La synthèse méthodique : un outil d’information scientifique mis à la disposition du praticien

La profession vétérinaire a des obligations éthiques afin d’assurer des services efficaces et prudents sur un marché en plein changement [⁶]. Les propriétaires d’animaux sont de mieux en mieux informés et le praticien doit clarifier les informations glanées par le profane en distillant un discours clair mais scientifique. Il doit, comme le médecin, démontrer l’aspect rationnel de son approche clinique. Cependant, la littérature scientifique est volumineuse et les connaissances évoluent constamment. Rechercher l’information scientifique la plus pertinente, même avec la meilleure volonté, et malgré les bases de données bibliographiques à disposition, reste une tâche difficile au moment du choix thérapeutique.

Divers outils ont été proposés en médecine humaine, tels que la démarche de l’evidence based medicine (EBM), ou médecine factuelle, qui a fait l’objet de diverses publications depuis 2003 en médecine vétérinaire [⁶, ¹⁸-²³]. Cette démarche permet d’étayer les décisions médicales en les faisant reposer sur les données issues de la recherche [¹⁸]. Toutefois, le vétérinaire praticien n’est pas toujours formé à la recherche documentaire, ni à la critique de l’information scientifique. La tâche peut donc lui apparaître délicate et peu compatible avec une pratique privée qui laisse peu de temps, au cours ou entre les consultations, pour analyser ces informations. Une approche pratique de la recherche documentaire et les principes d’une technique de lecture rapide “par couches” des publications scientifiques ont été proposés aux praticiens équins [²³]. À l’instar de ce qui se pratique en médecine humaine, d’autres outils tels que les synthèses méthodiques et méta-analyses devraient être mises à disposition des praticiens qui n’ont pas le temps de réaliser une lecture approfondie des données publiées.

Cet exposé vise à illustrer la méthode et la structure d’un article de synthèse méthodique en développant ce qu’il pourrait être pour répondre à la question suivante : « Quelle est la preuve de l’impact (efficacité) clinique des nutraceutiques dans le traitement de l’ostéoarthrite ? » L’objectif est aussi de montrer l’intérêt de ce type d’articles, qui est d’informer rapidement les vétérinaires soucieux de la qualité des sources et du message délivré.

Synthèse narrative

La synthèse méthodique (en anglais, systematic review) est différente de la synthèse narrative (review). Cette dernière est en général commandée par un éditeur à un spécialiste qui fournit ainsi un travail de résumé au gré de sa propre expérience, de ses lectures personnelles et de sa compréhension du sujet. Cette publication n’est pas toujours contrôlée par un comité de relecture. L’auteur de l’article pourrait dès lors sélectionner consciemment, ou inconsciemment, des publications qui tendraient à confirmer sa vision personnelle des choses.

Synthèse méthodique

Comme son nom l’indique, la synthèse méthodique suit une méthode précise, qui va lui donner son objectivité. En établissant dès le départ une méthode et en la décrivant dans la section “Matériel et méthodes” de l’article, l’auteur livre au lecteur la technique utilisée, que celui-ci pourrait reproduire pour vérifier la sélection des articles et les faits qui en sont tirés. Quand cette synthèse est accompagnée d’une analyse statistique des mesures de l’effet étudié, il s’agit d’une méta-analyse. Synthèse méthodique et méta-analyse occupent le haut de la pyramide de l’évidence (^{figure 1}). La synthèse méthodique comporte plusieurs étapes et consiste en : 1) l’introduction de la question clinique posée et de son contexte ; 2) la recherche exhaustive de la littérature dans les bases de données bibliographiques garantie par la requête et les opérateurs utilisés ; 3) l’évaluation de la qualité scientifique de chaque article en fonction de critères précis qui constituent une grille de lecture ; 4) la pondération des conclusions de ces articles au regard de l’évaluation de leur qualité [²²]. Un article de synthèse méthodique comprend les sections suivantes : introduction, matériel et méthodes, résultats et discussion.

Étape 1 : définir l’objet dans la section “Introduction”

Dans l’introduction d’une synthèse méthodique, l’auteur vise à en définir clairement l’objectif et à démontrer la pertinence de la question posée par rapport aux connaissances du moment sur le sujet traité (encadré 1).

Étape 2 : décrire la méthode dans la section “Matériel et méthodes”

Élaborer et décrire la méthode de recherche documentaire

Il convient, dans un premier temps, de décrire la recherche documentaire effectuée dans les bases de données bibliographiques. L’auteur doit rapporter, dans son article, les bases de données consultées, les concepts et les mots-clés descripteurs utilisés, les équations de recherche élaborées [¹⁹]. L’objectif est, d’une part, de montrer qu’il a varié les sources afin d’identifier un maximum d’articles traitant du sujet et, d’autre part, de permettre, le cas échéant, au lecteur de répéter lui-même cette recherche documentaire. La section “Matériel et méthodes” dans tout article scientifique vise à la transparence et à fournir les informations qui permettraient à une autre équipe de chercheurs de recommencer l’étude (encadré 2).

Définir les critères d’inclusion et d’exclusion des articles

Il est indispensable que le lecteur puisse ensuite prendre connaissance des critères de sélection des articles qui ont été identifiés grâce aux bases de données bibliographiques (encadré 3).

Critères d’évaluation de la qualité des publications

Il ne suffit pas de se réfugier derrière la revendication par l’auteur d’un protocole solide, comme une étude contrôlée randomisée, pour garantir la qualité de la publication. Cette étude doit avoir été réalisée selon les règles. Il convient donc idéalement de contrôler la validité et la pertinence des publications par une lecture approfondie et l’attribution d’un indice de qualité. Un score est ainsi déterminé pour chaque document, par deux examinateurs indépendants, selon une grille de lecture destinée à en apprécier la qualité méthodologique et le niveau de preuve scientifique (^{tableau 1}).

Pour rappel, dans le cas d’une question thérapeutique, le meilleur niveau de preuve est obtenu à partir d’expérimentations contrôlées randomisées en double aveugle [²²].

• La recherche médicale antérieure à la Seconde Guerre mondiale était fondée essentiellement sur des études non contrôlées, dans lesquelles la procédure était étudiée sans comparaison directe avec un groupe d’individus de référence. Les essais (un autre terme utilisé pour désigner une expérimentation) comparatifs sont considérés comme le gold standard actuel. L’objectif de ces essais n’est plus d’évaluer l’efficacité d’une procédure de manière absolue, mais par comparaison à un groupe de référence, ou groupe contrôle, qui n’est censé différer du groupe expérimental uniquement sur le recours ou non à la procédure ou au traitement. S’il existe une différence entre les deux groupes, elle ne pourra être attribuée qu’à ces interventions. Idéalement, l’application du traitement ou non chez l’animal doit avoir été décidée de façon aléatoire. Pour cette raison, l’essai est dit “contrôlé aléatoire” ou, par allusion au terme anglais, “contrôlé randomisé”.

• L’individu participant à l’expérimentation doit remplir certaines conditions, appelées “critères d’inclusion et d’exclusion”. Ces critères permettent de rendre l’échantillon plus homogène, renforçant ainsi la validité de l’étude. De plus, pour qu’un essai soit utile, il doit porter sur un échantillon représentatif des animaux auxquels le traitement est destiné.

• L’intervention correspond au traitement ou à l’action menée. Il peut s’agir d’un médicament, d’une intervention chirurgicale, d’une modification de l’environnement, de conseils donnés, etc. Cette intervention, dans un essai contrôlé, est comparée soit à l’absence de traitement, soit au traitement habituellement instauré, soit à un placebo (une substance qui a les mêmes couleur, odeur et goût que le médicament administré, mais qui ne contient pas le principe actif). Les individus recevant une de ces trois interventions de comparaison constituent le groupe témoin. Le groupe d’individus qui bénéficie du médicament est appelé le groupe traité.

• L’aveuglement est la méthode mise en place afin que les protagonistes ne soient pas informés du traitement administré. Il est question d’essai en simple aveugle si le patient (en médecine humaine) ou le propriétaire de l’animal (en médecine vétérinaire) ne connaît pas la thérapeutique instaurée. Si le clinicien qui effectue les examens initiaux et de contrôle n’est pas informé non plus, c’est un essai en double aveugle. Enfin, lorsque les données sont analysées par un autre chercheur qui ignore de quel groupe elles proviennent, il s’agit d’un essai en triple aveugle. L’administration d’un placebo et la codification des résultats (pour les rendre anonymes) y contribuent.

• Les individus initialement enrôlés dans une étude doivent parfois être retirés de l’étude au cours de sa réalisation. En effet, certains animaux n’acceptent pas la médication, ou développent des effets secondaires, ou sont allergiques à la substance utilisée. Les consignes ne sont pas toujours respectées par les propriétaires. Une autre maladie peut apparaître, nécessitant un autre traitement. Cela influence les données obtenues. Dans tous ces cas de figure, les conclusions pourraient être altérées. Le devenir de tous les animaux doit donc être décrit.

• Une grande rigueur est aussi indispensable dans la définition des mesures réalisées et dans les moyens mis en œuvre pour ce faire. Des critères très précis concernant les paramètres mesurés doivent être établis dès le départ et clairement expliqués dans les publications.

Ainsi, en médecine humaine, un groupe d’experts internationaux a proposé une liste de critères auxquels doit répondre la publication d’une étude contrôlée (essai avec groupe témoin). Ce document porte le nom de Consort Statement (CONsolidated Standards Of Reporting Trials) [⁷]. Cette grille de lecture est illustrée dans le tableau 1. Des points sont ainsi attribués à chaque critère de façon précise afin d’obtenir une note sur 100. Certains critères sont plus importants et peuvent se voir attribuer plus de points (encadré 4). Cette pondération, quoique arbitraire, repose sur des principes d’épidémiologie clinique qui attribuent plus d’importance à certains éléments du design expérimental qu’à d’autres. De plus, la grille de lecture du Consort Statement prend en compte divers critères de qualité plus souvent rencontrés en recherche humaine que dans les essais cliniques vétérinaires. À l’opposé, certains aspects importants vis-à-vis du contexte expérimental de la médecine vétérinaire n’y sont pas repris. Une grille de lecture dérivée plus adaptée à la médecine vétérinaire pourrait être envisagée.

Une synthèse méthodique peut encore être plus élaborée. Au-delà de l’évaluation de la validité interne des études, elle envisage alors leur validité externe, leur signification clinique et le niveau global de preuve.

Étape 3 : décrire les résultats dans la section “Résultats”

Ce qui est intéressant lors de la lecture d’une synthèse méthodique, c’est de prendre rapidement connaissance des articles répertoriés et des données contenues dans chacun d’eux, et de les comparer. Cela s’opère idéalement à l’aide, d’une part, d’un graphe décrivant la recherche bibliographique effectuée et les résultats obtenus, et, d’autre part, d’un tableau qui synthétise les principales caractéristiques des différentes publications : références de l’article, population étudiée, nombre d’animaux, méthodes, résultats et particularités (^{figure 2}, ^{tableau 2}).

Les cinq essais cliniques retenus portant sur les chevaux, parmi les vingt-trois études relatives aux animaux de compagnie, testent l’efficacité de six types de nutraceutiques oraux destinés au traitement de l’ostéoarthrite. S’y retrouvent des nutraceutiques commercialisés comme le Synoquin® (à base de glucosamine et de chondroïtine sulfate), le Cosequin® (Glu-CS, à base de glucosamine, chondroïtine sulfate et manganèse), le Myristol® (à base d’acide myristoléique [un acide gras]) ou encore le Cortaflex® (contenant des oligo-éléments, des acides aminés et des vitamines). D’autres nutraceutiques ont également été étudiés, tels que le collagène de type II non dénaturé (UC-II) et les insaponifiables de soja et d’avocat (ASU).

Étape 4 : discuter les résultats dans la section “Discussion”

Dans un article de synthèse méthodique, la première partie de la discussion consiste à pondérer les conclusions des différents articles lus par rapport à leur niveau de preuve et à la note pondérée donnée. Il s’agit de répondre à la question : « Dans quelle mesure pouvons-nous croire ce qu’on nous dit ? » La seconde partie consiste à évoquer les forces et les faiblesses de la synthèse méthodique elle-même.

Il s’agira donc de discuter les points suivants des résultats. Pour l’espèce équine, les insaponifiables de soja et d’avocat n’ont aucun effet sur les signes cliniques de l’ostéoarthrite. Ces considérations ne s’appuient toutefois que sur une seule étude. En raison du faible nombre d’essais disponibles et du peu d’animaux testés, malgré les effets bénéfiques observés, les preuves restent insuffisantes pour conforter l’utilisation des autres nutraceutiques. La grille du Consort Statement a permis d’obtenir des scores similaires à ceux de la revue de Pearson et Lindinger [¹⁶]. Cette discussion sort du cadre de cet article qui vise à présenter par un exemple la structure d’une synthèse méthodique. Toutefois, une synthèse méthodique plus approfondie sur le même sujet et envisageant l’ensemble des espèces domestiques sera publiée dans un prochain numéro du Point Vétérinaire, au cours de laquelle la problématique sera largement discutée. Nous y verrons, qu’au-delà de la valeur absolue du score attribué par la grille, c’est le rapport des scores et la hiérarchisation des études qui permettent d’éclairer le choix d’un médicament par rapport à un autre.

Méta-analyse

La méta-analyse représente le must pour ceux qui se battent (ou se débattent) avec les statistiques. Elle se définit comme « une synthèse statistique des résultats chiffrés [entendez : faire une statistique des statistiques] de plusieurs études ayant répondu à une question identique ». Les méta-analystes commencent donc par “mouliner” les chiffres. Leur objectif est d’obtenir, tout d’abord, des mesures d’un effet donné de chacune des publications, puis une comparaison et, enfin, si possible, une estimation globale de cet effet. Les méta-analyses sont réalisées avec des logiciels informatiques. En tant que praticien, il n’est pas utile de pouvoir utiliser ces outils, mais, en revanche, il est intéressant de savoir lire et interpréter les graphiques générés. Une représentation graphique couramment utilisée pour comparer ces mesures est appelée “graphe forestier” ou “pictogramme moucheté”. En anglais, il est question de forest plot (^{figure 3}).

Dans la colonne de gauche figure, en général, la liste des publications consultées, souvent dans l’ordre chronologique. Dans la colonne de droite, un carré représente la mesure de l’effet rapporté dans la publication en question. La ligne horizontale représente l’intervalle de confiance autour de cette mesure : cela signifie que la valeur réelle de l’effet mesuré a 95 % (en général) de chances de correspondre à une des valeurs contenues dans cet intervalle. La surface du carré est proportionnelle au poids donné à l’étude (lié, par exemple, au nombre d’individus enrôlés). Une ligne verticale représente la valeur correspondant à l’absence d’effet. Pour notre graphe, supposons que l’association mesurée soit un odds ratio ; l’absence d’effet correspond alors à une valeur de 1. Il est donc possible d’évaluer le caractère significatif ou non significatif de chacune des études prise individuellement. Si l’intervalle de confiance inclut la valeur 1, l’effet mis en évidence est non significatif. Ce qui est le cas des études 3 et 4 dans la figure 3. En revanche, l’effet des études 1 et 2 est statistiquement significatif. La méta-analyse permet aussi de déduire un effet global représenté par un losange. La figure 3 montre également que cet effet global est significatif. La méta-analyse permet donc de tirer des conclusions d’études qui pourraient ne pas être significatives (par exemple en raison du petit nombre d’individus qui y ont pris part).

Une autre question utile à se poser concerne l’hétérogénéité et l’homogénéité des essais considérés. En d’autres mots, les études ont-elles tendance à aller dans le même sens ? Idéalement, la réponse à cette question passe par la réalisation d’un test statistique. Toutefois, l’observation du forest plot permet de se faire une idée. Tous les résultats de la figure 3 sont disposés à droite de la borne constituée par la ligne verticale de l’absence d’effet. Les études sont donc plus homogènes que dans une autre analyse où les effets mesurés apparaissent des deux côtés de la borne (^{figure 4}).

Cet article montre l’intérêt d’une synthèse méthodique. Il convient toutefois de remarquer que celle-ci est fondée sur une grille de critères et de scores qui, bien que reposant sur des principes d’épidémiologie clinique et de médecine factuelle, n’en restent pas moins quelque peu arbitraires. D’autres critères pourraient aboutir à une conclusion différente.

Cet exposé illustre aussi ce que d’autres auteurs ont présenté comme une limite actuelle à l’application de la démarche de la médecine factuelle : le peu d’essais contrôlés randomisés rigoureux et le petit nombre d’individus inclus dans ces travaux cliniques [¹, ¹⁴]. Le monde scientifique vétérinaire en est conscient et œuvre pour augmenter le niveau des études menées et de leur publication. Cette limitation restera probablement évoquée dans les synthèses méthodiques futures en médecine vétérinaire. Une plus large participation des praticiens à la recherche clinique permettrait d’enrôler un plus grand nombre d’individus. Les méta-analyses, fréquentes en médecine humaine, ne deviendront possibles en médecine vétérinaire que lorsque suffisamment d’études de haut niveau seront disponibles.

Il est également important de travailler à l’amélioration des outils d’information à disposition des praticiens. Les synthèses méthodiques nous semblent adéquates et réalisables. Une formation de base à la médecine factuelle pendant le cursus universitaire permettrait ainsi au vétérinaire de rapidement vérifier la méthode et la rigueur d’une synthèse, pour s’approprier ensuite, à bon escient, la conclusion portée sur une question clinique d’intérêt, pour laquelle il n’aurait pas eu le temps d’effectuer une recherche bibliographique exhaustive.

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