Prolactine : au-delà de l’hormone de la lactation - Ma revue n° 018 du 01/01/2018 - Le Point Vétérinaire.fr
Ma revue n° 018 du 01/01/2018

ENDOCRINOLOGIE CHEZ LE CHIEN ET CHEZ LE CHAT

Moderniser l’endocrinologie clinique

Auteur(s) : Nicolas Soetart

Fonctions : École nationale vétérinaire agroalimentaire
et de l’alimentation Nantes Atlantique-Oniris
LDHVet-LabOniris
CS 50707
44307 Nantes Cedex 3

La prolactine est une hormone de croissance dont le rôle ne se limite pas à la lactation. Réaliser son dosage peut être utile lors de certaines maladies complexes affectant la reproduction, mais aussi lors de troubles du comportement ou d’obésité.

La prolactine est une hormone hypophysaire dérivant du même gène que l’hormone de croissance [9]. Elle doit son nom à sa première fonction découverte (induction de la lactation), dans les années 1930 [8]. De nombreuses études ont depuis mis en évidence le caractère ubiquitaire du récepteur à la prolactine et démontré son rôle bien plus vaste. Dans un premier temps, les principaux rôles physiologiques de la prolactine sont exposés, puis sont détaillées les indications du dosage de la prolactine et les principales maladies s’accompagnant d’une hyperprolactinémie.

PRINCIPAUX RÔLES PHYSIOLOGIQUES DE LA PROLACTINE

1. Généralités et régulation

Production et récepteurs

La prolactine appartient à la superfamille des hormones et facteurs de croissance, au même titre que l’hormone de croissance (GH), les facteurs de croissance généraux (IGFs), l’insuline, et les facteurs de croissance spécifiques comme l’érythropoïétine (EPO) ou encore de nombreuses cytokines inflammatoires comme le tumor necrosis factor α (TNFα).

Elle est sécrétée principalement par les cellules dites “lactotropes” de l’hypophyse antérieure, mais également par de multiples autres tissus : glande mammaire, hypothalamus, placenta, utérus, tissu adipeux, encéphale, rate, etc. De plus, certaines cellules immunitaires (lymphocytes T et macrophages) et les cellules de la granulosa sécrètent également des protéines dites “prolactin-like” [4].

La prolactine possède un récepteur membranaire apparenté à celui de la GH et appartenant à une famille moléculaire regroupant des récepteurs membranaires à d’autres cytokines (leptine, EPO, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF], par exemple). Ce récepteur a été découvert dans de nombreux tissus (glandes mammaires, ovaires, utérus, système nerveux central [SNC], hypophyse, cœur, poumons, rate, foie, thymus, reins, glandes surrénales, pancréas, muscles squelettiques, peau, cellules immunitaires) soulignant le rôle général de la prolactine à l’échelle de l’organisme.

Synthèse par les cellules lactotropes hypophysaires

La synthèse et la sécrétion de la prolactine par les cellules lactotropes hypophysaires sont soumises à de nombreux neuromédiateurs et hormones (figure 1). Les principaux facteurs inhibiteurs (prolactin-inhibiting factors [PIF]) sont :

- la dopamine produite par le SNC. Ainsi, tout stimulus externe (environnement, statut physiologique, rythme circadien, par exemple) qui a une répercussion sur le SNC peut influencer la production de prolactine ;

- l’acide γ-aminobutyrique (GABA) ;

- la somatostatine (GHIH).

À l’inverse, d’autres neurohormones sont des facteurs stimulant de la production de prolactine (PRF) : ils stimulent directement les cellules lactotropes ou inhibent la production de dopamine, comme les endorphines. Les principaux PRF sont la TRH, la sérotonine, l’ocytocine ou encore l’angiotensine II et le vasoactive intestinal peptide (VIP).

La synthèse de prolactine dépend aussi d’hormones périphériques :

- l’œstradiol et la leptine, dont les actions sont stimulantes ;

- la progestérone et la T3, dont les actions sont inhibitrices.

2. Reproduction

La prolactine est l’hormone de la reproduction au sens large [14, 31]. Elle intervient à tous les stades du cycle et de la gestation chez la femelle, mais également chez le mâle. Chez la femelle, elle est indispensable à la maturation folliculaire puisqu’elle régule la production d’œstradiol et la maturation ovocytaire [28]. Elle permet la formation et le maintien du corps jaune, conditionne la fécondation et le développement préimplantatoire de l’embryon, mais également la nidation, l’équilibre et le développement fœtal [12]. Elle est lactogène et permet la croissance et le développement de la glande mammaire. Elle est également indispensable au comportement d’attachement de la femelle à ses petits.

Chez le mâle, elle stimule la synthèse des récepteurs à la LH et la production de testostérone et diminue celle de l’œstradiol [32]. Son action sur la production de liquide séminal est déterminante pour le pouvoir fécondant du sperme, comme cela a été montré chez le bovin et chez l’homme [21].

3. Système immunitaire

Certaines cellules du système immunitaire (lymphocytes et macrophages) sont capables de sécréter la prolactine et expriment son récepteur [25]. Cette hormone intervient dans la prolifération, la maturation et la survie des cellules du système immunitaire, elle favorise également la sécrétion de nombreuses cytokines et d’immunoglobulines.

4. Croissance et développement

La prolactine est un puissant facteur de croissance. Lorsque l’hormone se fixe à son récepteur membranaire, cela induit l’activation de voies de signalisation intracellulaire aboutissant à l’activation de gènes à l’origine de la prolifération, de la croissance et du développement cellulaire [2].

De nombreux tissus sont réceptifs, parmi lesquels la peau, le foie, l’intestin, les organes génitaux ou encore le tissu adipeux. Au niveau cutané, elle stimule notamment la croissance des mélanocytes et des kératinocytes et intervient dans les cycles de croissance du poil dans certaines espèces. Les liens avec les autres facteurs de croissance sont étroits avec une forte synergie. Par exemple, la GH est un agoniste partiel du récepteur à la prolactine. L’action de la prolactine sur les hépatocytes peut, par exemple, activer l’expression de certains gènes, comme celui de l’IGF-1 [4]. Elle favorise également la croissance des vaisseaux sanguins (action angiogénique). Les cellules endothéliales, qui expriment les récepteurs à la prolactine, ont aussi la capacité d’en sécréter, ce qui accentue le phénomène. Cette fonction est déterminante dans la genèse et la croissance de certaines tumeurs (mammaires, notamment) [33].

5. Équilibre hydrominéral

La prolactine est impliquée dans la régulation hydro­sodée, indispensable à la vie. Elle promeut notamment la rétention d’eau et de sodium via son action sur les ­cellules des glandes sudoripares, mais surtout intestinales et tubulaires rénales en diminuant l’excrétion de sodium et de potassium via un effet sur la pompe Na-K-ATPase [4].

QUAND RECHERCHER UNE HYPER­PROLAC­TINÉMIE PATHOLOGIQUE ?

1. Troubles du comportement

Liens entre prolactine, dopamine, sérotonine

Le lien entre les troubles du comportement et l’hyperprolactinémie est observé dans plusieurs espèces (tableau et encadré 1). En effet, la sécrétion de prolactine est très dépendante de divers neurotransmetteurs, dont les principaux sont :

- la dopamine, qui est un inhibiteur. Elle est particulièrement importante dans les circuits cérébraux de la récompense et du plaisir ;

- la sérotonine, qui est un stimulateur. Elle est impliquée dans les comportements alimentaires et sexuels, le cycle veille-sommeil, la douleur, l’anxiété ou le contrôle moteur.

La balance entre ces deux substances chimiques au niveau cérébral est indispensable à l’équilibre psychique des individus et retentit directement sur la sécrétion de prolactine (encadré 2).

Chez le chien, une diminution de la concentration en sérotonine et en dopamine a été observée dans le liquide cérébro-spinal des individus mordeurs [23, 30]. La baisse du niveau de dopamine peut être à l’origine d’une levée de l’inhibition de la synthèse de prolactine, donc d’une hyperprolactinémie. Par ailleurs, un traitement à base d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine mal supporté peut donner lieu à une hyperprolactinémie par augmentation de la concentration en sérotonine.

Étude sur l’hyperprolactinémie et troubles du comportement

Une étude rétrospective menée au LDHVet d’Oniris a permis de mettre en évidence une hyperprolactinémie (concentration sérique supérieure à 10 ng/ml, valeur de référence LDHVet) chez plus de 75 % de chiens présentant des troubles du comportement (figure 2) [18]. Cette hyperprolactinémie a été associée à une hypothyroxinémie (valeur de T4 libre sérique inférieure à 17 pmol/l, valeur de référence LDHVet) dans 50 % des cas. Ces chiens étaient de tous âges (mais en majorité plutôt jeunes, entre 1 et 7 ans) et principalement des femelles (castrées ou non). Un tiers des femelles entières ont présenté un anœstrus prolongé et seules 8 % des femelles (castrées ou non) ont, malgré l’hyperprolactinémie, révélé une galactorrhée, ce qui s’explique par l’absence de préparation des mamelles par une imprégnation œstroprogestative. Chez près de 10 % des mâles entiers, des atrophies testiculaires, un gonflement mammaire, voire une galactorrhée, ont été mis en évidence. Les signes associés étaient majoritairement cutanés (un tiers des cas), l’obésité (18 % des cas) et la polyphagie (15 % des cas).

Chez le chien, la prolactinémie est positivement corrélée à l’intensité des troubles cliniques couramment observés lors d’affection comportementale (troubles alimentaires ou dipsiques, léchage compulsif, hyposomnie, agressivité, etc.) [20].

Hyperprolactinémie : témoin d’anomalie comportementale

L’hyperprolactinémie pourrait être la cause comme la conséquence et/ou un facteur d’aggravation des anomalies comportementales. Lors de stress, une augmentation des endorphines est observée, ainsi qu’une diminution de la dopamine, qui agissent directement en stimulant la prolactine, entraînant des troubles du comportement. Cette hyperprolactinémie peut aggraver les perturbations neurohormonales, en inhibant le système thyroïdien ou la sécrétion de GnRH, et provoquer et/ou aggraver des troubles gonadiques (anœstrus, infertilité, par exemple) qui peuvent entretenir la sécrétion de prolactine et les troubles du comportement (figure 3). Bien que les liens entre hyperprolactinémie et troubles comportementaux ne soient pas totalement élucidés, l’hyperprolactinémie apparaît comme un excellent témoin des anomalies comportementales (photo 1).

Traitement de l’hyperprolactinémie

D’un point de vue thérapeutique, il semblerait que la sélégiline (Selgian®) à la dose de 0,5 mg/kg/j soit plus efficace que la fluoxétine (Prozac(1)) à la dose de 1 mg/kg/j, lors de troubles du comportement associés à une hyperprolactinémie.

La sélégiline entraînerait une diminution significativement plus importante de la prolactine (par effet dopaminergique). Certains médicaments utilisés pour traiter les troubles du comportement comme la clomipramine (Clomicalm®) sont susceptibles d’aggraver l’hyperprolactinémie par leurs effets sérotoninergiques.

Traitement de l’hypothyroïdie

Lors de troubles du comportement, une évaluation de la fonction thyroïdienne est importante. En effet, l’hyperprolactinémie peut être associée à une hypothyroïdie primaire (avec augmentation de la TSH qui stimule sa production) ou secondaire (la prolactine inhibant la fonction thyroïdienne) (figure 4). Néanmoins, le traitement par des analogues thyroïdiens doit être entrepris de façon raisonnée en confirmant au préalable biologiquement l’hypothyroxinémie (dosage de la T4 totale et/ou libre plus ou moins associé à une mesure de la TSH) et proscrit chez les animaux agressifs.

En effet, si l’hypothyroïdie n’est pas la cause de l’hyperprolactinémie, la supplémentation en hormones thyroïdiennes peut donner lieu à une amélioration comportementale, mais les guérisons sont rares et les récidives fréquentes, notamment en cas d’arrêt de la supplémentation [6]. Une faible diminution de la prolactine après traitement est de mauvais pronostic en ce qui concerne la résolution des troubles du comportement [20]. En pratique, lors de troubles du comportement, il peut être intéressant de doser conjointement la T4, la TSH et la prolactine, afin d’adapter au mieux les actions thérapeutiques.

2. Obésité

Lien entre hyperprolactinémie et obésité

Une évaluation de la prolactinémie est très intéressante lors d’obésité. En effet, la prolactine est produite en partie par les adipocytes, qui possèdent par ailleurs des récepteurs à cette hormone. Son action autocrine et paracrine peut alors être à l’origine d’un cercle vicieux, aggravant toute prise de poids.

L’hyperprolactinémie peut être associée à un comportement de polyphagie en stimulant directement la prise alimentaire et en diminuant l’effet de la leptine (principal adipokine anorexigène)(2) (photo 2). Cela peut être particulièrement problématique, notamment chez le chat où l’obésité est souvent en lien avec des troubles du comportement (anxiété, notamment) associés à la sédentarité et à l’inadaptation de l’environnement, favorisant l’hyperprolactinémie [4]. Cela aboutit à une auto-aggravation de l’obésité (figure 5).

Une hyperprolactinémie est mise en évidence chez près de 45 % des chats obèses et 35 % des chiens obèses [1, 10, 16, 24]. Chez le chat, une augmentation de la prolactinémie est notée dans les mois qui suivent la castration, ce qui pourrait participer au développement de l’obésité postcastration dans cette espèce [17].

La mise en évidence d’une hyperprolactinémie lors d’obésité doit nécessairement être accompagnée d’une exploration thyroïdienne chez le chien comme chez le chat afin d’explorer une éventuelle hypothyroïdie. L’hyperprolactinémie traduit en effet un dérèglement métabolique et hormonal et pourrait être un facteur pronostique péjoratif impliqué dans l’incapacité de l’animal à perdre du poids malgré des mesures diététiques et thérapeutiques adaptées. Il est également indispensable de prendre en charge l’aspect comportemental, notamment chez le chat, qui peut inclure l’utilisation d’une thérapie médicamenteuse (sélégiline, par exemple) qui va permettre notamment de réduire la prolactinémie, en plus des modifications environnementales indispensables.

3. Troubles de la reproduction

Galactorrhée de pseudogestation

Chez la chienne, en fin de diœstrus, la chute de la concentration en progestérone (puissant inhibiteur de la prolactine) déclenche une augmentation de la concentration en prolactine, qui peut alors se fixer sur de nombreux récepteurs induits par les sécrétions d’œstradiol et de progestérone par les corps jaunes persistants.

Il est rare d’observer une galactorrhée lorsque l’hyperprolactinémie est indépendante du cycle sexuel (femelle en anœstrus/stérilisée ou mâle), car le tissu mammaire exprime peu de récepteurs à la prolactine en l’absence d’imprégnation œstroprogestative. Cette imprégnation n’est toutefois pas impossible (exposition iatrogène, sécrétions surrénaliennes).

Anœstrus, hypogonadisme et infertilité

En élevage canin, où les liens hiérarchiques peuvent être marqués, certaines femelles présentent parfois une hyperprolactinémie qui peut être responsable d’un anœstrus prolongé (elle entraîne un dysfonctionnement de la sécrétion de GnRH).

La conduite à tenir, dans un premier temps, est de séparer la femelle sans œstrus des autres chiennes et de la rapprocher d’un mâle. Dans un second temps, si l’anœstrus et/ou l’hyperprolactinémie persistent, la fonction thyroïdienne peut être explorée car une hypothyroïdie (primaire ou fonctionnelle) peut aussi expliquer l’hyperprolactinémie et l’infertilité.

4. Maladies auto-immunes et cancers

La production de prolactine, hormone de l’immunité, est associée à certaines maladies auto-immunes chez l’homme, comme la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus érythémateux systémique [13]. Des études ont montré que des rats dont le récepteur à la prolactine était non fonctionnel présentent également de graves troubles immunitaires, témoignant du rôle essentiel de cette hormone pour le système immunitaire. Les recherches en médecine humaine ne sont néanmoins pas univoques sur le sujet, et il n’existe pas, à la connaissance des auteurs, de données actuelles en médecine vétérinaire.

Le rôle de la prolactine en tant que facteur de croissance tumoral est établi notamment dans certains cancers mammaires canins (par action para- et autocrine de l’hormone), mais la valeur pronostique de l’hyperprolactinémie est encore discutée [3, 22, 27].

Il existe également des tumeurs hypophysaires sécrétant de la prolactine (prolactinome), exceptionnellement rapportées chez le chien [5]. Le dosage de cette hormone peut être envisagé dans un contexte de signes neurologiques, de masse hypophysaire associée à des signes cliniques compatibles avec une hypersécrétion de prolactine (tuméfaction mammaire, galactorrhée et/ou obésité).

Conclusion

Les rôles de la prolactine sont bien plus vastes que sa seule fonction lactogène, qui est souvent la seule connue en médecine vétérinaire. En effet, les données scientifiques en médecine humaine montrent que les actions de la prolactine en font une hormone majeure, intervenant sur de multiples organes et fonctions, au même titre que la thyroxine ou le cortisol. Bien que les données scientifiques soient actuellement rares en médecine vétérinaire, en particulier canine et féline, de nombreuses observations tendent à prouver que la prolactine est impliquée dans certaines maladies, au premier rang desquelles se trouvent les troubles de la reproduction, les perturbations comportementales et l’obésité. Sur le plan thérapeutique, l’existence de médicaments vétérinaires permettant de réguler la production de prolactine renforce l’intérêt du dosage de cette hormone, en particulier en cas de troubles du comportement et de galactorrhée persistante.

  • (1) Médicament humain.

  • (2) Voir l’article « L’obésité : une maladie inflammatoire et métabolique grave » d’A. Drut, dans ce numéro.

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Conflit d’intérêts

Aucun.

ENCADRÉ 1
Évaluation de la prolactinémie : indications et réalisation du dosage

→ Principales indications du dosage de la prolactinémie :

- troubles du comportement ;

- obésité ;

- troubles de la reproduction.

→ Protocole : évaluation de la concentration sérique ou plasmatique basale.

→ Technique de dosage : immunologique.

→ Stabilité : 5 jours à température ambiante dans le sérum ou le plasma (héparine ou EDTA).

→ Valeurs de référence chez le chien et le chat (LDHVet) :

- mâle, femelle en anœstrus : < 10 ng/ml ;

- femelle en diœstrus (deuxième tiers) ou en lactation : > 10 ng/ml.

ENCADRÉ 2
Maladies psychiatriques chez l’homme

Chez l’homme, de nombreuses maladies psychiatriques sont liées à un dysfonctionnement des systèmes sérotoninergique et/ou dopaminergique :

- dépression ;

- schizophrénie ;

- troubles obsessionnels compulsifs ;

- boulimie.

C’est pourquoi l’usage des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, comme la fluoxétine, est largement répandu en psychiatrie.

Points forts

→ La prolactine est une hormone de croissance active sur tous les tissus.

→ Ses principaux régulateurs sont la progestérone, la T3, la dopamine (inhibiteurs), l’œstradiol et la sérotonine (stimulateurs).

→ Elle intervient dans la reproduction chez le mâle et à tous les stades du cycle chez la femelle.

→ La prolactine est une des hormones du système immunitaire.

→ Une hyperprolactinémie est à rechercher en cas de trouble comportemental, d’infertilité, de galactorrhée persistante ou d’obésité.

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