Tests génétiques : comment les interpréter et les choisir ? - La Semaine Vétérinaire n° 1793 du 13/01/2019
La Semaine Vétérinaire n° 1793 du 13/01/2019

CONFÉRENCE

PRATIQUE CANINE

Formation

Auteur(s) : MARINA CHAILLAUD  

Les laboratoires d’analyses génétiques commercialisent des tests, parfois groupés en panel, en réponse à une demande grandissante des éleveurs et des propriétaires de chiens de race. Ils permettent d’aider au diagnostic d’une maladie héréditaire chez un chien malade ou de dépister des prédispositions à ces affections pour ajuster les programmes de reproduction.

Un test ADN ne détecte pas une maladie, mais une mutation

- Si une maladie héréditaire simple pour une race donnée est due à un seul gène muté, alors elle peut se développer dans le cas où le chien est porteur de deux allèles mutés si l’allèle est récessif ou d’un seul si l’allèle est dominant. L’ataxie cérébelleuse héréditaire du staffordshire terrier américain, par exemple, est due à une mutation dans le gène ARSG détectée chez des individus de cette race en Europe et aux États-Unis1. Dans ce cas, pour qu’un chien soit malade, ses deux allèles doivent être mutés (homozygotie pour la mutation). Évidemment, d’autres causes peuvent produire une ataxie cérébelleuse. Mais il est possible de dépister la forme héréditaire avec le test ADN adéquat (commercialisé par Antagene).

- Si la maladie est due à plusieurs gènes mutés : l’interprétation est plus complexe. La cardiomyopathie dilatée (CMD) touche 58 % des dobermans aux États-Unis et sa forme héréditaire pourrait être due à au moins deux mutations2 : une du gène PKD4 (mutation DCM1 des chiens américains) et une dans un gène non publié (mutation DCM2 des chiens américains). Il a été démontré que le risque de développer une CMD est de 37 % pour les chiens porteurs de la DCM1, de 50 % pour ceux porteurs de la DCM2 et de 60 % pour ceux présentant les deux mutations. Mais cela veut également dire qu’en ayant les deux mutations, un doberman a 40 % de chance de ne jamais développer une CMD… Pour pouvoir interpréter ce test, il convient aussi de connaître l’origine géographique du chien. En effet, ces mutations n’ont pas été retrouvées chez les dobermans issus de lignées européennes mais dans des populations américaines. Le cheptel européen serait porteur d’au moins une autre mutation, située sur un autre locus, qui n’a pas encore été identifiée précisément3, pour laquelle aucun test n’existe donc actuellement

- Si une maladie, dans une race donnée, dépend de plusieurs mutations, il s’agit d’hétérogénéité génétique. L’interprétation est plus complexe, car les mêmes symptômes sont causés par des mutations de gènes différents. C’est le cas de la polyneuropathie du leonberg, qui est due aux mutations LPN1 et LPN2, situées dans deux gènes distincts. Elles sont responsables à elles seules de 20 à 25 % des cas. Mais environ 50 % des cas de polyneuropathie dans cette race sont dus à une ou des mutations encore inconnues.

Un test ADN ne remplace pas un dépistage clinique

L’interprétation du résultat d’un test ADN dépend de la corrélation génotype-phénotype, c’est-à-dire du lien entre le statut génétique (porteur d’une mutation ou non) et le statut clinique (présentant des symptômes ou non). Quand la corrélation est forte, le test ADN sert au diagnostic et au dépistage. Mais lorsqu’elle est faible, le test indique une prédisposition, un facteur de risque. Dans le cas “un gène-une race-une maladie”, la corrélation génotype-phénotype est plutôt forte, même si le diagnostic clinique reste indispensable. Par exemple, le diagnostic différentiel de l’ataxie chez un american staffordshire terrier comprend l’ataxie vestibulaire, l’ataxie cérébelleuse non héréditaire et, enfin, l’ataxie cérébelleuse héréditaire. Le test ADN permet de s’orienter entre les deux dernières. Mais s’il est négatif, il convient de réaliser un examen IRM. Chez le doberman, le diagnostic d’une CMD doit passer par une échocardiographie et un Holter : le test ADN complète le statut du chien dans le but éventuel de l’écarter de la reproduction. Une corrélation génotype-phénotype faible peut s’expliquer par l’hétérogénéité génétique, la présence de gènes modificateurs favorables ou défavorables, les facteurs environnementaux et une combinaison de tous ces éléments. La corrélation est faible dans le cas de la cataracte héréditaire du berger australien, où environ 60 % des chiens porteurs de la mutation du gène HSF4 présentent une cataracte4. Il s’agit donc d’une prédisposition à la maladie.

Comment choisir le laboratoire d’analyse ?

Le choix d’un test ADN doit se faire pour une race et une maladie donnée. Pour le choix du laboratoire, il est conseillé d’explorer son site internet à la recherche des informations clés : tests adaptés à la race (certains laboratoires proposent un test de dépistage de l’hémophilie A pour toutes les races, or la publication d’origine5 valide le test seulement chez le golden retriever6) et à l’origine géographique (le test pour la cataracte héréditaire du bouledogue français [EHC] n’est valable que pour les lignées britanniques), aide à l’interprétation des résultats, etc. L’idéal est de se référer au laboratoire de recherche universitaire qui a créé le test : il est le plus à même de répondre aux questions en cas de résultat douteux ou d’erreur. Il convient d’avoir à l’esprit que tous les laboratoires n’ont pas d’équipe scientifique, auquel cas ils reprennent juste le matériel et la méthode de la publication scientifique d’origine. De même, la méfiance est de mise pour les laboratoires qui travaillent sans aucun titulaire d’un doctorat ou PhD, dont le personnel est uniquement commercial et technique, qui ne pourra pas élucider un résultat douteux ou une incohérence, prévient la conférencière. Les tests ADN sont tous fiables : ils permettent tous de dire si oui ou non la mutation est présente dans l’ADN d’un chien et leurs sensibilité et spécificité sont proches de 100 %. Mais encore faut-il savoir quoi faire de cette “présence” ou “absence de la mutation”. Certains laboratoires fournissent des informations incomplètes, frôlant parfois la malhonnêteté à propos de la pertinence d’un test pour une race donnée, ou de la validité de l’étude d’origine. Enfin, si un test n’est commercialisé que par un seul laboratoire : il est nécessaire de se demander pourquoi. Peut-être que le test est nouveau, mais, dans ce cas, il est possible que l’on manque de recul sur sa validité. Il peut aussi être soumis à un brevet. Lorsqu’un test ADN est reconnu comme pertinent, une publication dans une revue à comité de lecture y est associée.

Les panels de tests sont-ils intéressants ?

Le prix d’un test varie entre 40 € et plusieurs centaines d’euros. Les panels de tests présentent un intérêt financier. Ils sont à interpréter avec précaution puisqu’ils apportent plus de réponses que de questions posées…

1 Abitbol M., Thibaud J. L., Olby N. J. et coll. A canine Arylsulfatase G (ARSG) mutation leading to a sulfatase deficiency is associated with neuronal ceroid lipofuscinosis. Proc. Natl. Acad Sci. USA. 2010;107(33):14775-80.

2 Meurs K. M., Lahmers S., Keene B. W. et coll. A splice site mutation in a gene encoding for PDK4, a mitochondrial protein, is associated with the development of dilated cardiomyopathy in the Doberman pinscher. Hum. Genet. 2012;131(8):1319-25.

3 Mausberg T. B., Wess G., Simak J. et coll. A locus on chromosome 5 is associated with dilated cardiomyopathy in doberman pinschers. PLoS One. 2011;6(5):e20042.

4 Mellersh et coll. Vet Ophtalmology. 2009.

5 Un laboratoire sérieux doit toujours citer la publication originelle.

6 Brooks M. B., Barnas J. L., Fremont J,. Ray J. Cosegregation or a factor VIII microsatellite marker with mild haemophilia A in Golden Retriever dogs. J. Vet. Intern. Med. 2005;19(2):205-10.

QUELQUES RÉFÉRENCES UTILES

Marie Abitbol Maître de conférences en génétique à VetAgro Sup. Article rédigé d’après une présentation proposée par NeoCare (ENVT), en octobre 2018.

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