin de limiter l’exposition aux molécules CMR (cancérogènes, mutagènes, reprotoxiques). Dans ce cadre, le port de gants et l’administration à l’aide d’un lance-pilule sont recommandés (photo 1).

Traitement du LDHG et du LGLL

Le traitement recommandé pour les autres types histologiques (LDIG, LDHG, LGLL) est une chimiothérapie multi-agents COP, L-COP, CHOP, ou L-CHOP (aussi appelée ACOPA) (tableau 2, tableau 3 complémentaires sur http://www.lepoint­veterinaire.fr) [3].

Les principaux effets secondaires de ces protocoles sont des signes de toxicité digestive (vomissements, diarrhée, anorexie, amaigrissement) et de myélosuppression, en particulier une neutropénie. En raison de la forte prévalence de troubles digestifs chez les chats présentant un diagnostic de LD, une faible tolérance à ces protocoles de polychimiothérapie est rapportée. Afin de limiter le risque de toxicité digestive induit par la vincristine, celle-ci peut être remplacée par un autre vinca-alcaloïde, la vinblastine. Dans l’étude prospective de Krick et coll. portant sur 40 lymphomes félins dont 17 LD, la vincristine a été remplacée par la vinblastine (1,5 mg/m2 par voie intraveineuse [IV]), dans un protocole multi-agents COP. Le taux de réponses globales (réponses complètes et partielles) et la survie ne sont pas significativement différents pour les chats recevant de la vinblastine par rapport à ceux recevant de la vincristine. En revanche, la vinblastine est associée à un risque plus faible de toxicité digestive. Aucune différence significative n’a été observée concernant la toxicité médullaire [12].

Dans le cadre de la réglementation CMR, la réalisation de ces protocoles nécessite une hospitalisation de 24 heures après chaque administration permettant de récolter les excreta. Les mesures de protection de l’opérateur (vêtements et systèmes clos d’injection) sont détaillées dans un autre article de ce numéro(2).

Des solutions alternatives aux protocoles multi-agents ?

L’utilisation de la doxorubicine en agent unique a été analysée dans l’étude rétrospective de Kristal et coll. portant sur 19 lymphomes félins dont 7 LD (25 mg/m2 ou 1 mg/kg IV administrés en 20 minutes, à raison de cinq injections toutes les 3 semaines). Une rémission complète n’a été observée que dans 26 % des cas, suggérant que la doxorubicine seule n’est pas un agent de choix en phase d’induction [14, 23]. Cependant, Moore et coll. rapportent que la doxorubicine seule en phase de maintenance est significativement plus efficace pour maintenir en rémission les chats induits par un protocole COP que la poursuite de la phase de maintenance du protocole COP [19].

Lors d’échappement à un protocole de polychimiothérapie, l’administration de lomustine à la dose médiane de 44 mg/m2 VO toutes les 3 ou 4 semaines a été proposée [5]. Dans ce cadre, l’étude de Dutelle, portant sur 39 lymphomes réfractaires dont 17 LD, rapporte un échappement clinique ou l’euthanasie de l’animal en moyenne 39 jours après la première administration de lomustine. Cependant, l’intérêt de cette molécule est majeur dans le traitement des LD à petites cellules (tableau 4). En effet, les chats atteints de LD à petites cellules ont 4,7 fois moins de risques de rechute par rapport à ceux présentant des lymphomes non digestifs [5].

Enfin, des thérapies ciblées sont à l’étude, tel l’emploi d’un inhibiteur de tyrosine kinase (masitinib, utilisation hors autorisation de mise sur le marché [AMM]) pour le traitement d’un LGLL systémique [25].

3. Résection chirurgicale

Lors de LDBG, le traitement est médical, et non chirurgical, en raison du caractère diffus des lésions. Lors de LDHG ou de LGLL, les indications chirurgicales sont la résection de masses obstructives intestinales, les perforations digestives et les péritonites septiques [4, 7, 8]. Lors de résection chirurgicale, des biopsies de segments intestinaux inaccessibles par endoscopie, des nœuds lymphatiques, du foie, voire du pancréas sont recommandées afin de compléter le bilan d’extension. Une chimiothérapie adjuvante peut être débutée dans les 15 jours suivant l’acte chirurgical.

4. Radiothérapie

Les tumeurs lymphoïdes étant radiosensibles, la radiothérapie adjuvante pourrait s’avérer pertinente. Dans l’étude prospective de Williams et coll. portant sur 8 lymphomes félins abdominaux à grands lymphocytes dont 5 LD, une radiothérapie adjuvante (dose totale de 15 Gy répartie quotidiennement sur 10 jours) a été réalisée après une chimiothérapie L-CHOP. La durée de rémission complète variait entre 72 jours et plus de 1 332 jours. Bien que cette étude rapporte une bonne tolérance, il est recommandé d’évaluer la préexistence éventuelle d’une insuffisance rénale ou hépatique pouvant être exacerbées par la radiothérapie [29]. Une seconde étude portant sur 11 LD félins ne répondant pas à un protocole de chimiothérapie et traités par radiothérapie (dose totale de 8 Gy répartie quotidiennement sur 2 jours) montre également une bonne tolérance, ainsi qu’une médiane de survie de 214 jours [22].

5. Mesures diététiques

L’objectif du soutien nutritionnel du chat cancéreux est double.

Couvrir le besoin énergétique

Le soutien nutritionnel doit tout d’abord couvrir le besoin énergétique quotidien d’animaux qui présentent très fréquemment une baisse de l’appétit en raison des répercussions primaires de la tumeur sur l’appareil gastro-intestinal (compression, infiltration, maldigestion, malabsorption) ou des effets secondaires des traitements (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie ou traitements médicamenteux). Cela implique le recours à des aliments de haute densité énergétique, de forte appétence et d’excellente digestibilité. Le niveau exact du besoin énergétique journalier peut être difficile à estimer car des variations interindividuelles ainsi que relatives à la nature et à la progression de la tumeur pourraient influencer celui-ci. Les données expérimentales n’ont pas montré de différence de dépense énergétique entre des chiens atteints de lymphome et des chiens sains, mais il n’y a pas de données équivalentes concernant les chats atteints de lymphome (encadré complémentaire sur http://www.lepoint­veterinaire.fr) [21].

Les états de cachexie cancéreuse caractérisés par une perte de masse adipeuse concomitante de la fonte musculaire sont donc plus fréquents dans la population féline atteinte de cancer, bien que des investigations plus poussées seraient nécessaires. Il est donc conseillé d’établir un bilan du statut nutritionnel de l’animal (poids et historique pondéral, note de condition corporelle, évaluation de la masse musculaire) avant de proposer un premier niveau énergétique journalier. Il convient ensuite de réévaluer celui-ci lors des visites de suivi et d’ajuster le niveau énergétique et/ou protéique au besoin pour s’assurer que l’animal conserve une composition corporelle et une masse musculaire optimales.

Offrir un aliment à profil nutritionnel particulier

De plus, les études conduites sur les autres espèces (homme, rongeurs, chien) s’accordent sur la présence de perturbations spécifiques du métabolisme des lipides, des protéines et des glucides induites par l’état tumoral et qui contribuent au développement du syndrome de cachexie cancéreuse. Cela nécessite donc d’offrir à l’animal cancéreux un aliment à profil nutritionnel particulier.

Chez les chiens atteints de lymphome, les régimes riches en lipides et en protéines, et pauvres en glucides, avec des niveaux relevés en acides gras de la série oméga 3 et arginine, ont montré des effets bénéfiques sur la longévité et la qualité de vie [20].

Dans l’espère féline, les études de même niveau de preuve font encore défaut. Néanmoins, ces recommandations sont en accord avec les nouvelles preuves concernant les préférences naturelles du chat domestique quant à la répartition des macronutriments dans son régime, ainsi qu’avec le métabolisme particulier du chat, carnivore strict [10, 31].

Un aliment de convalescence doit être privilégié, possédant les caractéristiques suivantes :

– une excellente appétence ;

– une haute digestibilité ;

– un profil nutritionnel enrichi en lipides (plus de 50 % de la couverture énergétique) et en protéines (avoisinant les 5 g de protéines par kg de poids corporel pour le chat) ;

– une faible teneur en glucides (moins de 20 % de la couverture énergétique) ;

– une forte teneur en acides gras de la série oméga 3 (plus de 0,5 %) afin de mettre à profit leurs effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires.

Un aliment spécifiquement formulé pour les chiens cancéreux, qui réunit tous ces critères, est disponible sur le marché. Cependant, il ne peut être utilisé chez le chat en raison de la différence spécifique du niveau de besoin protéique entre les deux espèces.

Les aliments hyperdigestibles et hypoallergéniques pour chat pourraient être une solution alternative intéressante s’ils intégraient l’ensemble de ces critères. Cependant, les références disponibles sur le marché vétérinaire sont soit trop pauvres en acides gras de la série oméga 3 (0,2 à 0,3 %), soit trop riches en glucides (plus de 30 % de la fourniture énergétique).

Un aliment de convalescence pour chat de très bonne qualité reste donc l’option de choix en attendant que des produits spécifiquement formulés pour les chats cancéreux soient disponibles.

6. Traitement hygiénique et de soutien

Lors de dysorexie ou d’anorexie, le recours à une alimentation assistée est nécessaire, et permet un soutien nutritionnel efficace et précoce. Une alimentation par sonde d’œsophagostomie, voire de gastrotomie (sonde de PEG : gastrostomie endoscopique percutanée), peut être mise en place (photos 2a et 2b). Un traitement orexigène à base de mirtazapine (1,88 mg/chat VO tous les 2 jours) peut être instauré [6, 24].

En cas d’hypocobalaminémie, une supplémentation hebdomadaire en vitamine B12 est nécessaire (250 µg par voie sous-cutanée, une fois par semaine pendant 6 semaines ; la fréquence d’administration est ensuite adaptée aux dosages ultérieurs) car elle optimise la réponse thérapeutique [12, 26]. Enfin, un traitement symptomatique des troubles digestifs peut être instauré (antiémétique, pansements digestifs, probiotiques) (photos 3a et 3b) [3].

PRONOSTIC

La forme histologique conditionne le pronostic du LD : les LDBG sont associés à un pronostic favorable (temps de survie médian de 19 à 29 mois), tandis que celui des LDHG est plus réservé (temps de survie médian de 7 à 10 mois) (figure complémentaire sur http://www.lepoint­veterinaire.fr) [3, 7]. La forme LGLL est associée au plus mauvais pronostic (médiane de survie de 45 jours) [13].

Les facteurs pronostiques négatifs des LD incluent [3, 8, 9, 12, 15, 22, 30] :

– l’état clinique de l’animal lors de sa prise en charge : poids corporel et amaigrissement, léthargie, vomissements ;

– son statut paraclinique : statut positif vis-à-vis des virus de la leucose féline et de l’immunodéficience féline (FeLV/ FIV positif), hypocobalaminémie, anémie, augmentation des lactates déshydrogénases (LDH) ;

– l’infiltration des couches profondes de la paroi digestive ;

– la présence d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin intercurrente ;

– le stade du lymphome (bilan d’extension) ;

– la réponse initiale au traitement et une rémission clinique partielle.

Conclusion

Lors de LDBG, une chimiothérapie VO à jours alternés comprenant l’administration de chlorambucil et de prednisolone est recommandée. Pour ce type histologique, le pronostic est considéré comme bon, avec des médianes de survie rapportées comprises entre 19 et 29 mois. L’absence de vomissements, de léthargie et d’anorexie au moment du diagnostic, et la rémission complète sont considérés comme des facteurs pronostiques positifs. Lors de LDHG ou de LGL, une polychimiothérapie peut être envisagée. Cependant, le pronostic reste sombre.

  • (1) Voir l’article “Les lymphomes digestifs félins : épidémiologie, clinique et diagnostic” de M. Paulin et coll., dans ce numéro.

  • (2) Voir l’article “Chimiothérapie anticancéreuse : aspects pratiques et légaux” de G. Chamel, dans ce numéro.

Références

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Conflit d’intérêts

Aucun.

Points forts

→ Le lymphome digestif de bas grade (LDBG) doit être distingué des maladies inflammatoires chroniques intestinales car leur traitement et leur pronostic sont très différents.

→ Le traitement actuellement recommandé du LDBG est une chimiothérapie par voie orale à jours alternés associant le chlorambucil et la prednisolone. Le pronostic est favorable (temps de survie médian de 19 à 29 mois).

→ Le traitement des LD de haut grade et des LD à grands lymphocytes granuleux repose essentiellement sur une chimiothérapie multi-agents.

→ Les facteurs pronostiques négatifs des LD incluent l’état clinique dégradé de l’animal lors de sa prise en charge, son statut paraclinique (FeLV/FIV positif, hypocobalaminémie), l’infiltration des couches profondes de la paroi digestive, le stade du lymphome, la réponse initiale au traitement et une rémission clinique partielle.

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