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THÉRAPEUTIQUE MÉDICAMENTEUSE
Particularités thérapeutiques
Auteur(s) : Antoine Rostang*, Hervé Pouliquen**, Pierre Chappe***
Fonctions :
*Maître de conférences
**Professeur Unité de pharmacologie et toxicologie Oniris 101, route de Gachet 44300 Nantes
***Clinique vétérinaire NAC 17, impasse Teynier 31100 Toulouse
Les antibiotiques utilisables chez le lapin de compagnie sont souvent hors autorisation de mise sur le marché. Des outils d’extrapolation permettent d’établir un schéma posologique.
Le vétérinaire qui a besoin de mettre en place une antibiothérapie chez le lapin doit faire face à de nombreuses difficultés. Le nombre d’antibiotiques disposant d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour cette espèce est limité, et les formes galéniques disponibles ne sont habituellement pas adaptées à un usage individuel (tableau 1 en complément sur Internet). Le recours à une prescription hors AMM, dans le cadre de la “cascade”, est donc fréquent. En outre, le lapin est une espèce particulièrement sensible aux effets toxiques des anti-infectieux, ce qui impose une évaluation attentive de la balance bénéfices/risques. Enfin, le schéma posologique n’est pas toujours connu lors d’utilisation hors AMM : le praticien doit donc souvent le déterminer par lui-même.
Beaucoup d’affections nécessitant le recours à une antibiothérapie sont le résultat d’une alimentation ou d’un logement mal maîtrisé. Il est donc important pour le vétérinaire d’aborder la prise en charge thérapeutique de manière globale [22].
La flore intestinale des lagomorphes, très spécialisée, est sensible à toute modification externe (facteurs alimentaires ou iatrogènes) et interne (pH, motilité intestinale), ce qui peut entraîner une prolifération de coccidies, de colibacilles ou de clostridies. La résorption des toxines qui en résulte provoque alors des diarrhées sévères, une entérite, une typhlite, voire un choc entérotoxémique fatal [4]. Parmi les anti-infectieux, les β-lactamines, les macrolides et les lincosamines sont les plus à risque. Certaines situations pathologiques peuvent également prédisposer l’animal à une dysbiose, et même des antibiotiques habituellement considérés comme sûrs peuvent alors être mal tolérés [22]. Pour la gestion des infections nécessitant une antibiothérapie prolongée pendant plusieurs semaines, comme le traitement d’une ostéomyélite lors d’abcès dentaire, il convient en général de préférer la voie parentérale à la voie orale afin de réduire le risque d’entérotoxémie, sans garantie absolue toutefois (photo) [14]. L’utilisation de probiotiques et de prébiotiques est souvent recommandée pour limiter les effets indésirables gastro-intestinaux(1).
Plusieurs familles d’antibiotiques couramment utilisées en médecine vétérinaire peuvent également présenter une toxicité particulière chez le lapin (tableau 2) [14]. Ainsi, des doses élevées d’aminoglycosides peuvent provoquer un blocage neuromusculaire des muscles squelettiques, entraînant une paralysie flasque ascendante, un arrêt respiratoire et un coma. L’anesthésie peut d’ailleurs être un facteur prédisposant à cette condition. De plus, comme pour d’autres espèces, cette famille est potentiellement néphrotoxique et ototoxique [22]. Les fluoroquinolones peuvent engendrer des chondropathies lorsqu’elles sont utilisées chez le jeune animal, probablement en lien avec une chélation du magnésium indispensable à la croissance cartilagineuse [22]. Les tétracyclines naturelles doivent être employées avec prudence chez le jeune, à cause de la chélation du calcium des dents en formation, principalement lors de l’utilisation de doses élevées ou sur une longue période. Ce risque est en revanche mineur, voire inexistant, avec la doxycycline (dérivé de semi-synthèse) qui a une affinité plus réduite pour le calcium [5]. En outre, chez le lapin, l’utilisation de tétracyclines perturbe la résorption osseuse et provoque la destruction des ostéoclastes, ce qui peut entraver le processus de remodelage osseux au cours de la croissance lors d’un usage prolongé, et entraîner une augmentation de la densité minérale osseuse [3, 6, 13].
Chez le lapin, les anti-infectieux contenant un anesthésique local sont déconseillés, notamment chez le jeune, car ils peuvent être responsables d’une paralysie par blocage de la transmission neuromusculaire [4]. Les associations d’antibiotiques, qui potentialisent souvent les effets toxiques, sont particulièrement à éviter.
Un nursing efficace, une bonne hydratation (notamment lors de recours à des antibiotiques néphrotoxiques comme les aminosides, les sulfamides ou la colistine), une alimentation maîtrisée, une gestion de la douleur, un environnement calme et confortable limitant le stress de l’animal contribuent fortement à la réussite du traitement [22].
Une antibiothérapie ne devrait être mise en place qu’après l’obtention d’un diagnostic de certitude. À chaque fois que cela est possible, une identification bactérienne (culture en milieu aérobie et anaérobie), accompagnée d’un antibiogramme, doit être réalisée. Comme la toxicité des antibactériens peut être importante chez le lapin, le prescripteur doit définir avec soin le rapport bénéfices/risques par rapport à l’animal concerné. Le choix de la molécule dépend ainsi de sa capacité à atteindre en quantité suffisante le germe identifié, en fonction de différents facteurs (comme la présence de pus, de biofilms), mais aussi de la sensibilité des souches bactériennes. En France, très peu de données sont disponibles. Les données du Réseau d’épidémiosurveillance de l’antibiorésistance des bactéries pathogènes animales (Résapath) sont essentiellement issues des élevages cunicoles. À notre connaissance, seules deux études ont été conduites en France chez le lapin de compagnie, sur des germes issus de rhinites : elles mettent en évidence certaines résistances déjà bien installées, notamment pour la pénicilline G, l’oxytétracycline ou la tiamuline [10, 16].
Concernant les pénicillines, seule la pénicilline G est utilisée par voie parentérale de façon classique. Elle présente un intérêt pour les infections dentaires, respiratoires, et de l’appareil uro-génital, ainsi que pour le traitement des abcès [14, 17]. Les céphalosporines de dernière génération sont bien tolérées par voie parentérale, mais ces molécules sont aujourd’hui des antibiotiques d’importance critique, ce qui limite les possibilités de prescription par le vétérinaire(2). La céfalexine ne doit pas être administrée par voie orale. Selon l’expérience des auteurs, l’usage par voie injectable, en seconde intention, doit être conduit avec une très grande prudence, en raison du risque de dysbiose [1, 8, 14, 17].
Les macrolides sont à utiliser avec prudence. Une surveillance active du risque de dysbiose doit être mise en place. L’azithromycine (par voie orale) et la tylosine (par voie orale ou sous-cutanée) sont indiquées pour les infections des voies respiratoires supérieures. La tilmicosine dispose d’une AMM chez le lapin comme aliment médicamenteux pour la prévention et le traitement des affections respiratoires. Sa forme injectable, disponible chez les ruminants, peut être intéressante contre les pasteurelloses. Toutefois, sa délivrance est interdite à cause de sa forte toxicité chez l’homme en cas d’auto-injection accidentelle et son administration réservée au vétérinaire [17]. Un apport de probiotiques est fortement conseillé pour cette famille, pendant et après le traitement antibiotique [14].
L’enrofloxacine dispose d’une AMM chez le lapin pour le traitement des infections de l’appareil digestif et des voies respiratoires dues à E. coli, P. multocida et Staphylococcus spp., ainsi que pour les infections de la peau à S. aureus. Cette molécule est aujourd’hui classée d’importance critique, avec des restrictions d’utilisation importantes.
Les aminosides doivent être utilisés avec prudence. L’apramycine, la dihydrostreptomycine et la néomycine disposent d’une AMM chez le lapin pour les infections digestives. La gentamicine peut être administrée par voie locale, notamment en ophtalmologie, mais elle est rarement indiquée par voie systémique en raison de sa forte néphrotoxicité chez le lapin [4, 17].
Différentes molécules, associées ou non au triméthoprime, disposent d’une AMM chez le lapin pour le traitement ou la prévention des troubles digestifs et respiratoires. Les sulfamides sont actifs contre de nombreuses bactéries, mais inactivés par le pus. Certains sont également efficaces contre les coccidies (chez le lapin, la sulfaquinoxaline ou la sulfaméthoxydiazine notamment). Ils doivent être utilisés avec prudence chez les lapins anorexiques ou cachectiques dont l’urine acidifiée peut favoriser leur précipitation [17]. Dans tous les cas, une bonne hydratation est indispensable avec cette famille d’antibiotiques, et un examen préalable des urines reste recommandé [4].
La sulfadiazine chez le lapin a une demivie très brève (une à deux heures), ce qui interroge sur son intérêt dans cette espèce avec une posologie d’une seule dose par jour selon l’AMM [19, 21]. D’après le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de Corylap ®, la demi-vie d’élimination de la sulfadiméthoxine chez le lapin oscille pour sa part entre trente et quarante heures. L’association des sulfamides avec le triméthoprime est souvent délicate en médecine vétérinaire [7]. Chez le lapin, notamment pour ces deux sulfonamides, comment espérer une exposition suffisante et concomitante des bactéries à cette association avec des comportements pharmacocinétiques aussi différents (demi-vie d’élimination du triméthoprime de quarante minutes) ? Le praticien, face à un résultat d’antibiogramme, ne devrait considérer que la sensibilité mesurée pour le sulfamide seul.
Les tétracyclines sont utilisées depuis très longtemps dans cette espèce. Certains ouvrages recommandent des doses fortes par voie parentérale, ce qui peut engendrer des lésions locales (notamment pour les formes à longue action), une anorexie, voire une diarrhée [14, 17].
La colistine dispose d’une AMM chez le lapin par voie orale (sous la forme d’une poudre à diluer dans l’eau de boisson, inadaptée au lapin de compagnie) ou par voie injectable, pour lutter contre E. coli. La bacitracine dispose d’une AMM pour le traitement de l’entérocolite à Clostridium des lapins en croissance, là encore en poudre à diluer, une formulation peu adaptée.
La tiamuline est indiquée en élevage cunicole pour lutter contre l’entérocolite épizootique (AMM), après sa dilution dans l’eau de boisson. Chez le lapin de compagnie, l’utilisation pure de la forme liquide est mal tolérée.
L’acide fusidique peut être employé localement, sans corticoïdes, hors AMM. Il peut également être utile en ophtalmologie. Le métronidazole est utilisé hors AMM pour le traitement des infections dues à des bactéries anaérobies et de certaines infections à protozoaires (Giardia), mais il n’est pas efficace contre Encephalitozoon cuniculi.
Certaines molécules, parfois recommandées en seconde intention, doivent être employées avec la plus grande prudence, principalement à cause du risque de dysbiose [1, 8, 14, 17]. Les auteurs, quant à eux, préfèrent déconseiller le recours au florfénicol.
Définir un schéma posologique spécifique à une espèce donnée reste un exercice délicat, particulièrement avec les antibiotiques. Idéalement, une détermination préclinique de la dose à utiliser est effectuée par l’industriel, à l’aide de données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD). Ensuite, des essais in vivo, d’abord expérimentaux puis à plus grande échelle sur le terrain, permettent de valider le schéma posologique retenu. Ceci est inapplicable pour un prescripteur vétérinaire. Pour autant, après avoir choisi la molécule à utiliser, celui-ci devra déterminer un schéma posologique, le plus souvent avec peu de données à sa disposition. Plusieurs ouvrages proposent donc une compilation de doses à destination des praticiens [4, 8, 14, 17]. Il importe toutefois que le vétérinaire conserve son regard critique et vérifie les publications qui sous-tendent ces recommandations. En effet, la dose retenue n’est parfois fondée que sur des données extrapolées à partir d’autres espèces ou sur quelques cas cliniques, c’est-à-dire que sa détermination est très insuffisante.
En pratique, pour définir, ou vérifier, le schéma posologique à utiliser, les vétérinaires disposent de différentes méthodes d’extrapolation. Malheureusement, peu d’entre eux y ont recours, parce que l’exercice est chronophage, que les données ne sont pas toujours facilement disponibles, ou simplement par ignorance. Pourtant, le praticien aurait grand intérêt à cet exercice, a minima pour les antibiotiques qu’il utilise le plus souvent. Cela lui permet de vérifier les schémas posologiques, de maximiser les chances de guérison (versus le risque de sous-dosage), de limiter le risque d’effets secondaires indésirables (versus le risque de surdosage) et de réduire le risque de sélectionner des sous-populations bactériennes résistantes. Différentes méthodes d’extrapolation interspécifique permettent d’obtenir une estimation de la posologie à employer, avec certaines limites. Ces méthodes d’approximation théoriques ne s’appliquent qu’aux traitements systémiques. Il importe que le prescripteur vérifie dans la littérature l’existence de données cliniques afférentes confirmant l’efficacité de la dose retenue (encadré).
Le dosage, exprimé généralement en milligrammes par kilo (mg/kg), est considéré comme constant quel que soit le poids de l’animal. Cela revient à appliquer une dose directement proportionnelle à la masse corporelle [9]. Ainsi, un lapin de 2 kg reçoit la même dose qu’un chien de 30 kg, par exemple 10 mg/kg. Cette approche reste déconseillée. Elle se traduit souvent par un surdosage chez les espèces de grande taille, et un sous-dosage pour celles de petit gabarit [11].
Cette méthode, courante en médecine des animaux de zoo ou des animaux sauvages, est assez simple à mettre en œuvre, mais elle n’a jamais été réellement validée et de nombreux contre-exemples sont décrits. L’utilisation de cette méthodologie doit donc rester prudente [9]. Cependant, elle a le mérite de limiter la sous-exposition des petites espèces et la surexposition des grandes. Elle pose comme postulat que les différences pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre les espèces ne sont pas cliniquement pertinentes. Ainsi, comme la plupart des fonctions physiologiques suivent une relation allométrique selon le poids corporel, les paramètres pharmacologiques les suivraient de la même façon [9]. Cette méthode repose sur l’obtention du taux métabolique basal (TMB), corrélé à la consommation énergétique minimale pour vivre. Le TMB est calculé en utilisant la masse corporelle de l’animal (en kg ) et une constante de proportionnalité (K) fixée à 70 pour les mammifères placentaires [18] :
TMB = K × (poids)0,75.
La dose (en mg/kg) utilisée chez l’espèce de référence doit être convertie en dose totale (en mg), qui est alors incluse dans la formule d’extrapolation de dose totale :
Cette approche consiste à mesurer un paramètre pharmacocinétique d’une molécule donnée dans différentes espèces et à déterminer une relation allométrique entre le poids moyen de l’espèce et le paramètre considéré. Elle part du postulat que la différence interspécifique se limite à une différence pharmacocinétique entre les espèces, et que les valeurs mesurées ont une relation allométrique au poids, à travers un exposant allométrique b spécifique de chaque molécule. Lorsque cette formule est liée à la détermination du temps de demi-vie d’élimination de la molécule, la dose peut être calculée ainsi :
Cette méthode est actuellement très utilisée en développement pharmaceutique, bien qu’elle comporte des limites mathématiques et biologiques, comme toutes les méthodes d’extrapolation [9].
Cette méthode nécessite des données pharmacocinétiques dans l’espèce de référence et chez le lapin. Elle postule que la variabilité interspécifique est majoritairement liée aux données pharmacocinétiques [20]. Une exposition similaire au médicament est recherchée dans les deux espèces, c’est-à-dire deux aires sous la courbe similaires. La dose chez le lapin est calculée en considérant que l’aire sous la courbe est égale à la dose par voie intraveineuse que divise la clairance corporelle :
Cette équation est généralement la plus utilisée pour cet exercice, même si elle devrait être corrigée en prenant en compte la comparaison des biodisponibilités et/ ou des liaisons aux protéines plasmatiques lorsqu’elles diffèrent entre deux espèces. Ainsi, le choix d’une voie d’administration parentérale limite la variabilité de la biodisponibilité entre deux espèces (contrairement aux voies orale ou transcutanée), et la liaison aux protéines plasmatique est généralement similaire d’une espèce phylogénétiquement proche à une autre.
Cette extrapolation implique que l’aire sous la courbe soit un marqueur pertinent de l’efficacité du médicament et exclut toutes les formes retard dont la pharmacocinétique dépend davantage de l’absorption du médicament que de son élimination.
(1) Voir l’article « Microbiote digestif du lapin de compagnie : rôle des prébiotiques et probiotiques » dans ce numéro.
(2) Voir l’article « Prescription et délivrance de médicaments chez le lapin de compagnie » dans ce numéro.
Conflit d’intérêts : Aucun
• Le lapin est particulièrement sensible aux effets toxiques des antibiotiques, notamment à la dysbiose. Certaines molécules ne doivent donc pas être utilisées dans cette espèce.
• La détermination d’un schéma posologique est indispensable à la bonne efficacité d’un traitement antibiotique. Plusieurs outils sont disponibles.
• L’extrapolation linéaire ne doit pas être employée. La comparaison des clairances et l’extrapolation allométrique restent des méthodes pertinentes, bien que trop peu utilisées.
Différents schémas posologiques sont recommandés dans la littérature concernant l’oxytétracycline par voie injectable chez le lapin de compagnie :
– 5 à 10 mg/kg [14] ;
– 15 mg/kg/j [17] ;
– 25 mg/kg/j [8] ;
– 15 mg/kg/8 heures [12] ;
– 15 mg/kg/8 à 12 heures [4].
Comment choisir ? Prenons l’exemple d’un chien de 30 kg et d’un lapin de 2 kg (sachant que la dose recommandée chez le chien est de 10 mg/kg/j).
• Extrapolation linéaire
La prescription serait de 10 mg/kg/j chez le lapin.
• Extrapolation métabolique
TMBlapin = 117,7 ; TMBchien = 897,3 ; dose totale chien = 300 mg
La prescription serait de 20 mg/kg chez le lapin.
• Extrapolation allométrique
La formule allométrique de la demi-vie de l’oxytétracycline est la suivante [15] :
T1/2 = 2,572 × poids0,227, avec b = 0,227
La dose chez le lapin est donc calculée ainsi :
La prescription serait de 18,5 mg/kg chez le lapin.
• Comparaison des clairances
La clairance de l’oxytétracycline est de 0,434 l/kg/h chez le lapin [12] et de 0,254 l/kg/h chez le chien [2].
La dose chez le lapin est calculée ainsi :
La prescription serait de 17 mg/kg chez le lapin (en considérant une biodisponibilité et une liaison aux protéines plasmatiques comparables).
• Comparaison aux données bibliographiques
D’après les calculs effectués, la dose de 5 à 10 mg/kg semble très insuffisante, la dose de 15 mg/kg/j également, d’autant que chez le lapin, la biodisponibilité par voie injectable n’est pas totale (71 % par voie intramusculaire) [12]. Restent les doses de 25 mg/kg/j et de 45 mg/kg/j (cette dernière semble plutôt excessive). En revanche, il est probable qu’une administration toutes les 12 heures, voire toutes les 8 heures, de la dose calculée sur 24 heures soit plus pertinente pour un antibiotique temps dépendant comme l’oxytétracycline.
Le nombre de lapins de compagnie augmente et le vétérinaire est de plus en plus confronté à cette espèce dans sa pratique quotidienne. Lorsqu’une antibiothérapie se révèle nécessaire, le recours à certains guides de recommandations thérapeutiques reste une méthode courante et raisonnable. Toutefois, chaque prescripteur se doit de conserver un esprit critique quant à ces différentes recommandations et de s’interroger sur ses pratiques. Les connaissances scientifiques se développent de façon importante en médecine des nouveaux animaux de compagnie et certaines préconisations actuelles vont certainement évoluer. Ce sera très probablement le cas en antibiothérapie, notamment autour des schémas posologiques à utiliser.
