Les affections immunitaires chez le cheval et leur diagnostic

L'immunologie est l'étude des phénomènes qui régissent le fonctionnement du système immunitaire. Des mécanismes immunologiques de plus en plus complexes sont découverts. Pour cette raison, ce domaine fait parfois l'objet de craintes de la part du praticien. Pourtant, le système immunitaire joue un rôle fondamental dans la défense contre les organismes pathogènes, et l'immunologie permet d'établir le diagnostic de nombreuses maladies grâce à la sérologie. Le système immunitaire peut avoir un rôle délétère dans le développement d'une maladie, soit par sa défaillance, soit par sa réaction excessive ou inappropriée. Cet article présente les dérèglements de ce système, et plus particulièrement les méthodes diagnostiques aptes à les déceler.

Immunodéficiences

La déficience du système immunitaire peut être primaire (innée, d'origine génétique) ou secondaire [²⁷, ³⁰]. Elle doit être suspectée en cas :

- d'apparition d'une infection dans les six premières semaines de vie ;

- d'infections récurrentes répondant mal au traitement ;

- d'infection due à un organisme faiblement pathogène ;

- de maladie secondaire à l'administration d'un vaccin vivant atténué ;

- d'échec de la réponse à la vaccination ;

- de leucopénie marquée et persistante [¹⁷].

Les immunodéficiences qui affectent l'immunité humorale doivent être distinguées de celles qui concernent l'immunité cellulaire, car les tests diagnostiques utilisés sont différents (voir les ^{“Méthodes d'analyse des différents éléments du système immunitaire”} et ^{“Valeurs normales du dosage des immunoglobulines par immunodiffusion radiale sur sérum”}). Quelques exemples d'immunodéficiences et leur diagnostic sont présentés dans cet article.

Défaut de transfert de l'immunité passive

La forme d'immunodéficience la plus répandue dans l'espèce équine est le défaut de transfert d'immunité passive chez le poulain nouveau-né (prévalence de 3 à 37 %) [¹⁷]. À la naissance, le poulain possède un système immunitaire mature [⁹]. Mais, en règle générale, l'absence de contact avec des agents pathogènes in utero ne lui a pas permis de développer des défenses efficaces. C'est pourquoi, pour limiter les risques d'infection, il est très important que le poulain reçoive dès la naissance des anticorps par l'intermédiaire du colostrum maternel. Le défaut de transfert de l'immunité passive peut être dû à une absence de prise de colostrum, à un colostrum de mauvaise qualité ou à une maldigestion du colostrum. Dans tous les cas, il doit être détecté au plus vite pour mettre en place une prévention efficace contre les infections. Pour cela, la méthode la plus précise est le dosage de la quantité d'immunoglobulines G présentes dans le plasma du poulain après les premières tétées. La méthode de référence est l'immunodiffusion radiale sur gel, fondée sur la capacité des antigènes et des anticorps à précipiter à équivalence, mais ce test nécessite un délai de 24 heures pour obtenir les résultats (). Des méthodes plus rapides ont été développées comme l'Elisa (Enzym Linked Immmuno Sorbent Assay), le test de coagulation au glutaraldéhyde, le test de turbidité au sulfate de zinc ou d'agglutination sur latex. Il existe une controverse sur la sensibilité et la spécificité de chacun de ces tests [¹⁰, ¹⁸]. La méthode de détection commercialisée en France est le SNAP® Foal IgG (Idexx), qui utilise une technique Elisa semi-quantitative et permet d'obtenir un résultat en moins de dix minutes () [²²].

Immunodéficiences primaires, d'origine génétique

Il existe de nombreuses maladies génétiques affectant le système immunitaire chez le cheval. La plus connue est l'immunodéficience sévère combinée du poulain pur sang arabe [²⁷]. C'est une maladie mortelle qui fait intervenir un gène autosomal récessif. Les poulains affectés sont incapables de produire des lymphocytes (notamment B) matures et fonctionnels. Ils souffrent d'infections récurrentes dès la disparition des anticorps maternels fournis par le colostrum (un à trois mois), et celles-ci leur sont souvent fatales après cinq mois [²¹]. Les infections les plus fréquentes sont l'adénovirose, la rhodococcose, la cryptosporidiose, ou l'infection par Pneumocystis carinii. La maladie est fortement suspectée lorsqu'une lymphopénie sévère (moins de 500 lymphocytes/μl) sur plusieurs numérations et formules sanguines différentes est obtenue. La production d'immunoglobulines est très altérée, et il est possible de vérifier l'absence d'IgM par immunodiffusion radiale si du sérum a été prélevé avant la première tétée. Sinon, l'interprétation du test est rendue délicate dans les premiers mois de vie par la présence des anticorps d'origine maternelle. Un test génétique permet également de détecter à l'aide de la PCR (polymerase chain reaction) une anomalie sur le gène de la sous-unité catalytique de l'ADN-protéine kinase.

La déficience sélective en IgM est une forme d'immunodéficience à l'origine d'infections récurrentes chez les poulains âgés de deux à huit mois, de toutes races [²⁷]. Son étiologie est encore mal connue, mais son origine génétique est possible. Le diagnostic est établi par détection d'une déficience en IgM à l'immunodiffusion radiale (IgM < 15 à 25 mg/dl), sans anomalie pour les autres immunoglobulines, sur au moins deux prélèvements.

L'agammaglobulinémie est une maladie génétique rare. Elle atteint les poulains mâles et se caractérise par une absence d'IgA et d'IgM, ainsi que par une forte diminution des IgG lors de dosage par immunodiffusion radiale. La présence d'un faible taux de globulines lors du dosage biochimique ou d'une électrophorèse des protéines peut être un signe d'appel. Une absence de lymphocytes B lors de détection par immunofluorescence, ainsi qu'une non-réponse à la vaccination sont également observées [¹⁷].

D'autres immunodéficiences primaires existent chez les équidés, dont la plupart sont encore mal identifiées, telles que le syndrome d'immunodéficience du poney fell ou l'hypogammaglobulinémie transitoire [¹⁷, ³¹].

Immunodéficiences secondaires ou idiopathiques

Chez l'adulte, l'immunodéficience acquise est très rare. Toutefois, une anomalie de la différenciation des lymphocytes B a été récemment décrite chez le cheval adulte sous le nom “d'immunodéficience variable commune”. Elle se caractérise par des infections secondaires, une absence de réponse à la vaccination, une hypogammaglobulinémie, une diminution du nombre de lymphocytes B dans le sang, ainsi que des anomalies de la fonction de ces cellules [²⁶].

Une forme de déficience sélective en IgM est également diagnostiquée chez des chevaux âgés de deux à cinq ans. Son origine est mal connue, mais certains auteurs présument qu'elle serait secondaire [¹⁷]. Dans ce genre de cas, l'immunodéficience est souvent associée à l'apparition ultérieure d'un lymphosarcome [¹⁸].

De nombreux autres phénomènes sont suspectés d'être à l'origine d'immunodéficience dans l'espèce équine. Parmi eux, l'exercice, le stress, l'âge, l'administration de corticostéroïdes, l'anesthésie générale et certaines infections virales telles que la rhinopneumonie. Plusieurs équipes de recherche étudient ces mécanismes, mais les applications cliniques concernant le diagnostic et le contrôle de ces troubles ne sont pas encore disponibles [¹², ¹³, ¹⁷, ³⁰].

Tumeurs du système immunitaire

Les tumeurs du système immunitaire sont parmi les plus fréquentes chez le cheval. Elles peuvent être à l'origine d'une immunodéficience.

• Les leucémies sont des formes extrêmement rares de néoplasie chez le cheval. Elles se caractérisent par la prolifération excessive d'une lignée cellulaire issue de la moelle osseuse (granulocytaire, myélomonocytaire, monocytaire). Cela implique une disparition progressive des autres éléments de la moelle osseuse (myélophtysie) et une immunodéficience secondaire [³]. Le diagnostic est souvent aisé à établir à l'aide d'un frottis sanguin grâce à la présence de leucocytes tumoraux en circulation. Une aspiration et/ou une biopsie de moelle osseuse sont parfois nécessaires pour confirmer le diagnostic.

• Le myélome multiple est un processus néoplasique rare chez le cheval. Il est très souvent associé à une gammapathie monoclonale. En effet, les organes lymphoïdes sont infiltrés par des plasmocytes tumoraux qui produisent un anticorps monoclonal. La production des autres anticorps est fortement diminuée, ce qui est à l'origine de l'immunodéficience. Le diagnostic est donc orienté par l'électrophorèse des protéines sériques (gammapathie monoclonale), ainsi que par la mise en évidence d'une plasmocytose de la moelle osseuse (voir la ^{“Électrophorèse des protéines sur sérum lors de gammapathie monoclonale”}). Les chaînes légères des immunoglobulines, appelées “protéines de Bence Jones”, peuvent être excrétées dans l'urine et à l'origine d'une protéinurie.

• Le lymphome est une tumeur maligne qui se présente sous plusieurs formes chez le cheval : multicentrique, médiastinale, digestive et cutanée. Il peut être associé à des déficiences en IgM ou à d'autres formes d'immunosuppression [⁴, ⁷, ³⁰]. Certains lymphomes sont également à l'origine de gammapathies monoclonales ou de leucémies lymphoïdes. Des cellules tumorales sont observées sur un frottis sanguin dans 30 à 50 % des cas [³¹]. Pourtant, le diagnostic nécessite souvent l'évaluation cytologique attentive d'une aspiration d'exsudat ou de moelle osseuse. Une biopsie de nœud lymphatique est souvent utile. Pour ce faire, les nœuds lymphatiques les plus hypertrophiés et/ou les plus superficiels sont sélectionnés.

Hypersensibilité et maladies à médiation immunitaire

Lors d'hypersensibilité, le cheval développe une réponse immunitaire disproportionnée. Quatre formes d'hypersensibilité sont classiquement distinguées en fonction du mécanisme impliqué dans la réaction immunitaire (voir le ^{“Classification des types d'hypersensibilité”}). Cependant, dans la plupart des maladies à médiation immunitaire du cheval, plusieurs formes sont impliqués et la classification est difficile à appliquer.

Maladies de type allergique

Pour illustrer l'hypersensibilité de typeI (hypersensibilité médiée par les IgE), outre le choc anaphylactique, les dermatites allergiques peuvent être évoquées. Parmi elles, notons l'urticaire (), l'allergie alimentaire, l'atopie et la dermite estivale récidivante (allergie à la salive de Culicoïdes pour laquelle une hypersensibilité de type IV intervient également). Ces dermatites se caractérisent par des signes cutanés, avec des atteintes papuleuses et/ou prurigineuses. Pour les distinguer, la méthode diagnostique de choix est l'intradermoréaction [⁶]. Après tranquillisation de l'animal, un large rectangle est tondu sur le côté de l'encolure. L'injection intradermique (0,1 ml) de différents substrats est réalisée, dont un témoin négatif (solution saline), un témoin positif (histamine 1/10 000) et des extraits d'allergènes reconnus dans la région géographique concernée. La réaction cutanée au site d'injection de chaque allergène est comparée à celle qui est lue au site d'injection des témoins positifs et négatifs (taille, fermeté, rougeur) après 15, 30 minutes, 6 (réaction immédiate) et 24 heures (réaction retardée). Un score arbitraire de 0 à 4 est attribué à chaque site et un score supérieur ou égal à 2 est considéré comme significatif. La difficulté d'obtention des extraits d'antigènes adaptés et leur coût rendent ce test difficile à réaliser en pratique. Des dosages d'IgE spécifiques à différents antigènes dans le sérum sont également proposés dans le commerce. Cependant, la sensibilité et la spécificité de ces tests restent très controversées [¹⁵, ³⁵]. Plus récemment, un test de stimulation antigénique cellulaire in vitro a été étudié pour le diagnostic de la dermite estivale et semble donner des résultats prometteurs [¹].

Des tests d'hypersensibilité sont également proposés pour le diagnostic des maladies inflammatoires des voies respiratoires inférieures. En effet, des études récentes ont prouvé que la physiopathologie de certaines de ces maladies implique des réactions d'hypersensibilité proches de celles de l'asthme chez l'homme [¹⁴, ³³]. C'est pourquoi l'utilisation du diagnostic immunologique semble prometteuse dans ces affections. Pourtant, différentes études montrent que le chevauchement des réponses (intradermoréaction et dosage d'IgE sériques) des animaux malades et sains limite l'utilisation de telles méthodes [⁵, ¹⁶].

Anémie hémolytique à médiation immunitaire

• Chez le cheval, les anémies hémolytiques doivent être distinguées des autres causes d'anémie. Lorsque l'hémolyse est intravasculaire, le diagnostic est facilité par la présence d'hémoglobine qui colore le plasma et, lorsque la quantité de celle-ci dépasse un seuil, elle est excrétée dans l'urine et la colore également (hémoglobinurie). Mais la destruction des hématies a souvent lieu hors des vaisseaux, par le système réticulo-endothélial. Dans ce cas, le diagnostic est orienté par la présence d'une hyperbilirubinémie (principalement non conjuguée) et un taux de protéines sériques normal à augmenté.

L'anémie hémolytique peut avoir de nombreuses origines, mais la plus fréquente est l'anémie hémolytique à médiation immunitaire (voir l'encadré “Mécanisme de l'anémie hémolytique à médiation immune”).

Celle-ci met principalement en cause le mécanisme de l'hypersensibilité de type II. L'animal présente en effet des anticorps circulants dirigés contre des antigènes présents à la surface des hématies.

Après fixation des anticorps, les hématies sont le plus souvent séquestrées et détruites au niveau de la rate (hémolyse extravasculaire). Cependant, lors d'activation du complément, une hémolyse intravasculaire est parfois observée. Le cheval présente alors des symptômes non spécifiques comme une fièvre et une léthargie.

Plusieurs méthodes détecte la présence de telles hématies en circulation. Une auto-agglutination peut être mise en évidence sur un frottis sanguin. Celle-ci doit être distinguée de la présence de rouleaux, fréquente chez les équidés. Pour cela, il suffit de diluer les cellules dans une solution saline, ce qui fait disparaître les rouleaux, mais pas les signes d'auto-agglutination. La fragilité érythrocytaire peut aussi être testée avec un soluté hypotonique. Enfin, le test le plus spécifique pour le diagnostic de l'anémie hémolytique à médiation immunitaire est celui des antiglobulines, ou test de Coombs direct (voir la ^{“Mécanisme du test de Coombs direct”}). Les réactifs utilisés couramment contiennent des anticorps anti-IgG, anti-IgM et anti-C3 (une partie du complément). En fonction de la température à laquelle l'agglutination se produit sont distinguées les anémies hémolytiques à hémagglutinines froides (surtout des IgM) et chaudes (surtout des IgG) [²³]. Ces tests ne sont pas très sensibles (beaucoup de faux négatifs) et ne permettent pas de faire la différence entre les anémies hémolytiques auto-immunes et les anémies à médiation immunitaire secondaires.

• Pour prévenir la maladie lors de transfusion sanguine ou de risque d'iso-érythrolyse néonatale, des tests de compatibilité sanguine peuvent être réalisés. Les plus utilisés sont le test de Coombs indirect qui met en jeu l'agglutination (voir la ^{“Mécanisme du test de Coombs indirect”}) et le test de compatibilité hémolytique, qui fait intervenir la lyse érythrocytaire par l'intermédiaire du complément. D'autres examens sont disponibles dans des laboratoires spécialisés tels que l'immunofluorescence et la cytométrie de flux.

Thrombocytopénie à médiation immunitaire

La physiopathologie et les causes de thrombocytopénie à médiation immunitaire sont sensiblement identiques à celles de l'anémie. Il existe chez le nouveau-né un syndrome de thrombocytopénie immunitaire secondaire à l'ingestion du colostrum, similaire à l'iso-érythrolyse néonatale. Les méthodes diagnostiques pour détecter la présence d'anticorps à la surface des plaquettes comprennent le test du facteur plaquettaire 3, la cytométrie de flux, des tests d'immunofluorescence, d'immunoradiométrie, des tests Elisa, mais ils sont peu ou pas disponibles en laboratoire et leur interprétation est parfois difficile [³¹]. C'est pourquoi le praticien doit souvent se contenter d'un diagnostic de suspicion face à une thrombocytopénie, avec des paramètres de coagulation normaux et aucune évidence de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).

Pemphigus foliacé

Le pemphigus foliacé est une maladie cutanée auto-immune sévère () qui peut également être attribuée à une hypersensibilité de type II [²⁵]. En effet, elle est due à la production d'auto-anticorps dirigés contre une protéine transmembranaire, la desmogléine. Le dépôt d'anticorps est à l'origine de l'activation de protéases qui détruisent les liaisons entre les cellules épidermiques. Celles-ci prennent une forme arrondie et se détachent les unes des autres. Ce phénomène, observé sur les biopsies cutanées et caractéristique de cette maladie, est également appelé “acantholyse”. Il est parfois possible de diagnostiquer la maladie par des étalements directs du contenu d'une pustule intacte ou de la face interne d'une croûte [²⁸]. L'utilisation de l'immunofluorescence directe sur les biopsies permet de mettre en évidence la présence des anticorps dans les espaces intercellulaires. La détection de ces mêmes auto-anticorps dans la circulation sanguine par immunofluorescence indirecte a été décrite, mais cette méthode semble manquer de sensibilité et de spécificité [³⁴].

Vasculites immunitaires et purpura hémorragique

• La vasculite immunitaire est un processus pathologique caractérisé par l'inflammation et la nécrose des parois vasculaires. Les lésions sont secondaires au dépôt de complexes immuns formés par des immunoglobulines et des antigènes solubles dans le sang en quantité excessive. Cette maladie implique donc une réaction d'hypersensibilité de type III. Les complexes immuns activent la cascade du complément et l'infiltration neutrophilique à l'origine des lésions de la paroi. Il s'ensuit une augmentation de la perméabilité vasculaire, des thromboses et une ischémie dans les régions concernées [³¹]. Les petits vaisseaux cutanés et muqueux sont principalement touchés, ce qui engendre des œdèmes chauds et douloureux localisés en zones déclives, pouvant évoluer en nécrose cutanée exsudative, ainsi que des pétéchies, des ecchymoses et des ulcérations sur les muqueuses. La nécrose et l'hémorragie peuvent parfois atteindre plusieurs organes, et causer une fourbure, des coliques, une glomérulonéphrite, des atteintes respiratoire ou nerveuse [²⁴].

• Parmi les maladies à l'origine de vasculite immunitaire, la plus connue est le purpura hémorragique, secondaire aux infections respiratoires. Elle survient deux à quatre semaines après un épisode de gourme (Streptococcus equi sbsp equi) ou, plus rarement, après une infection à Streptococcus equi sbsp zooepidemicus, à influenza ou à herpesvirus (types 1 et 4). L'antigène impliqué lors de gourme est la protéine M, qui forme des complexes immuns avec les IgA du cheval atteint. Il existe d'autres causes de vasculite immunitaire, comme lors d'infection par le virus de l'anémie infectieuse équine, d'artérite virale ou d'ehrlichiose. Dans ces cas, les symptômes peuvent être associés à une thrombocytopénie et/ou une anémie à médiation immunitaire. Toutefois, dans la majorité des cas, l'origine de la vasculite reste indéterminée.

• Le diagnostic des vasculites immunitaires est réalisé sur biopsies cutanées. Des lésions histologiques de leucocytoclasie (lyse des neutrophiles et dispersion des débris cellulaires) et de nécrose fibrinoïde au niveau des vaisseaux sont observées. L'immunofluorescence permet également de mettre en évidence les complexes immuns. Pour cela, il est utile de conserver une partie des biopsies dans du milieu de Michel. Il convient également de prélever plusieurs biopsies sur différents sites car la disposition des lésions est variable.

Formes retardées d'hypersensibilité

L'implication des réactions d'hypersensibilité de type IV dans les maladies immunitaires du cheval est encore mal déterminée [³²]. Celle-ci est une part importante de la pathogénie de l'uvéite récurrente, anciennement appelée “fluxion périodique”. En effet, dans l'humeur aqueuse, des IgG et des lymphocytes T dirigés contre des antigènes de la rétine sont retrouvés, et des études immunologiques ont mis en évidence que la production de cytokines lors de cette maladie a un profil de type Th1 qui implique principalement les lymphocytes T helper de type 1, qui produisent l'interféronγ (IFNγ) et l'interleukine 2 (IL2), à l'origine d'une réponse immunitaire à médiation cellulaire) [¹¹].

Les formes retardées d'hypersensibilité ont également été fortement impliquées dans les formes chroniques de maladie inflammatoire des voies respiratoires inférieures et de dermite estivale récidivante [¹⁴].

Ainsi, les défaillances du système immunitaire, chez le cheval comme dans les autres espèces, prennent des formes multiples. Cet article ne se veut pas exhaustif et il existe de nombreuses autres maladies impliquant le système immunitaire chez le cheval.

Toutefois, c'est par la connaissance de ces différentes affections et de leurs mécanismes pathologiques que le praticien peut en faire une approche diagnostique appropriée. Les tests diagnostiques sont nombreux en immunologie et leur réalisation est parfois délicate, mais un travail coordonné avec les laboratoires d'analyse permet au vétérinaire de préciser son diagnostic.

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