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CANCÉROLOGIE
Démarche face aux principaux dilemmes
Auteur(s) : Jérôme Calvalido
Fonctions : Tufts VETS
166 Worcester street apt 3
01536 North Grafton,
MA, États-Unis
Lors de maladie métastatique, une démarche rigoureuse et un traitement adapté au cas par cas sont indispensables pour assurer une bonne qualité de vie à l’animal cancéreux.
Un cancer métastatique résulte de la propagation de cellules cancéreuses à distance du site primitif. Ce terme est souvent réservé aux tumeurs solides (carcinomes, sarcomes, etc.) en opposition avec les tumeurs hématopoïétiques (leucémie, lymphome multicentrique, myélome multiple) qui sont “métastatiques” par nature. Une tumeur primaire est souvent identifiable, et lorsque ce n’est pas le cas, il est question de “cancer primitif inconnu” [27]. Chez l’homme, les métastases sont responsables de 90 % des décès dus au cancer, ce qui témoigne de la difficulté à les éradiquer. Malgré tout, les thérapies disponibles ont la capacité de ralentir significativement la progression de la maladie, voire de la guérir dans certains cas. Les animaux de compagnie ne sont pas épargnés par ce phénomène, et une approche rigoureuse est nécessaire pour tenter d’obtenir une rémission la plus longue possible.
La démarche de recherche de métastases s’inscrit dans la démarche clinique globale(1). D’une manière résumée, les métastases peuvent apparaître dans toute partie du corps. L’anamnèse constitue une étape importante pour déceler ces lésions et avoir une idée précise de l’état d’avancement de la maladie : apparition d’une nouvelle masse, boiterie aiguë, signes respiratoires (dyspnée, toux) sont autant d’indices d’une dissémination du cancer. Un examen physique complet est ensuite réalisé. Une bonne connaissance de la biologie de la tumeur primaire (dissémination par voie lymphatique ou hématogène, sites métastatiques préférentiels) permet de cibler plus particulièrement les endroits “à risque”. Par exemple, un examen rectal permet d’évaluer les nœuds lymphatiques lombo-sacrés dans le cas d’adénocarcinome des glandes apocrines du sac anal (AGASA) ; les doigts d’un chat atteint de carcinome pulmonaire doivent être attentivement examinés (photos 1a, 1b, 1c), etc. [6].
L’objectif du bilan d’extension est de rechercher des métastases. Des examens d’imagerie sont ainsi recommandés : radiographie, échographie, scanner, imagerie par résonance magnétique (IRM), imagerie nucléaire (scintigraphie pour le carcinome thyroïdien ou l’ostéosarcome, PET-CT, SPECT-CT) peuvent être utilisés pour détecter les masses, nodules, organomégalies, épanchements compatibles avec des foyers métastatiques et en suivre l’évolution (photo 2).
Un bilan sanguin (hématologie, biochimie) et une analyse d’urine peuvent fournir des indications précieuses sur la présence de métastases (par exemple : hypercalcémie dans le cas d’AGASA) ainsi que sur l’état de santé général de l’animal.
Une confirmation cytologique ou histologique des lésions suspectes est recommandée pour exclure d’autres affections pouvant être confondues avec des métastases : nœud lymphatique réactionnel, abcès, hématome/hématopoiëse extramédullaire dans la rate, foyer de bronchopneumonie, autre tumeur primaire de meilleur pronostic, etc. (photo 3).
Certains cancers ont déjà métastasé au moment du diagnostic : c’est le cas notamment de l’hémangiosarcome splénique et de l’ostéosarcome appendiculaire, dans plus de 90 % des cas. Pourtant, il est très fréquent de ne détecter aucun foyer métastatique au bilan d’extension, aussi complet soit-il. Il est alors question de “maladie métastatique occulte”.
Une fois les bilans d’extension et de santé réalisés, les différentes options de traitement de la maladie métastatique doivent être discutées avec les propriétaires.
De multiples options thérapeutiques s’offrent aux praticiens en cas de maladie métastatique (y compris des traitements complémentaires) (encadré 1 complémentaire sur http://www.lepointveterinaire.fr). La meilleure approche repose sur de nombreux critères : la biologie de la tumeur, l’avancement de la maladie, l’état de santé de l’animal et l’investissement des propriétaires. Une approche générale simplifiée repose sur l’extension de la maladie métastatique. Elle est différente selon que la maladie est occulte, régionale (infiltration des nœuds lymphatiques régionaux uniquement), ou généralisée (figure).
La chimiothérapie conventionnelle (cytotoxique) constitue souvent la pierre angulaire du traitement d’une maladie métastatique occulte, en raison de sa capacité à cibler les micrométastases partout dans le corps. Les protocoles incluent un nombre limité de traitements, souvent entre quatre et six. L’efficacité de la chimiothérapie adjuvante a été démontrée dans certains cancers, par exemple l’ostéosarcome et l’hémangiosarcome. Elle reste cependant controversée pour d’autres types de tumeurs faute d’essais cliniques adéquats, comme pour le carcinome mammaire, l’AGASA ou le sarcome des tissus mous. Elle paraît inefficace contre le mélanome [32].
La chimiothérapie dite métronomique constitue une solution alternative intéressante. Il s’agit de donner de petites doses de chimiothérapie orale, le plus souvent un agent alkylant, tous les jours ou tous les 2 jours, ce qui confère un pouvoir cytotoxique moindre mais des pouvoirs anti-angiogénique et immunomodulateur significatifs, avec moins d’effets secondaires(2). L’angiogenèse et l’immunosuppression sont deux concepts fondamentaux pour le développement et la croissance des métastases.
Les agents les plus utilisés sont le cyclophosphamide, le chlorambucil et, plus récemment, le thalidomide (non accessible en France). Ils sont souvent associés à un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).
Une étude pilote sur l’hémangiosarcome splénique et la chimiothérapie métronomique adjuvante a suggéré une survie similaire à la chimiothérapie conventionnelle [12]. Récemment, des protocoles combinant la chimiothérapie conventionnelle et la chimiothérapie métronomique ont montré une bonne tolérance avec une réduction acceptable des doses, mais leur coût plus important et l’augmentation du risque d’exposition des propriétaires et du personnel soignant imposent de fournir des preuves concrètes quant à leur supériorité sur les monothérapies adjuvantes [2, 25].
La radiothérapie est un traitement locorégional pour lequel plusieurs techniques sont disponibles : la téléthérapie (radiothérapie externe), la curiethérapie, les radioisotopes (ou radiothérapie métabolique). Certains auteurs recommandent l’irradiation prophylactique des nœuds lymphatiques drainants régionaux pour certains cancers, notamment les mastocytomes de haut grade ou les AGASA, afin de limiter le risque de métastases régionales, bien que le niveau de preuves reste faible [29, 32].
Les thérapies ciblées s’attaquent à des molécules et à des voies de signalisation bien précises qui sont surexprimées ou mutées dans les cellules cancéreuses. En médecine vétérinaire, deux molécules sont commercialisées pour le traitement du mastocytome : le toceranib phosphate (Palladia®) et le masitinib mesylate (Masivet®). Tous deux inhibent le récepteur à tyrosine kinase Kit qui joue un rôle important dans la progression du mastocytome [32].
L’efficacité de ces thérapies dépend en grande partie du statut de Kit : chez le chien, le taux de réponse au toceranib est de 69 % quand il est muté et 37 % lorsqu’il ne l’est pas [16]. Le statut mutationnel de Kit semble conservé entre la tumeur primaire et les métastases, ce qui justifierait l’emploi de ces thérapies sur des mastocytomes à haut risque métastatique [18]. Cependant, contrairement à la chimiothérapie conventionnelle, son efficacité face à des métastases occultes de mastocytome n’a pas encore été étudiée, et la durée de traitement optimale est également inconnue. En effet, un arrêt précoce du traitement peut causer un effet rebond avec une augmentation de l’angiogenèse et de la croissance des cellules tumorales. Cela a récemment été mis en évidence cliniquement chez l’homme avec le sunitinib, qui est apparenté au toceranib [9].
L’utilisation d’inhibiteurs de tyrosine kinase peut se justifier pour beaucoup de cancers autres que le mastocytome (encadré 2) [13, 21]. Les quelques études sur l’emploi du toceranib dans le cas de métastases occultes se sont montrées décevantes pour l’hémangiosarcome et l’ostéosarcome canins [5, 14]. De même, la combinaison thérapie ciblée et chimiothérapie classique ou métronomique semble bien tolérée, mais n’a pas encore démontré de valeur ajoutée par rapport à une monothérapie [14, 24, 26].
L’immunothérapie n’en est qu’à ses débuts en médecine vétérinaire. Actuellement, un seul traitement d’immunothérapie peut être indiqué dans la prise en charge d’une maladie métastatique occulte : le vaccin contre le mélanome canin, Oncept® Melanoma. Ce vaccin “thérapeutique” repose sur l’administration intradermique de plasmides contenant de l’ADN xénogénique codant pour la tyrosinase, une enzyme impliquée dans la fabrication de la mélanine. Il est indiqué dans les cas de mélanome oral de stade II ou III contrôlé locorégionalement, et constitue donc un traitement antimétastatique attractif car il est bien toléré. Pourtant, malgré des études initiales très prometteuses, des doutes ont récemment été émis par la communauté oncologique vétérinaire en ce qui concerne son efficacité réelle [7, 23]. Ce traitement n’est accessible en France qu’auprès de certains centres spécialisés.
Un vaccin expérimental reposant sur l’administration de Listeria recombinante atténuée exprimant HER-2 a montré des résultats prometteurs contre l’ostéosarcome canin [19].
La présence de métastases lymphatiques est un facteur pronostique négatif dans la plupart des cancers. Pourtant une approche “à visée curative” reste recommandée pour ces cas de figure, car une rémission de longue durée est toujours possible pour plusieurs cancers incluant les mastocytomes, l’AGASA, ou encore les carcinome thyroïdiens, entre autres [32]. Une thérapie multimodale constitue alors la meilleure approche : la première étape est le traitement de l’aire lymphatique atteinte, idéalement par exérèse chirurgicale (tableau 1).
Dans le cas de l’AGASA, avec la présence de nombreux nœuds lymphatiques ilio-sacrés pas toujours faciles à détecter, l’association de la chirurgie et de la radiothérapie peut être envisagée. Si les nœuds lymphatiques ne sont pas excisables, la radiothérapie externe “à visée curative” (fractionnée) ou “palliative” (hypofractionnée) peut être une solution alternative intéressante [20]. Cependant, la radiothérapie reste globalement moins fiable que la chirurgie. Elle est moins disponible, nécessite souvent plusieurs traitements sous anesthésie générale ou sédation profonde, et n’est pas dénuée d’effets secondaires potentiels (irritation cutanée/muqueuse, kératoconjonctivite sèche, cataracte, fibrose/stricture). Il est donc important de considérer le tableau clinique dans son ensemble afin de déterminer la place de la radiothérapie dans le traitement d’une maladie métastatique.
La deuxième étape du traitement est l’utilisation de thérapies adjuvantes systémiques pour se débarrasser des probables métastases occultes qui ont voyagé au-delà des nœuds lymphatiques régionaux. Dans le cas du mastocytome, un taux de réponse moindre au toceranib a été noté lors de la présence de métastases aux nœuds lymphatiques régionaux [16]. De manière générale, plus un cancer est avancé, moins les traitements systémiques sont efficaces.
Hormis dans le cas particulier des hémopathies malignes, les options de traitement d’un cancer généralisé sont en général limitées et leur efficacité souvent décevante, pour un pronostic dans la plupart des cas sombre à court terme (quelques mois). Le processus métastatique est très compliqué et les cellules doivent survivre aux conditions hostiles de leur migration et de leur nouvel environnement. Elles sont donc majoritairement plus résistantes et agressives. De plus, le microenvironnement des métastases “macroscopiques” limite grandement la pénétration des médicaments et il existe une hétérogénéité génétique et épigénétique des métastases au sein d’un même individu, rendant l’application d’un traitement multimodal souvent indispensable. Néanmoins, des réponses significatives et durables peuvent occasionnellement être constatées. Pour la majorité des tumeurs solides, le taux de réponses objectives (rémissions partielle et complète) se situe entre 20 et 50 %, avec une durée d’efficacité de 2 à 4 mois [32]. Une exception notable reste le sarcome de Sticker, pour lequel plus de 90 % des chiens atteints sont guéris avec la vincristine seule.
La chimiothérapie métronomique a été étudié sur des cancers disséminés (encadré 3 complémentaire sur http://www.lepointveterinaire.fr). En ce qui concerne les thérapies ciblées, le toceranib a montré une activité biologique chez 54 à 74 % des tumeurs solides, et la plupart des animaux traités présentaient des cancers avancés avec des métastases [13, 15]. Chez le chat, le toceranib semble efficace contre le carcinome squameux oral avec 56 % d’activité biologique [31].
La chirurgie a également sa place dans certains cas particuliers de cancers généralisés [11]. Par exemple, en cas de mastocytome métastasé avec des masses cutanées multiples, il peut arriver que le cancer réponde particulièrement bien aux thérapies systémiques, mais que une ou plusieurs lésions persistent et progressent même en raison du caractère hétérogène du cancer. Une exérèse sélective de ces lésions résistantes, en particulier si elles sont douloureuses, ulcérées ou infectées, peut permettre de consolider le contrôle de la maladie métastatique tout en améliorant la qualité de vie de l’animal.
De plus, malgré le côté invasif de la chirurgie, l’avènement des techniques chirurgicales minimalement invasives (thoraco/laparoscopie) et une sélection rigoureuse des cas permettent, dans de nombreux cas, une prolongation significative de l’espérance de vie avec une bonne qualité de vie de l’animal : c’est le cas notamment des métastases pulmonaires isolées d’ostéosarcome (si elles respectent certains critères) [22].
La radiothérapie peut également avoir un rôle à jouer. Plusieurs caractéristiques en font un traitement palliatif attractif pour des métastases osseuses ou ulcérées et douloureuses : son caractère non invasif, sa capacité à traiter des lésions non chirurgicales car trop invasives ou non accessibles, ses propriétés anti-inflammatoires et antidouleur en plus de sa capacité anticancéreuse. Un cas particulier est l’iode 131, un radioisotope systémique prometteur pour le traitement des carcinomes thyroïdiens métastatiques [33]. Ce traitement de radiothérapie métabolique fait partie intégrante de la prise en charge de ce type de cancers en médecine humaine.
La généralisation d’un cancer s’accompagne d’effets néfastes sur l’organisme, qu’il est aussi important de traiter que le cancer lui-même afin de veiller au maintien d’une qualité de vie optimale (tableau 2). Ceux-ci peuvent causer de l’inflammation et de la douleur, justifiant l’emploi d’anti-inflammatoires, stéroïdiens (corticoïdes) ou non stéroïdiens (AINS). De plus, ces traitements peuvent présenter une efficacité anticancéreuse directe (encadré 4). La douleur provoquée par des lésions métastatiques doit être contrôlée rapidement pour empêcher sa chronicité. Cela passe par l’utilisation d’AINS, d’opioïdes et d’autres molécules analgésiques. Les bisphosphonates (pamidronate, zolédronate) sont aussi très efficaces pour traiter une hyperalcémie paranéoplasique, et semblent potentialiser l’effet des chimiothérapies [8]. Ils font l’objet d’études sur leur efficacité anticancéreuse, notamment contre l’ostéosarcome et le sarcome histiocytaire [8, 10].
D’autres signes cliniques apparaissent fréquemment lors de maladie métastatique et doivent être traités : nausée, diarrhée, anorexie, surinfection. Une bonne nutrition avec une alimentation équilibrée et appétante permet de maintenir un poids optimal et d’éviter une maigreur ou une obésité néfastes pour l’animal. L’ajout de suppléments alimentaires (vitamines, oméga 3) n’a, pour l’instant, pas prouvé son efficacité sur le pronostic d’une maladie métastatique.
L’accompagnement des propriétaires est l’un des aspects les plus importants dans l’approche d’une maladie métastatique. Annoncer la mauvaise nouvelle, discuter des options de traitements, du pronostic, de la transition éventuelle vers des soins palliatifs, aborder l’euthanasie sont autant d’étapes délicates mais cruciales. Plusieurs techniques et modèles sont proposés pour garder une bonne communication avec le propriétaire tout au long du processus [32]. Il convient d’être attentif au lien émotionnel qui unit le propriétaire à son animal, et de prendre en compte ses attentes et ses craintes. Malgré les multiples options de traitement à la disposition du praticien, procurer une bonne qualité de vie à l’animal doit être son objectif prioritaire. Cet aspect reste encore négligé dans la plupart des études cliniques [30].
Une maladie métastatique représente le stade le plus avancé d’un cancer mais son pronostic n’est pas obligatoirement sombre. Elle nécessite une prise en charge rigoureuse et personnalisée qui peut inclure de multiples tests diagnostiques et de combinaisons de traitement, ainsi qu’un accompagnement des propriétaires tout au long du processus. Maintenir une bonne qualité de vie le plus longtemps possible doit rester la priorité du praticien.
(1) Voir l’article “Clés pour établir un bilan d’extension” de A. Lejeune, dans ce numéro.
(2) Voir l’article “Utilisation des principaux médicaments en cancérologie du chien et du chat” de M. Touret, dans ce numéro.
Aucun.
→ Une maladie métastatique n’est pas toujours associée à un mauvais pronostic.
→ Un bilan d’extension rigoureux et personnalisé doit être réalisé pour déterminer l’avancement de la maladie métastatique.
→ Les thérapies systémiques sont la pierre angulaire du traitement d’une maladie métastatique.
→ Les thérapies locorégionales (chirurgie, radiothérapie) peuvent jouer un rôle important dans l’approche de certaines maladies métastatiques.
→ L’accompagnement des propriétaires tout au long de l’évolution de la maladie est déterminant pour la réussite du plan de traitement.
Les inhibiteurs de tyrosine kinase ont la capacité d’inhiber d’autres récepteurs que Kit :
– PDGFR (toceranib et masitinib) ;
– VEGFR, FLT-3 et probablement RET et CSF1R pour le toceranib ;
– Lyn et FGFR3 pour le masitinib.
Ces récepteurs peuvent faire partie de voies de signalisation cruciales pour la progression du cancer. De plus VEGFR et PDGFR sont deux acteurs majeurs de l’angiogenèse, et le toceranib a un rôle immunomodulateur en diminuant la population de lymphocytes Treg en circulation, ce qui confère à ces thérapies un large spectre d’activité [21].
D’après [28].
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les corticoïdes n’ont pas les mêmes effets et indications.
→ AINS : anti-inflammatoires et antidouleurs efficaces, ils sont utilisés pour les cancers surexprimant COX-2 (exemple : carcinome à cellules transitoires, carcinome à cellules squameuses oral, carcinome mammaire inflammatoire, carcinome nasal), et dans les protocoles de chimiothérapie métronomique pour leur action anti-angiogénique.
→ Corticoïdes : anti-inflammatoires efficaces, immunosuppresseurs à haute dose, ils sont efficaces contre le mastocytome et les cancers hématopoïétiques, ou pour diminuer une hypercalcémie paranéoplasique. Ils sont potentiellement néfastes dans le traitement du sarcome histiocytaire [4].
