Les nanomédicaments, alliés de la médecine de demain ?

Connaissez-vous le point commun entre un téléphone portable, un vaccin contre le papillomavirus ou encore la fumée ? Tous contiennent des nanomatériaux, ces éléments dont la taille est comprise entre 1 et 100 nm. Déjà omniprésents dans notre environnement, leurs applications potentielles sont considérables et l’engouement des industriels à leur sujet est patent. Ils ouvrent aussi des perspectives dans le domaine de la santé, notamment animale. À ce titre, ils ont fait l’objet d’une séance de l’Académie vétérinaire de France, le 7 mars dernier à Paris.

DU TÉLÉPHONE PORTABLE AUX VÊTEMENTS

Pourquoi les nanotechnologies suscitent-elles autant d’intérêt, au point qu’entre 2001 et 2005, plus d’un milliard d’euros de fonds publics ont été investis en France pour développer la recherche dans ce secteur ? Tout d’abord parce qu’associées à des technologies existantes, elles en améliorent les performances. Ensuite parce qu’elles ouvrent la voie à la création de nouveaux matériaux, en manipulant la matière à l’échelle de l’atome, ou d’en modifier les particularités chimiques, physiques ou électroniques. Par exemple, le cuivre est trois fois plus résistant à l’échelle nanométrique que micrométrique. The project on emerging nanotechnologies¹ recensait ainsi, en 2011, plus de 1 300 produits de consommation courante renfermant des nanomatériaux (versus 212 en 2006). Les principaux secteurs concernés sont l’hygiène et le textile, puis l’équipement de la maison, l’automobile et l’industrie agro-alimentaire. Grâce aux nanotubes de carbone ou aux nanoparticules d’argent, de silice ou de dioxyde de titane notamment, les ordinateurs sont de plus en plus petits et performants, les surfaces deviennent autonettoyantes, antibactériennes ou imperméables aux ultraviolets, les textiles “anti-odeurs”, les peintures “anti-rayures”, les crèmes solaires transparentes, les pare-chocs “à mémoire de forme”, les pneus plus résistants, le sel alimentaire “anti-agglomérant”.

DES DIAGNOSTICS IN VITRO RAPIDES ET PRÉCOCES

« Les nanotechnologies ont depuis longtemps envahi le monde qui nous entoure, mais leurs contributions dans le domaine de la santé sont plus récentes, moins nombreuses, et constituent encore essentiellement des promesses à venir », explique Jacques Grassi, directeur du programme transversal “technologies pour la santé” du Commissariat à l’énergie atomique (CEA).

Parmi les applications déjà opérationnelles, il y a celles dérivées de la microélectronique, qui permettent d’effectuer des analyses biologiques in vitro en masse. La chimie des acides nucléiques, qui appartiennent au “nanomonde”, autorise la mise au point de puces à ADN (biopuces) capables de mesurer le niveau d’expression de plusieurs milliers de gènes simultanément, en quelques heures et à un coût réduit. Parmi leurs applications potentielles, la détection de mutations génétiques permettrait des diagnostics précoces de cancer, avant les premiers symptômes, et de façon personnalisée pour chaque patient. Cette technique peut aussi être utilisée pour détecter des résistances bactériennes aux antibiotiques. Il est également possible de l’incorporer dans des systèmes intégrant toutes les étapes d’une analyse biologique, du traitement de l’échantillon au rendu du résultat, dans des appareils miniaturisés (labopuces ou lab-on-chip). Par exemple, ils permettraient, à partir d’une seule goutte de sang, de séquencer un virus au chevet du malade ou de rechercher des marqueurs tumoraux.

DES MÉDICAMENTS AUX PROPRIÉTÉS INÉDITES

Si les nanomatériaux proposent une nouvelle approche du diagnostic, les nanoparticules ouvrent des perspectives de traitements innovants, grâce à leurs propriétés. Les nanomédicaments issus de la recherche sont d’origine lipidique ou constitués de polymères, biocompatibles et biodégradables. Leur taille leur confère la possibilité de circuler dans les vaisseaux sanguins, de diffuser à travers des barrières biologiques et, pour certains, de pénétrer à l’intérieur des cellules par endocytose. En outre, « à l’échelle nanométrique, les substances disposent d’un taux beaucoup plus élevé surface/masse par rapport à leurs équivalents en vrac, ce qui augmente la surface d’échange, donc la réactivité avec l’environnement », explique Thierry Vandamme, directeur du laboratoire de pharmacie biogalénique à la faculté de Strasbourg. Surtout, elles peuvent être créées sur mesure, en agissant à la fois sur leur contenant et sur leur surface extérieure. L’une des grandes applications des nanoparticules est ainsi leur utilisation comme vecteurs de médicaments, par l’encapsulation de substances actives. Celles-ci peuvent ainsi être délivrées intactes dans la cellule. Cela permet en outre d’en diminuer les doses, les effets secondaires et le coût. Par ailleurs, l’insertion de divers éléments sur la paroi leur confère des propriétés intéressantes. Par exemple, l’insertion de polyéthylène glycol permet “d’échapper” au système immunitaire, l’ajout de ligands ou d’antigènes spécifiques d’une cellule permet de cibler le lieu à traiter. Il est aussi possible d’agir sur la pharmacocinétique, et d’élaborer des nanocapsules à libération contrôlée dans le temps (applications par exemple pour le diabète, avec un système de libération contrôlée de l’insuline). « Leur taille permet la dispersion de substances insolubles dans l’eau (comme les principes actifs hydrophobes) dans des produits pharmaceutiques sans qu’il soit nécessaire d’ajouter des graisses ou des agents tensioactifs supplémentaires. La réduction à l’échelle nanométrique des substances actives améliorerait aussi l’acceptation, l’absorption et la biodisponibilité dans l’organisme par rapport aux substances en vrac », poursuit Thierry Vandamme.

Au final, les nanomédicaments seraient plus efficaces et mieux tolérés que les médicaments “classiques”. Près de 80 d’entre eux sont déjà commercialisés, selon l’European Technology Platform on Nanomedicine.

UNE NOUVELLE APPROCHE DU CANCER

La cancérologie est le domaine de prédilection des recherches en nanomédecine. Les nanoparticules possèdent, de par leur taille, un tropisme pour les cellules cancéreuses, car elles diffusent au travers des néovaisseaux tumoraux dont le calibre des pores autorise le passage des molécules de cette dimension. Des agents de chimiothérapie encapsulés dans des liposomes nanométriques, qui répondent à ce mode d’action (vectorisation passive), sont déjà commercialisés (par exemple Doxyl®, doxorubicine, qui permet un ciblage des cellules cancéreuses et diminue la toxicité cardiaque). Les scientifiques espèrent pouvoir affiner encore ce tropisme, en ajoutant à la surface des nanovecteurs des ligands spécifiques des récepteurs présents sur les cellules cancéreuses, comme les récepteurs à l’acide folique ou ceux au CD44, surexprimé dans les cellules souches cancéreuses (vectorisation active). En leur ajoutant des agents de contraste pour vérifier qu’elles ont bien atteint leur cible, il serait également possible d’activer la libération des principes actifs qu’elles contiennent sous l’effet, par exemple, de la chaleur (ultrasons) ou d’ondes électromagnétiques (IRM). Il deviendrait aussi possible de détecter des tumeurs inférieures à 1 mm. Les nanoparticules du futur pourraient ainsi permettre à la fois de diagnostiquer de façon précoce, avant même l’apparition des symptômes, et de traiter les cancers, tout en suivant leur efficacité (domaine désigné par le néologisme “héranostic”).

Des nanoparticules métalliques pourraient également révolutionner la radiothérapie. Des recherches sont notamment menées sur des nanoparticules composées d’oxyde d’hafnium, un matériau qui présente une forte interaction avec les rayons X. En ciblant leur absorption par les cellules cancéreuses, l’efficacité de la radiothérapie serait améliorée, sans augmenter la dose de rayons reçue par les tissus sains environnants. ^{(Voir illustration à droite)}.

VERS LA SUPPLÉANCE DE FONCTIONS DÉFAILLANTES

Des recherches sont menées pour intégrer des nanomatériaux à la surface d’implants afin de les rendre biocompatibles et de suppléer une fonction défaillante (neurostimulateur dans le cadre de la maladie de Parkinson, implants rétinien et cochléaire, etc.). L’encapsulation microfluidique (technique de transport de nanolitres de fluides dans des canaux miniaturisés) de cellules pancréatiques à des fins de transplantation pourrait révolutionner le traitement du diabète. Plus largement, il est envisageable d’encapsuler des cellules à greffer dans une membrane semi-perméable rendue biocompatible par l’emploi de nanocomposés, évitant ainsi le rejet. Des prothèses composites, à base de nanomatériaux, plus résistantes, auraient quant à elles une espérance de vie supérieure aux implants classiques.

UN PRINCIPE DE PRÉCAUTION QUI S’IMPOSE

Les nanomatériaux soulèvent des espoirs en médecine, mais également des questions. D’aucuns soulignent le risque de dérive vers un “transhumanisme”, qui consisterait à améliorer les performances chez les personnes en bonne santé. Mais la principale préoccupation concerne la potentielle toxicité environnementale et sur les organismes vivants de ces technologies émergentes, à l’instar des organismes génétiquement modifiés (OGM) ou du nucléaire.

Conscients des éventuelles répercussions qu’elles pourraient avoir, les pouvoirs publics français obligent les industriels à déclarer à l’Agence nationale de sécurité sanitaire (Anses) les nanoparticules présentes dans leurs produits (loi du 12 juillet 2010). D’autant qu’en 2014, 15 % des produits manufacturés dans le monde pourraient intégrer des nanotechnologies.

Les avantages des nanoparticules, comme la pénétration intracellulaire ou la diffusion au travers de barrières biologiques, pourraient en effet avoir un revers de la médaille. « Si ces technologies suscitent de nombreux espoirs, elles ont aussi fait naître des craintes chez une partie du public. Dans le cas des applications destinées à la santé, ces inquiétudes apparaissent peu justifiées. En effet, les produits de santé sont toujours soumis à une évaluation stricte qui prend en compte la balance risque/bénéfice », tempère Jacques Grassi, du CEA. Cet organisme souligne par ailleurs sur son site internet que « ce nouveau champ de la recherche est le premier à prendre en compte simultanément les développements technologiques et les répercussions sanitaires, environnementales et sociales. Cela devrait permettre d’anticiper les risques potentiels et de faire évoluer des réglementations spécifiques selon les progrès des connaissances et les travaux en cours ». De nombreuses instances se penchent effectivement sur la “nanotoxicologie”². Une tâche colossale compte tenu du nombre de particules concernées (chacune doit être considérée comme unique en termes de toxicologie)… et un vrai casse-tête. Les chercheurs se heurtent en effet à de nombreux écueils : l’absence de terminologie commune, la difficulté de différencier dans l’environnement les nanoparticules naturelles et manufacturées, l’instabilité des substances – qui s’agglomèrent entre elles et interagissent avec d’autres molécules, notamment les protéines contenues dans les liquides biologiques, ce qui rend difficile l’étude de leur exposition –, l’absence de protocoles standardisés, des méthodes existantes pour la plupart inadaptées, etc. Le tout en l’absence de réglementation spécifique.

Ainsi, les premiers résultats des études se veulent prudents. « Les conclusions du projet européen Nanogenotox³ indiquent que les nanomatériaux étudiés n’ont pas montré une génotoxicité forte in vivo et in vitro, mais que des effets génotoxiques ont été détectés, même à faible dose », souligne Nathalie Thieriet, de la direction de l’évaluation des risques de l’Anses. D’autres études expérimentales tendent à montrer que les nanoparticules présentent une réactivité biologique particulière, notamment un pouvoir oxydant, même s’il est pour le moment impossible de tirer des conclusions sur leur réel impact environnemental. « En l’absence de connaissances solides et de réglementation, le principe de précaution s’impose », indique le CEA, qui a mis en place des mesures de protection pour ses employés qui manipulent les nano-objets. La séance académique a conclu à la nécessité d’investir dans la recherche dans ce domaine et de préparer un cadre réglementaire, pour ne pas revivre de nouveaux scandales sanitaires.

• 1 www.nanotechproject.org

• 2 Par exemple : l’Anses, le CEA, le CNRS, l’Ineris, l’INRS, le Cerege, l’OCDE, l’ISO, l’Efsa, le PCRD, l’ANR.

• 3 Coordonné par l’Anses, et qui a pour objectif d’évaluer la sécurité des dioxydes de titane et de silicium et des nanotubes de carbone en caractérisant leur génotoxicité potentielle.