Effet du stress sur les fonctions endocrines - Ma revue n° 018 du 01/01/2018 - Le Point Vétérinaire.fr
Ma revue n° 018 du 01/01/2018

ENDOCRINOLOGIE CHEZ LE CHIEN ET LE CHAT

Moderniser l’endocrinologie clinique

Auteur(s) : Nicolas Soetart

Fonctions : École nationale vétérinaire agroalimentaire
et de l’alimentation Nantes Atlantique-Oniris
LDHVet-LabOniris
CS 50707
44307 Nantes Cedex 3

Un stress chronique entraîne un bouleversement hormonal qui peut avoir des conséquences néfastes sur l’organisme et sur l’état général de l’animal.

Un des rôles du système neuro-endocrinien est d’adapter l’organisme à toute situation perturbant son équilibre, qu’elle soit physiologique (croissance, gestation, effort) ou pathologique. Il permet notamment la coordination des différentes fonctions de l’organisme. Ainsi le stress instantané ou chronique, induit par une cause cognitive ou organique, provoque de nombreuses modifications des sécrétions hormonales. Les effets du stress sur l’organisme, ses conséquences biologiques, endocrines et cliniques sont abordées dans cet article. Les données scientifiques vétérinaires sont encore rares, c’est la raison pour laquelle les références citées sont souvent issues de la médecine humaine ou comparée.

IMPLICATIONS DU STRESS

1. Concept d’homéostasie et de stress

La vie est possible car l’organisme est capable de maintenir un état d’équilibre dynamique appelé homéostasie. Cet équilibre est continuellement menacé par différents stimuli environnementaux (climat, conditions d’entretien, contexte familial) ou internes (par exemple : atteinte organique ou traumatique) appelés stresseurs. Le stress est défini comme un état où l’homéostasie est menacée ou perçue comme telle par l’organisme [5]. Quels que soient le ou les stresseurs, les mécanismes et les réponses de l’organisme au stress sont très stéréotypés. L’intensité et la durée de ces phénomènes adaptatifs varient avec le stress (figure 1). Physiologiquement, ils augmentent puis, si le stress cesse, diminuent jusqu’au retour à l’état d’homéostasie. Cependant en fonction des stresseurs, il existe trois situations :

- la réponse est parfaitement adaptée et l’organisme retourne à son état basal lorsque le stress cesse ;

- la réponse est inadaptée, trop faible ou trop forte ;

- la réponse est adaptée et l’organisme adopte un nouvel état d’homéostasie, amélioré par l’expérience des situations. C’est par exemple ce qui se passe en période d’entraînement sportif ou de gestation.

2. Effecteurs du système stress

Les principaux médiateurs hypothalamiques impliqués dans le stress sont : CRH (corticolibérine), TRH, ADH, NA (figure 2).

Ils entraînent des effets périphériques rapides, éventuellement par l’intermédiaire des relais hypophysaires (ACTH, TSH, GH, GnRH, PRL, notamment) et des sécrétions des glandes endocrines (cortisol, aldostérone, thyroxine par exemple). Toutes ces hormones, en parallèle des sécrétions nerveuses de catécholamines (NA, notamment), exercent leurs activités tissulaires (cardiovas­culaire, rénale, pulmonaire, musculaire, digestive, etc.).

3. Conséquences physiologiques du stress

Corticolibérine, pivot de la réponse au stress

En situation physiologique, c’est-à-dire avec une cessation rapide du stress (fin de la période de peur, arrêt du traumatisme), l’augmentation de la cortisolémie constitue le principal effet de rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de CRH, via plusieurs types de récepteurs gluco- et minéralocorticoïdes, avec des répercussions sur l’ensemble du système hypothalamique qui retrouve une sécrétion basale.

Réactions de l’organisme au stress : préambule

Lors de stress, l’ensemble des mécanismes est mis en jeu simultanément. Durant la réponse précoce au stress, les effets prédominants sont essentiellement liés aux effets concomitants des catécholamines (tachycardie, tachypnée, hypertension artérielle, hyperglycémie) et de la CRH (modifications comportementales telles que la peur, l’augmentation de la vigilance, l’agressivité, l’augmentation des facultés cognitives) (photo 1) [11]. Ensuite, la réponse se poursuit par celle des corticoïdes et, si elle perdure, par l’ensemble des médiateurs hormonaux. C’est alors la phase de résistance.

Réponse immédiate au stress

La réponse immédiate au stress permet à l’organisme de s’adapter instantanément, au danger sur le plan comportemental et physique, et initie la réponse à plus long terme. L’état de veille est prolongé, la vigilance, l’attention et les capacités cognitives sont accrues. Les capacités analgésiques de l’organisme sont exacerbées et la température corporelle augmente. L’oxygène et les nutriments sont redirigés vers le système nerveux central et les organes éventuellement acteurs de la réponse au stress (appareil cardio-respiratoire et muscles) : les rythmes cardiaque et respiratoire ainsi que la pression artérielle augmentent. La libération d’énergie est favorisée (glucose, acides gras libres) et les activités somatostatiques (synthèse et libération de facteurs de croissance) temporairement stimulées. Cette phase peut passer inaperçue lorsque le stress est d’installation progressive comme lors de maladie chronique. À moyen terme, l’appétit et la libido baissent et les gonades sont mises au repos.

Installation du stress et résistance de l’organisme

Si la cause du stress ne cesse pas, voire si les agents stresseurs se multiplient, comme c’est le cas lors d’une maladie chronique non ou mal traitée, le freinage de la sécrétion de la CRH par le cortisol s’effectue de plus en plus difficilement et l’organisme est contraint de s’adapter grâce à une activation du système hypothalamo-hypophysaire et des activités endocrines périphériques (encadré 1).

Lorsque le ou les stresseurs persistent, la stimulation prolongée favorise l’échappement de la CRH au rétrocontrôle par le cortisol en raison de la baisse du nombre de récepteurs (processus voisin de l’insulinorésistance). Elle est aggravée par l’altération du métabolisme hormonal (transport diminué, catabolisme augmenté) et les conséquences sur les différentes sécrétions et réceptions hormonales impliquées [7]. D’un point de vue biologique, les sécrétions hormonales sont modifiées.

4. Interactions entre le système stress et les systèmes endocriniens

Stress et cortisolémie

Si le stress n’est pas limité dans le temps, le rétrocontrôle physiologique n’opère plus [11]. L’hypersécrétion d’ACTH stimule la croissance de la corticosurrénale : le cortisol est de plus en plus sécrété et le système s’emballe en provoquant une hypertrophie surrénalienne bilatérale. De plus, la croissance du cortex peut être directement stimulée par de nombreux autres facteurs que l’ACTH : neurotransmetteurs, endorphines, cytokines inflammatoires, adipokines etc. L’innervation surrénalienne joue également un rôle important dans la sécrétion de glucocorticoïdes. Il en résulte un hypercortisolisme fonctionnel chronique (par opposition à l’hypercortisolisme primaire associé à une production tumorale d’ACTH ou de cortisol) avec une sécrétion de cortisol indépendante de l’ACTH bien que le tissu surrénalien conserve une certaine sensibilité à cette dernière [2].

Stress et système reproducteur : anœstrus et infertilité

En situation de stress, le système reproducteur est complètement mis au repos. En effet, la CRH, le cortisol, les β-endorphines et la prolactine inhibent directement la sécrétion de GnRH, hormone permettant la libération de LH et de FSH (figure 3). Le cortisol inhibe aussi directement les productions de LH, de FSH, de testostérone et d’œstradiol. Les conséquences sont une hypotestostéronémie et une hypoœstradiolémie. Il en résulte un anœstrus prolongé chez la femelle et une baisse de la libido et de la spermatogenèse chez le mâle [4].

Stress et système thyroïdien

L’une des premières réactions au stress est une stimulation de TRH, qui favorise la sécrétion de T4 et de prolactine (figure 4).

Cependant, en parallèle, la CRH stimule la production de somatostatine (GHIH), puissant inhibiteur de la TRH et de la TSH. De plus, le cortisol inhibe directement la TSH et la conversion de T4 en T3 par la iodothyronine désiodase. Cette enzyme est également directement inhibée par différentes cytokines pro-inflammatoires telles l’IL-1, l’IL-6 et le TNFα. Ainsi, un stress chronique ou une maladie inflammatoire s’accompagne généralement d’une baisse de TSH, de T4 et de T3 [5].

Stress et croissance

En phase aiguë, le système somatotrope est brièvement stimulé. Mais lors de stress chronique, il est ensuite inhibé à plusieurs niveaux : l’activation prolongée du système corticotrope entraîne l’inhibition de l’hormone de croissance et des effets de l’IGF-1 sur la croissance tissulaire (figure 5). Les conséquences de cette inhibition chronique du système somatotrope aggravent l’état de l’animal puisqu’IGF-1 est un facteur de croissance. Il est essentiel à l’entretien et à la régénération des cellules, dont il accroît l’activité métabolique chez l’adulte [4].

Chez le jeune, un retard de croissance plus ou moins marqué peut être observé.

Stress et métabolisme

En plus de ses effets cataboliques directs, le cortisol, en inhibant la GH et les stéroïdes sexuels, inhibe le catabolisme lipidique (lipolyse) et modifie l’anabolisme musculaire et osseux (figure 6). Cela conduit à une ostéoporose, à une amyotrophie et à une augmentation de la graisse viscérale (stéatose hépatique notamment) [6, 11]. Une augmentation de la néoglucogenèse (catabolisme hépatique des acides aminés) et de l’insulinorésistance (inhibition de l’utilisation du glucose dans les tissus extra-hépatiques) est généralement observée, aggravée par l’action de l’ACTH et des cytokines inflammatoires [9].

CONSÉQUENCES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES

Cette partie est une déclinaison pratique de la première partie de cet article.

1. Quand suspecter les effets d’un stress chronique ?

Études chez l’homme

Les conséquences cliniques d’une activation persistante du système stress et des modifications hormonales pérennes qui en résultent, ont longtemps été méconnues et sous-estimées, car elles n’ont pas été étudiées. De nombreuses publications provenant de la médecine humaine montrent que le stress est impliqué dans diverses maladies métaboliques ou inflammatoires chroniques [12]. L’homme et l’animal de compagnie partageant de nombreux mécanismes physiopathologiques, ces résultats peuvent raisonnablement être extrapolés à la médecine vétérinaire.

À la maladie primaire, s’ajoutent les conséquences des perturbations hormonales qui aggravent l’état des animaux. Ces derniers présentent des signes cliniques directement attribuables aux modifications hormonales secondaires (augmentation de l’adiposité abdominale, sarcopénie, insulinorésistance, défaut de croissance, infertilité, polyurie-polydipsie) (photo 2). Cliniquement, la maladie primaire peut être difficilement distinguable en raison de la complexité de la pathologie induite [3].

C’est ainsi que dans l’espèce canine (comme chez l’homme), il est possible de parler d’hypercortisolisme fonctionnel, en réponse à tout stress organique ou émotionnel ou d’hypothyroïdie fonctionnelle.

Conséquences pratiques

Dans l’espèce féline, il semble que le rétrocontrôle de la sécrétion du CRH par le cortisol soit plus efficient, tandis qu’une hyperprolactinémie avec une augmentation de la résistance à l’insuline est plus fréquemment observée. Les bases physiologiques de cette différence interspécifique ne sont pas encore élucidées : elles pourraient s’expliquer par des différences de récepteurs au cortisol dont il existe plusieurs types et qui jouent un rôle majeur dans le rétrocontrôle, ainsi que par la nature des facteurs inflammatoires.

En pratique, un stress chronique peut par exemple empêcher d’équilibrer un animal diabétique ou déséquilibrer un diabète sucré stable sous traitement. Chez un jeune animal, tout retard de croissance doit faire suspecter de mauvaises conditions d’entretien ou une grave maladie congénitale non dépistée (cœur, rein notamment) (encadré 2).

2. Conséquences biologiques pour les dosages hormonaux

Prolactine

Une hyperprolactinémie peut être mise en évidence lors de stress comportemental chronique, notamment si celui-ci s’accompagne d’obésité ou de troubles de la fertilité. Ce dosage est intéressant pour préciser le pronostic et raisonner la conduite thérapeutique(1).

Cortisol

Les tests d’exploration utilisés en médecine vétérinaire (tests de freinage à la dexaméthasone ou de stimulation à l’ACTH) peuvent être notablement erronés en cas de stress chronique et surtout ne pas révéler le caractère primaire ou secondaire de l’atteinte surrénalienne(2) [1, 8].

Si les glandes surrénales sont stimulées en permanence en cas de stress chronique, il en résulte généralement une hyperréactivité à l’ACTH, qui s’accompagne aussi d’une hypertrophie surrénalienne souvent bilatérale. Toutefois, la stimulation par l’ACTH ne se traduit pas obligatoirement par une forte augmentation du cortisol, notamment si la sécrétion basale est déjà importante et spontanément augmentée par le stress en salle d’attente ou en cage. Les surrénales peuvent être insensibles à une administration d’ACTH pendant quelques dizaines de minutes.

Dans les situations complexes où coexistent un hypercortisolisme, des signes cliniques attribuables à ce dernier, et une ou des comorbidités susceptibles d’être à l’origine d’un stress chronique (affection hépatique, rénale, maladie cardiaque, etc.), il est nécessaire d’être attentif à l’ensemble des bilans clinique, biologique et aux autres explorations complémentaires (imagerie notamment). Cela permet d’établir la balance bénéfices/risques des traitements hypocortisolémiants : un hypercortisolisme modéré peut être bénéfique lors d’état inflammatoire(3).

Hormones sexuelles

Dans un contexte d’infertilité, une exploration gonadique mettant en évidence une hypoœstradiolémie (mâle ou femelle) et/ou une hypotestostéronémie (mâle) doit faire rechercher un stress chronique, comportemental (dosage de la prolactine) ou organique (bilan biologique à orienter selon les autres signes cliniques) [10, 13].

Système thyroïdien

Le dosage de la TSH (uniquement disponible chez le chien) ne permet pas toujours de distinguer une hypothyroïdie primaire d’une hypothyroïdie secondaire(4).

En effet la sécrétion de TSH diminue en fin d’évolution d’une thyroïdite à médiation immune et lors de fuites de T4 avec la perte urinaire de protéines rénales, la TSH est stimulée, même si la thyroïde fonctionne bien.

En pratique, en cas de dépistage d’hypothyroïdie, il est toujours nécessaire de prendre en compte le contexte clinique et le bilan biologique pour décider de l’opportunité du traitement : soit pour traiter une aplasie thyroïdienne, soit pour améliorer la clinique. En revanche, il peut être néfaste de traiter par des analogues thyroïdiens un animal en situation d’hypercatabolisme, cachectique, anorexique, cardiaque, hypertendu ou agressif.

Facteurs de croissance

Seul le dosage d’IGF-1 est disponible en routine dans les laboratoires spécialisés. Sa sécrétion dépend de nombreux facteurs et n’est interprétable que si elle est considérablement diminuée. En revanche, en cas de retard de croissance et d’IGF-1 bas, une maladie congénitale au sens large doit être envisagée (dysplasie rénale, cardiaque ou hépatique selon la race) et ne pas conclure trop rapidement à un nanisme hypophysaire.

Conclusion

La réponse au stress est une réaction vitale et bénéfique à court terme, assurant la survie en milieu hostile ou lors d’accident et permettant à l’organisme d’évoluer vers un état plus adapté à son environnement et à ses activités. En revanche, lorsque le stress perdure anormalement (en particulier lors de tout processus inflammatoire chronique), il entraîne un bouleversement hormonal qui atteint tout l’organisme, avec des conséquences sévères, aggravant l’état de l’animal au lieu d’y remédier. En pratique, un stress immédiat peut augmenter les valeurs de cortisol, de T4 et de prolactine. Un stress chronique peut provoquer une hyperréactivité corticosurrénalienne, une hyperprolactinémie persistante et une hypothyroïdie, et chez le jeune un hyposomatotropisme. En fonction de la cause du stress et de ses conséquences cliniques, le traitement de ces dysendocrinies est utile ou néfaste.

  • (1) Voir l’article « Prolactine : au-delà de l’hormone de la lactation » du même auteur, dans ce numéro.

  • (2) Voir l’article « Analyse critique du diagnostic biologique d’un hypercortisolisme » de L. Jaillardon, dans ce numéro.

  • (3) Voir l’article « Enjeu thérapeutique lors d’hypercortisolisme chez le chien » de L. Jaillardon, dans ce numéro.

  • (4) Voir l’article « Hypothyroïdie fonctionnelle chez le chien : traiter ou non ? » de M. Campos, dans ce numéro.

  • 1. Bennaim M, Shiel RE, Forde C et coll. Evaluation of individual low-dose dexamethasone suppression test patterns in naturally occurring hyperadrenocorticism in dogs. J. Vet. Intern. Med. 2018;32(3):967-977.
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Conflit d’intérêts

Aucun.

ENCADRÉ 1
Situations dans lesquelles l’organisme s’adapte au stress

L’organisme s’adapte au stress avec une activation du système hypothalamo-hypophysaire et des activités endocrines périphériques lors :

- d’un stress organique, en particulier pour tout processus inflammatoire, et plus généralement toute maladie grave et/ou chronique (processus tumoral, affection hépatique, rénale par exemple), par la sécrétion de cytokines inflammatoires (IL-1, IL-6, TNFα), qui ont la capacité de stimuler la sécrétion de CRH et d’inhiber celle de TRH et de GH ;

- d’un stress émotionnel répété (trouble comportemental de l’animal, conflits hiérarchiques, mauvaises conditions de détention) qui stimule les sécrétions centrales de la noradrénaline et perturbe l’équilibre sérotonine/dopamine ;

- d’une atteinte des glandes endocrines périphériques (tumeur sécrétante ou aplasie) : adénome ou adénocarcinome surrénalien ou thyroïdien, maladie d’Addison ou aplasie thyroïdienne, diabète sucré, tumeur testiculaire, ovaires kystiques (l’œstradiol stimulant la production de CRH).

ENCADRÉ 2
Cas clinique : retard de croissance chez un chien, dû à un stress chronique

Un boxer de 12 mois est présenté en consultation pour une polyuro-polydipsie, un retard de croissance modéré et l’apparition récente d’une plaque de calcinose cutanée de quelques millimètres. Hormis l’anomalie staturo-pondérale, le chien ne présente pas d’altération de l’état général.

L’analyse d’urine révèle une densité urinaire (DU) diminuée : DU = 1,01 (valeurs usuelles [VU] : 1,015 à 1,035) associée à une légère protéinurie (rapport protéines/créatine urinaires = 0,8 ; VU < 0,5). Le bilan biologique met en évidence une hypoprotéinémie (55 g/l ; VU : 60 à 80 g/l) et une hypoalbuminémie (25 g/l ; VU : 27 à 40 g/l) légères, une hypercréatininémie modérée (24 mg/l ; VU < 12 mg/l), une hypocalcémie totale légère (84 mg/l ; VU : 90 à 120 mg/l), une hyperphosphatémie modérée (80 mg/l ; VU : 25 à 60 mg/l) associées à une hyperPTHémie (400 pg/ml ; VU : 75 à 150 pg/ml). L’ensemble des anomalies et l’anamnèse évoquant une maladie rénale chronique congénitale, une échographie a confirmé une atrophie rénale bilatérale sévère. Compte tenu des lésions cutanées, un bilan hormonal a également été effectué, il a révélé un hypercorticisme marqué (valeur basale : 200 nmol/l ; valeur poststimulation : 980 nmol/l ; VU : 100 à 350 nmol/l), une hypothyroxinémie modérée (T4 libre : 12 pmol/l ; VU > 17 pmol/l) et un hyposomatotropisme marqué (IGF-1 = 60 µg/l ; VU : 140 à 290 µg/l chez l’adulte de ce format). Ce cas illustre parfaitement l’adaptation de l’organisme à une insuffisance organique d’installation progressive, probablement en partie responsable de la relative « bonne forme » de l’animal à l’admission et ce jusqu’aux derniers jours qui précédent sa mort, 3 mois plus tard. Dans ce cas, la prise en charge par des analogues thyroïdiens et/ou hypocortisolémiants aurait été cachectisante.

Points forts

→ Toute maladie modifie les sécrétions endocrines.

→ Le stress immédiat dû à la consultation et/ou aux prélèvements peut entraîner une augmentation de la valeur basale de cortisol, de thyroxine et de prolactine.

→ La composante inflammatoire d’une maladie chronique augmente progressivement la sécrétion de cortisol et de prolactine et diminue celle de thyroxine et de GH (donc d’IGF-1).

→ Le contexte inflammatoire doit être pris en compte dans l’interprétation des dosages hormonaux : l’anomalie hormonale peut être secondaire et non primaire.

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