La prescription des quinolones tient compte de la concentration de prévention des mutants

La population des colibacilles résistante à l'enrofloxacine augmente-t-elle en élevage de dindes ? « Les histogrammes de la catégorisation clinique des principaux sérotypes de colibacilles, en souches sensibles, résistantes et intermédiaires, ne montrent pas d'évolutions notables pour la période 1997-2006⁽¹⁾ », a répondu notre confrère Jean Delaporte, responsable de l'activité “élevage” chez Bayer Santé animale, lors de l'édition 2008 des Rencontres interprofessionnelles de pathologie aviaire. Toutefois, « cette approche globale de la résistance des souches n'est pas assez précise pour juger de l'évolution de l'antibiorésistance. La présentation des résultats par répartition de diamètre d'inhibition permet une interprétation beaucoup plus fine ». Cette distribution des souches bactériennes montre l'existence de groupes distincts au sein d'une même population. « Cette pluralité traduit l'évolution de l'antibiosensibilité d'une population bactérienne », a démontré notre confrère. Pour une population bactérienne sauvage sensible à un antibiotique, la distribution des concentrations minimales inhibitrices (CMI) est normale. Après quelques années d'utilisation d'un antibiotique, des sous-populations moins sensibles apparaissent.

Une mutation spontanée pour dix millions de germes

Pour que la résistance à une quinolone s'exprime, une double mutation est requise. Elle touche les gènes impliqués dans la production des enzymes gyrase, indispensables à la réplication de l'ADN. La fréquence des mutations spontanées impliquées dans la résistance est égale à 10 ^-7 CFU/ml. « Une première mutation entraîne une augmentation de la CMI, une diminution de la sensibilité, mais pas encore de résistance, a souligné Jean Delaporte. A la deuxième mutation, la bactérie devient complètement résistante aux fluoroquinolones ». A la suite d'une première mutation, une sous-population dont la CMI est plus élevée, mais pas totalement résistante (il s'agit des mutants résistants first step) peut se développer lorsque l'ensemble de la population bactérienne est exposée à des concentrations en antibiotique supérieures à la CMI moyenne de la population, mais inférieures à la CMI des mutants first step. Comment éviter l'amplification de ces mutants résistants, moins sensibles, qui résultent des mutations spontanées ? La réponse est double.

La concentration de prévention des mutants est estimée grâce au quotient inhibiteur

En premier lieu, l'antibiothérapie doit être la plus précoce possible pour éviter le développement d'inoculum importants. Ensuite, la posologie prescrite doit tenir compte d'un autre paramètre pharmacodynamique complémentaire de la CMI, la concentration de prévention des mutants ou MPC (mutant prevention concentration). « La concentration de prévention des mutants n'est pas la concentration de prévention des mutations », avait précisé Joe Blondeau, enseignant chercheur à l'université canadienne de Saskatchewan, lors du symposium Bayer organisé dans le cadre du congrès mondial de buiatrie en octobre 2006. La MPC est une concentration qui inhibe le développement d'un inoculum d'une taille de 10⁹ CFU/ml. Elle peut donc être définie comme la CMI de sous-populations qui, dans un large inoculum, ont mis en place des mécanismes de résistance. Les CMI sont établies pour un inoculum compris entre 10⁵ et 10⁶ CFU/ml. En médecine humaine, des densités bactériennes de 10¹⁰ à 10¹¹ CFU/ml sont observées in vivo.

Quand les concentrations de quinolones sont supérieures à la MPC, les bactéries sensibles et les mutants résistants first step sont inhibés. Dans ce cas, l'amplification sélective de la sous-population moins sensible ne peut se produire. La période durant laquelle la concentration antibiotique passe sous la MPC en demeurant au-dessus de la CMI est appelée la fenêtre de sélection. Elle représente un moment à risque. Les bactéries sensibles sont inhibées, mais pas les mutants first step, d'où la hausse de la probabilité de l'amplification sélective de cette sous-population bactérienne dotée d'une première mutation. Le temps pendant lequel la concentration d'antibiotique est comprise entre la CMI et la MPC doit être le plus court possible. Pour limiter cette fenêtre, le quotient inhibiteur Cmax/CMI est un paramètre fondamental. Pour les quinolones, il doit être supérieur à une valeur comprise entre 8 et 12. S'il est inférieur, il faut augmenter la posologie. Si les données de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) ne le permettent pas, il devient nécessaire de changer d'antibiotique. « Les traitements flash pratiqués actuellement en élevage sont des pratiques à risque. L'administration de l'antibiotique sur un temps court ne permet pas toujours une durée de maintien de la concentration ayant un effet bactéricide, indique Jean Delaporte. Une utilisation accrue des fluoroquinolones associée au non-respect du concept de la concentration prévention des mutants augmentera le risque d'apparition rapide des résistances. »

• (1) Ces données compilées sont issues des résultats d'analyse des laboratoires vétérinaires métropolitains ayant une activité significative en production de volailles. Ils étaient vingt-sept en 2006.