Les piprants : une nouvelle classe d’AINS prometteurs

Elanco annonce la sortie de Galliprant^® au cours du premier quadrimestre 2019, un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) au mode d’action inédit. Marc Gogny, diplomate ECVPT¹ et professeur à Oniris, a présenté les particularités du principe actif qui compose ce nouveau médicament, à l’occasion du congrès de l’Association française des vétérinaires pour animaux de compagnie (Afvac), en novembre 2018. Le grapiprant est un antagoniste compétitif, très sélectif, des récepteurs EP4 de la prostaglandine E2, qui est l’un des principaux médiateurs de la phase précoce de l’inflammation. Il se distingue donc des AINS classiques qui inhibent la synthèse des prostaglandines par action sur la cyclo-oxygénase. Il est sans effet sur les autres récepteurs des prostaglandines, notamment sur ceux des thromboxanes (adhésion et agrégation plaquettaire) ou de la PGF2α (contraction des muscles lisses).

Effets analgésiques et anti-inflammatoires

De par son action antagoniste de la prostaglandine E2 (qui intervient dans la vasodilatation, l’accroissement de la perméabilité vasculaire et l’angiogenèse lors d’inflammation et qui influence la synthèse d’autres médiateurs inflammatoires), le grapiprant possède une activité anti-inflammatoire périphérique. Les récepteurs EP4 participent surtout à la sensibilisation des neurones nociceptifs périphériques et sont présents dans le ganglion spinal et les cornes dorsales de la substance grise médullaire où ils interviennent dans l’hyperalgésie. La molécule possède ainsi également une action antihyperalgésiante centrale, « ce qui est probablement son atout principal dans le traitement de l’arthrose », souligne Marc Gogny.

Sécurité d’emploi

Les prostaglandines participent à la protection de la muqueuse gastroduodénale. Leur inhibition induit donc des effets irritants, voire ulcérogènes. Le blocage des récepteurs E4 seuls ne semble pas induire cette action irritante. Cependant, une lésion préexistante peut avoir une cicatrisation ralentie, ce qui conduit à conseiller une période de “lavage” de l’organisme d’au moins 1 semaine après l’utilisation d’un AINS classique, conseille le conférencier. Les vomissements observés semblent davantage liés à la forme galénique (comprimé, voie orale) et ne sont pas hémorragiques. Le grapiprant n’a pas montré d’effet (positif ou négatif) sur l’ostéogenèse ou le cartilage. Enfin, il ne modifie pas la perfusion rénale.

Par voie orale, sa biodisponibilité est moyenne (70 %) avec un pic d’activité au bout de 1 heure. Le repas retarde l’action (Tmax = 3 heures), mais ne diminue pas l’efficacité. Une seule prise quotidienne est suffisante. Très liposoluble, sa distribution est large et homogène (Vd = 3 l/kg versus moins de 0,5 l/kg pour la majorité des AINS classiques) et il passe très bien la barrière hématoméningée (les AINS classiques se concentrent dans le tissu inflammatoire et le secteur extracellulaire). Il se fixe fortement aux protéines plasmatiques et à celles des foyers inflammatoires. Il est très majoritairement éliminé sous forme inchangée par voie digestive à 65 %, ce qui autorise une utilisation lors d’insuffisance rénale. Enfin, le nombre de récepteurs EP4 bloqués est dose-dépendant, ce qui permet un ajustement de la dose (contrairement aux autres AINS, pour lesquels un effet pharmacologique n’est obtenu que si plus de 80 % des récepteurs sont bloqués).
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¹ European College of Veterinary Pharmacology and Toxicology.