Les ulcères gastriques : physiopathologie, stratégies thérapeutiques et préventives

Les ulcères gastriques sont rarement observés chez des chevaux au pâturage ou au repos, mais ils affectent jusqu'à 90 % des chevaux en période d'entraînement ou de course [⁸, ²⁹, ³⁴] et la prévalence chez les chevaux de selle et de concours est d'environ 37 % [³⁰]. De récentes études chez les chevaux de course ont permis de mieux définir les facteurs de risque associés à cette affection et d'autres études ont mené à l'élaboration de nouvelles hypothèses physiopathologiques. À la lumière de ces nouvelles données, une approche thérapeutique plus ciblée, qui implique une meilleure gestion des facteurs de risque et une utilisation plus rationnelle des médicaments disponibles, devient envisageable.

Nouveautés en termes de physiopathologie des ulcères gastriques

Il est reconnu depuis un certain temps que le syndrome “EGUS” (equine gastric ulcer syndrome) est composé de plusieurs entités physiopathologiques uniques qui peuvent affecter l'œsophage, l'estomac (^photo ), le duodénum ou une combinaison de ceux-ci [²] et que la muqueuse glandulaire de l'estomac possède un mécanisme de défense complexe qui lui permet de se protéger contre les effets de l'acidité et des enzymes protéolytiques présentes dans l'estomac. Principalement, une barrière de mucus et de bicarbonates, produits par les cellules glandulaires gastriques, permet la migration d'acide et de pepsinogène de la muqueuse vers la lumière gastrique, mais pas dans le sens inverse. Près de la muqueuse gastrique, le pH est donc neutre. Le principal agent inducteur du mécanisme de défense de la muqueuse glandulaire est la prostaglandine E₂ (PGE₂) [³³, ³⁷].

Il est aussi généralement accepté chez le cheval, comme chez l'humain, que la principale cause d'ulcération de la muqueuse glandulaire est une perturbation des mécanismes de défense et que l'ulcération de la muqueuse non glandulaire est causée par une exposition au contenu gastrique acide d'une durée ou d'une intensité inhabituelle [²⁶].

Il a été démontré que les poulains ont plus souvent des ulcères de la portion glandulaire de l'estomac [⁵] tandis que, chez les chevaux adultes, les ulcères de la portion non glandulaire prédominent (^photo ) [⁸, ²⁹, ³⁴].

Des lésions de la muqueuse non glandulaire peuvent être observées chez le poulain, mais la physiopathologie est mal comprise et ne serait pas la même que chez le cheval adulte [²⁶]. Les chevaux adultes peuvent développer des ulcères de la portion glandulaire de l'estomac, presque uniquement suite à l'utilisation d'agents anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) [⁷].

Récemment, il a été noté que la portion glandulaire de l'estomac serait sensible aux effets du stress ou d'une infection par Helicobacter pylori, mais ces deux causes n'ont pas encore été identifiées chez le cheval [²⁶]. Des études préliminaires in vitro semblent toutefois indiquer que ce microorganisme pourrait être en cause lors d'ulcération localisée au pylore chez cette espèce [³⁵].

Le rôle protecteur de la PGE₂ a également été l'objet d'études récentes, principalement chez le rat. L'induction de cette prostaglandine par la cyclo-oxygénase-1 (COX-1), mais aussi par la COX-2 a, entre autres, été confirmée. Elle est ainsi produite dans les conditions physiologiques sous l'effet de la COX-1 présente en grande quantité dans la muqueuse gastrique normale [³]. Lors de dommage de la muqueuse gastrique induit par l'acidité, une expression accrue de la COX-2 est notée en périphérie de la lésion [³⁸], qui pourrait aussi induire la production de prostaglandines protectrices, dont la PGE2 [¹⁴]. L'expression de COX-2 lors d'ulcération gastrique a aussi été observée chez le porc [¹⁸] et lors d'études préliminaires chez le cheval [Sirois J. Communication personnelle, 2003. Données non publiées].

Le rôle de l'oxyde nitreux (NO) dans le mécanisme de protection de la muqueuse gastrique a aussi été démontré in vitro chez le rat, en observant que les effets ulcérogènes de l'aspirine ne se manifestent pas lorsque la forme NO de cet AINS est administrée [³⁶]. Aucune étude in vivo n'a encore été rapportée, ce qui empêche de faire des conclusions pratiques pour le moment.

Chez le rat, la gastrine stimule la sécrétion d'acide, mais également la production de facteurs de protection de la muqueuse [²⁵] et jouerait un rôle dans la guérison des ulcères [³⁹]. Le rôle de cette molécule n'a pas été étudié chez les chevaux. Des études récentes chez le rat et chez le chien semblent indiquer que les effets de la gastrine sur la cellule pariétale seraient principalement exercés via la stimulation de la sécrétion d'histamine par les cellules de type “enterochromaffine-like”. Cela pourrait être aussi le cas chez le cheval [²⁶].

Stratégies thérapeutiques

Les principaux objectifs thérapeutiques sont différents chez les poulains (voir l'encadré “Objectifs du traitement des ulcères gastriques de la portion glandulaire de l'estomac, en particulier chez les poulains”) et chez les chevaux adultes (voir l'encadré “Objectifs du traitement des ulcères gastriques de la portion non glandulaire de l'estomac chez les chevaux adultes”). Cela se reflète par des approches préventives différentes, même si les médicaments utilisés pour diminuer l'acidité gastrique sont les mêmes.

Chevaux adultes

Les ulcères gastriques chez le cheval adulte sont fréquemment asymptomatiques. Occasionnellement, des signes frustes sont rapportés, comme une diminution d'appétit (surtout pour les céréales), une intolérance à l'entraînement ou de mauvaises performances, un amaigrissement et des épisodes de coliques mineures, surtout suite à l'ingestion de céréales. La corrélation reste faible entre le score ou la gravité des ulcères de la portion non glandulaire et les signes cliniques [¹, ², ²⁹]. Il est donc difficile de se fier aux signes cliniques pour évaluer la réponse au traitement.

Le principal objectif thérapeutique pour les chevaux adultes est de favoriser la guérison des lésions gastriques en protégeant la muqueuse endommagée et en diminuant l'acidité gastrique. Ceci est plus obtenu à l'aide de médicaments qui diminuent la production d'acide chlorhydrique (antagonistes des récepteurs histaminiques de type 2 et inhibiteurs de la pompe à protons), qu'avec des agents protecteurs comme le sucralfate ou les prostaglandines E synthétiques, dont l'activité n'est pas utile pour la muqueuse non glandulaire de l'estomac.

Des études épidémiologiques ont permis de cibler le traitement des ulcères gastriques chez les chevaux de course en fonction des principaux facteurs de risque [⁹]. Il en ressort que la prévalence et la gravité des ulcères gastriques sont à leur maximum après trois mois d'entraînement progressif et/ou lorsque les chevaux atteignent un niveau d'entraînement d'intensité élevée (voir les ^{figures “prévalence des ulcères gastriques selon le grade” 1} et ²). La prévalence des ulcères gastriques est également plus élevée dans la période d'entraînement intensif qui précède les premières courses [³⁴] que lorsque le cheval est en course depuis un certain temps [³⁰]. Il pourrait donc se révéler opportun de traiter tous les chevaux à ces moments stratégiques afin d'assurer un bon contrôle des ulcères gastriques avant que ces chevaux ne soient en course.

En médecine humaine, la taille de l'ulcère est un facteur important à considérer pour établir la durée d'un traitement [²⁴]. Selon l'expérience clinique de certains auteurs, cela serait également vrai chez les chevaux, mais aucune étude ne l'a vérifié [²⁰]. En général, un traitement de quatorze à vingt-huit jours avec un puissant agent qui diminue la sécrétion d'acide gastrique (antagonistes des récepteurs histaminiques de type 2 ou AH₂, ou inhibiteurs de la pompe à protons ou IPP) est nécessaire, afin d'obtenir la guérison complète des ulcères chez le cheval [²⁰]. Pour les AH₂, l'arrêt de l'entraînement est recommandé pour obtenir une efficacité optimale, tandis que pour les IPP, l'arrêt de l'entraînement n'est pas nécessaire [²].

Poulain

Contrairement aux chevaux adultes, les poulains atteints d'ulcères gastriques manifestent des signes cliniques évidents tels que des coliques, une hypersalivation et des grincements de dents [⁵]. Les ulcères gastriques chez le poulain peuvent aussi envahir la sous-muqueuse, créer ainsi une péritonite ou perforer la paroi stomacale et causer la mort de l'animal [⁵]. Le premier objectif est donc de traiter les symptômes et d'intervenir le plus rapidement possible dans l'évolution des lésions.

Comme chez l'adulte, l'objectif suivant est de faciliter la guérison des ulcères qui se produit naturellement lorsque les mécanismes de protection de la muqueuse ainsi que les processus normaux de guérison sont rétablis. Pour les poulains, des agents qui diminuent la sécrétion d'acide gastrique (AH₂ ou IPP), ainsi que des protecteurs spécifiques de la muqueuse glandulaire (voir infra) sont donc utilisés.

Les poulains, de la naissance au sevrage, peuvent aussi souffrir de maladies ulcératives gastro-duodénales, qui impliquent une lésion primaire du duodénum. Cette affection est traitée avec des médicaments contre les ulcères gastriques, car sa physiopathologie n'est pas suffisamment connue pour proposer des traitements plus spécifiques [¹].

Stratégies préventives des ulcères gastriques

Chevaux adultes

Les études épidémiologiques peuvent aider à cibler des périodes stratégiques pour l'administration de médicaments en prévention des ulcères gastriques. Les jeunes chevaux en début d'entraînement pourraient être traités pendant les deux premiers mois ou en période de travail à des niveaux d'intensité faible ou modéré [³⁴]. Toutefois, pour utiliser ces médicaments aux doses préventives, il convient au préalable de s'assurer que ces chevaux ne présentent pas déjà d'ulcères.

En se fondant sur le temps requis pour obtenir le pic d'efficacité, ainsi que la durée de l'effet d'un inhibiteur de la pompe à protons, (l'oméprazole, OMP), sur le pH gastrique, Merrit [²⁶] a suggéré que le meilleur temps pour entreprendre l'entraînement serait de quatre à huit heures après l'administration d'une dose de 4 mg/kg d'OMP. Le cheval bénéficierait ainsi de l'effet maximum du médicament au moment où la muqueuse non glandulaire serait exposée au contenu gastrique lors de l'exercice.

Certains auteurs préconisent en outre le pré-traitement des chevaux avec l'oméprazole pendant trois à cinq jours avant un événement reconnu comme étant un facteur de risque, afin d'obtenir le maximum d'effet du médicament [²⁰, ²⁷].

Poulain

L'objectif est de prévenir le développement des ulcères de la muqueuse glandulaire (^photo ) chez les poulains en limitant les effets des facteurs de risque connus, comme le stress et l'utilisation d'AINS, avec une approche thérapeutique rationnelle et à l'aide de médicaments comme les PGE synthétiques [³].

Gestion des facteurs de risque

Pour les chevaux adultes comme pour les poulains, l'approche préventive inclut des tentatives de réduction des facteurs de risque, en combinaison avec les traitements médicaux. À l'avenir, un des défis sera d'établir des stratégies de gestion alimentaire et d'entraînement visant à diminuer l'incidence des ulcères gastriques liés à l'exercice.

Chevaux adultes

Alimentation

Le cheval qui vit dans des conditions naturelles pour son espèce (principalement au pâturage), ne remplit pas complètement son estomac, de sorte que, la majeure portion de la muqueuse non glandulaire n'est jamais exposée au contenu acide et corrosif [²⁶]. En revanche, les pratiques actuelles d'alimentation ne sont pas toujours compatibles avec cette situation naturelle, puisque les repas quotidiens sont moins nombreux, et qu'ils sont par conséquent plus volumineux. En outre, certains chevaux ne sortent que rarement au pâturage.

Chez les chevaux de compétition, la proportion d'hydrates de carbone tend à augmenter dans la ration, ce qui produit, sous l'action de la flore intestinale, une grande quantité d'acides gras volatiles. Nadeau et coll. [³²] ont démontré qu'une corrélation existe entre la présence d'ulcères et celle des acides gras volatiles à longue chaîne et que le foin de luzerne produit une augmentation du pH gastrique post-prandial, attribuée à l'effet tampon des sels de calcium et des protéines qui le composent. Bien que ces études aient déterminé que les acides gras volatiles à longue chaîne ont une capacité ulcérogène chez le cheval, il n'est pas encore possible d'en tirer des conclusions sur leur rôle dans la physiopathologie de l'EGUS [²⁶].

Chez l'homme et chez le rat, des suppléments riches en précurseurs de l'acide arachidonique augmenteraient la production de PGE2 endogène [¹³]. Chez le cheval, l'administration de 20 ml/100 kg/jour d'huile de maïs (qui contient environ 40 % d'acide linoléique, un précurseur de l'acide arachidonique) a produit une augmentation significative de la production de PGE₂ et a réduit la production d'acide gastrique, suggérant que cette approche pourrait être préconisée en prévention des effets ulcérogènes d'un traitement prolongé avec des AINS [²⁶].

La fréquence des repas peut avoir un impact sur l'état de la muqueuse gastrique. Une étude a démontré qu'un protocole d'alternance par période de 24 heures de jeûne, puis de foin ad libitum (pour un total de 96 heures de jeûne) pouvait induire le développement d'ulcères de la portion non glandulaire de l'estomac chez 100 % des chevaux [²⁸]. Bien que cette approche puisse sembler drastique et peu représentative des périodes de jeûne plus courtes que subissent les chevaux nourris deux ou trois fois par jour, ces résultats suggèrent que le jeûne n'est pas souhaitable pour le cheval et que les pratiques de gestion alimentaire actuelles pourraient être révisées afin de diminuer le risque d'une exposition prolongée de la muqueuse gastrique à une acidité élevée.

Entraînement

En contraste avec le comportement naturel du cheval qui consiste à brouter et à marcher tout en ne remplissant jamais complètement son estomac, les chevaux de course passent une bonne partie de leur journée à se déplacer à haute vitesse et ne mangent qu'à des moments précis de la journée. Ceci pourrait provoquer plusieurs fois par jour une exposition de leur muqueuse non glandulaire à des concentrations élevées d'acide gastrique [²⁶].

Plusieurs études épidémiologiques ont confirmé que l'exercice et l'entraînement étaient d'importants facteurs de risque pour les ulcères de la portion non glandulaire de l'estomac chez les chevaux de course [⁹, ³⁰, ³¹]. L'intensité et la durée de l'entraînement [³⁴] ainsi que l'allure (les trotteurs sont deux fois plus à risque que les ambleurs) [⁸, ³⁴] sont d'importants facteurs de risque. Une étude a d'ailleurs démontré que l'arrêt de l'entraînement permet une diminution significative des lésions gastriques, sans autre traitement [¹⁵].

Il a été suspecté récemment que le rôle de l'exercice dans la physiopathologie des ulcères gastriques de la portion non glandulaire serait un phénomène mécanique [¹⁹]. En effet, l'augmentation de l'intensité de l'exercice provoque un collapsus de la paroi de l'estomac, en raison de l'augmentation de la pression intra-abdominale, ce qui pousserait le contenu gastrique très acide vers la muqueuse non glandulaire [¹⁹].

Il pourrait être envisagé de nourrir les chevaux avant l'entraînement afin de profiter de l'effet tampon de la nourriture dans l'estomac car cette même étude a démontré que le pH diminue significativement au niveau du cardia de l'estomac lors de l'exercice et que cette chute de pH est plus importante chez les chevaux à jeûn que chez ceux nourris avant l'entraînement [¹⁹].

Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

L'effet ulcérogène des AINS, notamment les inhibiteurs non spécifiques de la COX (phénylbutazone et méglumine de flunixine) est connu depuis longtemps. D'une part, l'inhibition de la COX-1 résulte en une diminution de la production de PGE₂ et certains AINS sont en outre irritants localement lorsqu'ils sont administrés par voie orale [¹¹]. D'autre part, l'inhibition de la COX-2, qui joue un rôle important dans le processus de guérison tissulaire chez plusieurs espèces, augmente le délai de guérison d'éventuelles ulcères préexistants [¹⁴].

Chez l'homme, 15 à 30 % des personnes qui reçoivent des AINS régulièrement présentent des ulcères gastriques moins d'une semaine après le début de l'administration [¹⁷]. Aucune étude de prévalence similaire n'existe pour le cheval, mais des études cliniques confirment que l'administration de différents AINS peut rapidement induire la formation d'ulcères gastriques de la portion glandulaire de l'estomac chez les poulains [¹², ²²] et les chevaux adultes [⁷, ²¹, ²³]. En outre, les AINS atteignent une concentration plasmatique plus élevée et sont donc plus toxiques, même à des doses usuelles, lorsqu'ils sont administrés à des chevaux déshydratés, hypovolémiques, hypoprotéinémiques ou souffrant d'insuffisance pré-rénale ou rénale.

Les nouveaux AINS sélectifs pour la COX-2 qui sont actuellement disponibles pour les humains et les chiens pourraient être plus sûrs que les AINS non-sélectifs. Des études cliniques chez les chiens, les chevaux et les humains semblent effectivement indiquer que plus le médicament est sélectif pour la COX-2, moins les signes endoscopiques d'ulcération gastrique sont fréquents [¹⁰, ¹⁷]. Il est toutefois recommandé d'être prudent si le cheval est susceptible d'avoir déjà des ulcères gastriques au moment où le traitement aux AINS est initié [⁶]. Lorsque des AINS COX-2 sélectifs seront disponibles pour la pratique équine, en l'absence d'un examen gastroscopique, il restera donc important de tenir compte des facteurs de risque pour les ulcères gastriques avant de les prescrire.

Actuellement, la seule façon d'intervenir pour prévenir l'effet toxique des AINS sur la muqueuse gastrique est d'administrer de la PGE synthétique (misoprostol) lors d'utilisation à fortes doses ou à long terme d'un AINS non-sélectif. En raison du prix élevé de cette molécule, cette approche est rarement envisageable chez les chevaux adultes, mais elle est parfois utilisée pour les poulains nouveau-nés [⁴].

Poulains

Le cas des poulains, surtout en période néonatale, est une situation qui se distingue du syndrome des ulcères gastriques chez le cheval adulte.

Les poulains, contrairement aux chevaux adultes [²⁶], peuvent souffrir d'ulcères de la portion glandulaire de l'estomac, liés au stress habituellement causé par un trauma ou une maladie systémique grave [⁴]. Il a d'abord été suspecté que cela pouvait résulter de la diminution de la production des PGE₂. Toutefois, des études récentes chez le rat ont suggéré le rôle de l'oxyde nitreux en tant qu'agent étiologique [¹⁶].

L'utilisation de médicaments tels que les AH₂ ou (plus récemment) les IPP a longtemps été préconisée afin de prévenir les ulcères gastriques reliés au stress chez les poulains débilités ou traités en soins intensifs. Aujourd'hui, il est admis que la meilleure façon de prévenir ces lésions est d'améliorer les soins primaires administrés à ces poulains : de nombreuses unités équines de soins intensifs néonataux ont cessé de prescrire les agents anti-acides de façon routinière, sans observer de recrudescence des cas d'ulcération gastrique [⁴].

Chez les poulains, le risque de développement d'ulcères gastriques suite à l'utilisation d'AINS est le même que chez le cheval adulte. Il convient en revanche de se rappeler que les AINS sont des médicaments à forte liaison aux protéines, à faible volume de distribution et à élimination rénale dont les paramètres de pharmacocinétique comme le temps de demi-vie et la concentration plasmatique moyenne pourraient être altérés chez les très jeunes poulains. Il est donc recommandé d'administrer des doses adaptées en fonction de l'effet clinique obtenu et de prolonger les intervalles entre les administrations afin de prévenir les effets toxiques éventuels de ces médicaments.

Bien que les conséquences des ulcères gastriques sur les signes cliniques et la performance demeurent mal définies pour les chevaux adultes, de nouvelles données épidémiologiques ainsi que des nouvelles hypothèses physiopathologiques permettent de mieux déterminer des stratégies de prévention et de traitement. Différentes formes du syndrome EGUS sont décrites chez les poulains qui démontrent plus de signes cliniques que les adultes.

Dans toute stratégie thérapeutiquel il est recommandé de tenter de limiter l'impact des facteurs de risque connus spécifiques à l'âge des chevaux, et d'effectuer une utilisation rationnelle des médicaments qui neutralisent ou réduisent la production d'acidité.

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