Le test sanguin de détection multi-cancer, un nouvel outil de screening précoce des processus tumoraux - La Semaine Vétérinaire n° 2004 du 29/09/2023
La Semaine Vétérinaire n° 2004 du 29/09/2023

Cancérologie

ANALYSE CANINE

Auteur(s) : Tanit Halfon

Basés sur le principe de la biopsie liquide et le séquençage à haut débit, de nouveaux outils en cours de développement promettent de pouvoir détecter simultanément plusieurs types de cancers à partir d’une seule prise de sang. Le point avec Benoît Hedan, vétérinaire chercheur en génétique au CNRS de Rennes.

La biopsie liquide est un nouvel outil non invasif utilisé dans la détection de processus tumoral. Le principe : à partir d’un simple échantillon biologique, comme le sang, les urines ou la salive, des analyses moléculaires détectent des marqueurs tumoraux. Parmi eux, l’ADN tumoral circulant (ADNtc) dont on sait aujourd’hui qu’il est relargué dans l’environnement tissulaire de la tumeur, suite aux phénomènes d’apoptose ou nécrose de cellules tumorales. Il sera détecté en ciblant des mutations spécifiques aux processus tumoraux en cause. La biopsie liquide fait actuellement l’objet de nombreuses recherches, tant en médecine humaine qu’en médecine vétérinaire. Il existe toutefois déjà des applications sur le terrain, mais elles visent des tumeurs précises tout comme des usages bien spécifiques. Par exemple, en médecine humaine, la biopsie liquide n’a été validée que pour la détection de mutations de certains cancers, notamment celui du poumon, dont on sait qu’elles sont associées à une sensibilité à des traitements spécifiques. À la clé : la possibilité de proposer aux malades une thérapie ciblée. En médecine vétérinaire, ce nouvel outil est utilisé pour le diagnostic des carcinomes prostatiques et transitionnels de la vessie, et le suivi de l’efficacité de leur traitement, via le ciblage de la mutation BRAF1 à partir d’un échantillon urinaire. Aujourd’hui, de nouveaux axes de recherche permettent d’envisager d’aller encore plus loin, avec les tests sanguins de détection multicancer (test MCDE pour multi-cancer early detection).

Un spectre large

Le principe : à partir d’un seul échantillon sanguin, on détecte simultanément de l’ADNtc de plusieurs types de cancers, grâce à la technologie de séquençage à haut débit (NGS pour next-generation sequencing). « On va cibler un panel de gènes dont on sait qu’ils sont associés à certains cancers, sachant que toutes les mutations testées ne sont pas forcément spécifiques d’un cancer en particulier, mais associées de manière générale au développement d’un processus tumoral dans l’organisme, explique Benoît Hedan (N03), vétérinaire, ingénieur de recherche CNRS dans l’équipe génétique du chien à l’université de Rennes (Ille-et-Vilaine), qui travaille sur le sujet2 (voir encadré). Une fois le screening génétique fait, un algorithme est appliqué pour caractériser le profil de l’animal testé. Un résultat positif correspond ainsi à une probabilité d’être atteint d’un cancer. » Dans cette configuration, « les publications montrent qu’on est capable de détection de l’ADNtc lorsqu’il représente au minimum 0,1 à 5 % de l’ADN total circulant. À l’opposé, si on cible directement une mutation donnée spécifique à un cancer précis, ce pourcentage descend à 0,01 %. La performance d’un test MCDE reste donc quand même réduite par rapport à un test spécifique, si on veut détecter de manière précoce un cancer. »

En médecine vétérinaire, l’entreprise américaine PetDX s’est lancée sur le créneau avec le test OncoK9 qui a fait l’objet d’une étude de très grande envergure menée dans plusieurs pays (étude CANDiD pour Cancer Détection in Dogs). Deux publications3, une dparues respectivement en 2022 et 2023, ont permis de montrer le potentiel du test qui permettrait de détecter 30 types de cancers différents à partir d’une seule prise de sang.

Une première validation clinique

Dans la première, les chercheurs ont présenté les résultats de l’évaluation clinique de l’outil sur la base d’une cohorte de près de 900 chiens, provenant de 41 sites cliniques différents à travers le monde (dont la France). Une centaine de races et croisements étaient représentés, avec un âge médian d’environ 7 ans. Environ 350 chiens présentaient un diagnostic confirmé de cancer (30 types de processus tumoral) et 520 considérés comme exempts de cancer (au moment de la prise de sang). Il en est ressorti une sensibilité globale de 54,7 % et une spécificité de 98,5 %, soit un taux de faux positifs de 1,5 %. Avec un taux de détection de 61,9 %, la performance du test s’est avérée meilleure pour 8 cancers canins courants : lymphome, hémangiosarcome, ostéosarcome, sarcome des tissus mous, mastocytome, carcinome mammaire, adénocarcinome du sac anal et mélanome. La performance était la meilleure pour 3 des cancers canins les plus agressifs, le lymphome, l’hémangiosarcome et l’ostéosarcome avec un taux de détection global de 85,4 %. Dans le même sens, le taux de détection était le plus élevé dans les situations de cancers métastasés avec une taille de tumeur de 5 cm et plus (87,5 %) et le plus faible pour les maladies localisées avec une tumeur de moins de 5 cm. L’outil a aussi montré sa capacité à prédire l’origine du signal du cancer pour les hémopathies malignes. En se basant sur une prévalence de cancers de 8 à 10 % dans une population canine tout-venant, et de 30 à 50 % dans une population chez laquelle le cancer fait partie du diagnostic différentiel, la valeur prédictive positive a été estimée entre 76 et 80 % pour un usage dans le cadre d’un dépistage, et entre 94 et 97 % dans celui d’une suspicion clinique. La valeur prédictive négative a été estimée respectivement entre 95 et 96 %, et entre 68 et 84 %.

Des perspectives pour le dépistage

Dans la deuxième publication, l’objectif était d’évaluer l’intérêt de l’OncoK9 en tant qu’outil de dépistage. Pour ce faire, les chercheurs ont réalisé une étude rétrospective avec une cohorte de 359 chiens atteints d’un cancer, issus de l’étude CANDiD. L’analyse des dossiers médicaux a montré que le cancer avait été diagnostiqué suite à une visite annuelle de santé pour 4 % des chiens, de manière fortuite pour 8 %, et dans le cadre d’une consultation motivée par des signes cliniques confirmés comme évocateurs d’un cancer pour 88 %. Le test a confirmé la maladie chez 32 % des chiens du premier groupe, 48 % du deuxième et 84 % du dernier (3 chiens ont reçu un résultat indéterminé). Pour les scientifiques, l’ajout de ce test lors de la visite de routine permet d’améliorer la détection des processus tumoraux au stade préclinique. De plus, il montre aussi son intérêt pour la détection précoce puisque le test est revenu positif pour 32 % des cas de cancers localisés. Les bons résultats de détection pour les cas avancés de maladies sont également intéressants, car il existe des situations où l’animal n’est pas encore clinique malgré une dissémination organique du processus tumoral. Sur la base de ces observations, il est suggéré que l'ajout de la biopsie liquide à la visite de santé pourrait augmenter la détection globale et précoce du cancer, tout en élargissant l'éventail des types de cancers détectables. Ce serait particulièrement intéressant pour certains, comme les tumeurs spléniques, hépatiques ou pulmonaires, qui ne sont pas facilement détectables à un stade préclinique.

Prouver le bénéfice d’une détection précoce

« Ces résultats sont prometteurs, d’autant plus que la cohorte étudiée était très grande. Mais il reste encore beaucoup de questions en suspens », indique Benoît Hedan. Dans le cadre d’un usage en tant qu’outil de dépistage, « que faire face à un test positif ? » Cela a été illustré par un cas de la cohorte : un chien croisé de 7 ans censé être sain, qui est revenu positif. Ce n’est que 5 mois plus tard que des nodules thoraciques et une masse ventriculaire ont été détectés à l’imagerie ; l’examen cytologique a alors révélé un sarcome. « En humaine, il est connu qu’il existe des cas avec des signaux positifs, mais sans cancer avéré. Ces patients sont plus à risque de développer un jour un cancer. Nous ne savons pas encore ce qu’il en est chez le chien », précise aussi Benoît Hedan. De plus, « quelle est la durée d’anticipation à avoir ? Est-ce que le test devrait être fait à partir d’un certain âge ; et à quelle fréquence ? Il faudra prouver le bénéfice d’une détection précoce sur la réponse au traitement et la survie. L’intérêt d’un diagnostic précoce est plus probable pour le lymphome ou l’hémangiosarcome qui disposent de thérapies ciblées ». Il y a aussi la question du coût : « Cela reste encore très cher, aux alentours de 300 à 400 euros, donc difficilement applicable dans le cadre d’une visite annuelle de santé. » L’usage de ce type de test lors d’une suspicion clinique est intéressant : « En cas de suspicion, il y a plus de chance d’avoir un signal positif. Cela peut être une bonne utilisation, surtout s’il n’y a pas de masse facilement accessible pour la biopsie. » Mais attention, le diagnostic de certitude reste encore cytologique ou histologique. « À l’heure actuelle, il est trop tôt pour pouvoir poser un diagnostic précis de la nature tumorale. »

Des avancées prévisibles avec le big data

Pour Benoît Hedan, les recherches devraient rapidement avancer. « Nous en sommes au début. Avec le big data, on peut imaginer sur le long terme une meilleure efficacité de ces outils pour diagnostiquer les sous-types tumoraux. Cela pourrait changer les pratiques. Suivant l’évolution du coût, la généralisation de ces tests pourrait se faire avant de faire la preuve du bénéfice sur le terrain. » D’autres laboratoires de recherche travaillent sur le sujet, mais c’est celui de l’OncoK9 qui est le plus avancé. Il a lancé une autre étude Cancer Lifetime Assessment Screening Study in Canines (CLASSiC), qui suit plus de 1 000 chiens initialement exempts de cancer pendant plusieurs années, avec des tests MCDE réguliers. Cela permettra de déterminer l'intervalle approprié pour le dépistage d’un cancer et d'évaluer la capacité du test à détecter un cancer préclinique dans une population de dépistage typique du terrain. Selon les chercheurs, l’accumulation des données permettra aussi d’élaborer des algorithmes bioinformatiques pour pouvoir prédire l’origine du cancer détecté. Au-delà de la partie diagnostic, ce genre de tests basé sur la NGS aurait aussi un intérêt pour le suivi des animaux malades (surveillance de la réponse au traitement et des récidives), tout comme il aidera à adapter le traitement au type génétique de la tumeur. D’autres études seront nécessaires pour valider spécifiquement ces usages cliniques.

La recherche française avance et a besoin de vous !

L’équipe génétique du chien de Rennes mène des recherches sur l’utilisation de la biopsie liquide dans la prise en charge des lymphomes, sarcomes histiocytaires et mélanomes de la cavité buccale du chien. À l'occasion de thèses vétérinaires avec Oniris, l’équipe étudie la possibilité de diagnostiquer plus précocement les sarcomes histiocytaires avec une simple analyse de sang. Par ailleurs, grâce à un double financement issu des fonds de recherche AniCura et SCC-Agria, une étude multicentrique (codirigée par deux vétérinaires spécialistes en cancérologie du réseau Anicura et le CNRS) démarre dans le but d’étudier la capacité de l’ADNtc à prédire la réponse et la rechute des lymphomes B diffus à grandes cellules traités par chimiothérapie.

Dans le cadre de la recherche, les vétérinaires peuvent contacter l’équipe génétique du chien pour connaître les modalités d’accès à ces outils innovants pour le diagnostic et le suivi de ces cancers. cani-dna@univ-rennes1.fr

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