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Auteur(s) : G. DAUPHIN*, A. BOUTROUILLE**, S. ZIENTARA***
Fonctions :
*Afssa Alfort, 22 rue Pierre-Curie, BP 63, 94703 MAISONS-ALFORT CEDEX
Le génome du virus de la maladie de Borna a été rarement détecté en France dans des prélèvements. Ce virus peut induire des signes cliniques graves d'encéphalite.
La maladie de Borna a été décrite pour la première fois à la fin du XVIIIe siècle dans le sud de l'Allemagne où elle apparaissait de manière sporadique. Elle doit son nom à la ville de Borna en Saxe où elle décima une centaine de chevaux de cavalerie en 1895 [8]. Elle a été pendant longtemps décrite exclusivement chez les chevaux et moutons vivant dans une zone enzootique située au sud de l'Allemagne. Le virus de la maladie de Borna (BDV) est responsable de méningo-encéphalomyélite non purulente, souvent fatale chez les chevaux et moutons. Depuis une dizaine d'années, le BDV a été recherché et détecté dans de nombreux pays et chez de nombreuses espèces animales à sang chaud, y compris chez l'homme (figure ). Toutefois, le caractère zoonotique du BDV est encore très controversé.
L'agent étiologique de la maladie de Borna a été récemment caractérisé : le virus de la maladie de Borna est un virus neurotrope à ARN négatif, simple brin, enveloppé et non segmenté (ARN NNS). Deux isolats (souches de référence V et He/80) ont été récemment entièrement séquences et le BDV a été classé dans l'ordre des virus ARN NNS – Mononegavirales –, et il est le seul représentant de la nouvelle famille des Bornaviridae [3, 5]. La figure schématise la structure du BDV.
Contrairement à la majorité des virus à ARN, le génome du BDV présente une extrême stabilité dans le temps, d'une zone géographique à l'autre et surtout d'une espèce animale à l'autre [16, 22, 25, 27]. Toutefois, un nouveau génotype (la souche No/98) a été récemment isolé chez un cheval autrichien (hors de la zone enzootique d'Europe centrale). Il présente une variabilité génétique de 15 % avec toutes les autres souches de BDV, mais les séquences d'acides aminés sont encore très conservées par rapport aux autres souches de BDV [20].
L'accumulation de données épidémiologiques montre que le spectre d'hôtes ainsi que la répartition géographique de la maladie de Borna semblent plus étendus que ce qui était suspecté auparavant (figure ). La maladie de Borna a été décrite à l'origine uniquement chez les chevaux et moutons, mais des infections naturelles par le BDV ont été décrites chez d'autres espèces animales à sang chaud telles que les bovins, chèvres, lapins, chiens, chats, et chez d'autres encore comme les autruches, chevreuils, singes, alpagas, lamas et, récemment, les lynx, renards et oiseaux sauvages. Le BDV peut également être transmis expérimentalement à une grande variété d'espèces animales à sang chaud, y compris les primates. Chez l'homme, le BDV pourrait être responsable de troubles psychiatriques. Cependant, l'aspect zoonotique de la maladie de Borna est encore controversé.
La maladie de Borna a été observée pendant longtemps uniquement en Europe centrale, en particulier en Allemagne [22]. Aujourd'hui, la distribution géographique de la maladie est encore incertaine mais des infections ont été décrites au nord de l'Europe, aux États-Unis, au Japon, en Iran et en Israël [16, 17, 19].
Les connaissances sont encore limitées sur le mode de transmission. Le virus est probablement transmis via les sécrétions salivaires, nasales et conjonctivales puisque de l'ARN de BDV a été détecté dans ces sécrétions [15, 21]. La contamination a lieu par voie olfactive, soit par contact direct avec ces sécrétions, soit par l'alimentation ou l'eau contaminée. La présence d'ARN et de protéines de BDV dans les leucocytes sanguins du sang évoque une possibilité de transmission par voie hématogène. Toutefois, la transmission directe de cheval à cheval ou de mouton à mouton n'a jamais été montrée [27]. La transmission verticale du BDV a été décrite chez les chevaux [7, 13].
L'infection naturelle des chevaux et des moutons est rare et d'apparition sporadique. Cependant, la maladie de Borna est l'affection virale du système nerveux central (SNC) prédominante en Allemagne [24]. Elle a un caractère saisonnier : son incidence augmente au printemps et au début de l'été [8, 22]. En outre, l'absence de mutations génomiques spécifiques d'espèces entre les souches de BDV issues de chevaux, de moutons et d'autres animaux de ferme évoque une source virale commune [24, 27]. Les rongeurs sont des réservoirs et des vecteurs potentiels du virus, mais leur rôle dans l'épidémiologie de la maladie de Borna n'a pas été démontré : la seule étude sur l'infection naturelle des rongeurs sauvages n'a montré aucune infection [29]. D'autres espèces animales sauvages pourraient être impliquées dans le cycle épidémiologique du BDV, comme les oiseaux sauvages [1].
De nombreux animaux séropositifs cliniquement sains ou atteints d'infections subcliniques peuvent également constituer des sources potentielles d'infection pour d'autres animaux, et éventuellement pour l'homme [22]. Ce phénomène de portage asymptomatique n'est pas négligeable puisque 11,5 % des chevaux allemands sains présentent des anticorps anti-Borna [15] et 22,5 % dans les régions enzootiques du sud de l'Allemagne [24].
De nombreuses études sérologiques ont montré la présence d'anticorps spécifiques du virus de Borna dans des sérums de patients psychiatriques ou atteints de troubles neurologiques en Allemagne, au Japon et aux États-Unis [22]. Ces anticorps spécifiques du Borna (ou d'un virus antigéniquement proche) sont également détectés chez des patients sains, mais à des taux inférieurs par rapport aux patients psychiatriques [22]. Cependant, les résultats sérologiques sont très variables d'un laboratoire à l'autre.
D'autre part, le génome du BDV a été détecté dans le sang de patients psychiatriques pour la première fois en 1995 [2] ; ce résultat a été confirmé par certaines équipes et non par d'autres. Il n'est pas exclu que ces discordances de résultats proviennent de contaminations de laboratoire, d'autant que certaines séquences des souches amplifiées à partir de prélèvements humains ressemblent très fortement à celles des souches de laboratoire [26, 27]. Actuellement, même si le BDV a été réellement détecté chez l'homme, aucune étude n'a pu montrer clairement le lien entre l'infection virale et des maladies psychiatriques humaines.
Les infections naturelles se manifestent principalement chez les chevaux et chez les moutons. L'infection par le BDV est associée à des désordres neurologiques et comportementaux. Chez le cheval, une faible proportion d'animaux présentent des signes cliniques. Dans les troupeaux de moutons, en revanche, la maladie affecte une grande proportion d'animaux. Les manifestations cliniques chez les animaux infectés naturellement ou expérimentalement dépendent de l'espèce et de la souche virale. La période d'incubation est variable, entre deux semaines et quelques mois.
La maladie de Borna chez le cheval entraîne simultanément ou consécutivement des troubles du comportement, de la sensibilité et de la motricité [8]. La phase initiale de la maladie se manifeste par des signes non spécifiques tels qu'hyperthermie, anorexie, coliques et constipation.
Pendant la phase aiguë, les signes nerveux varient selon l'individu et comportent des postures anormales, un déficit proprioceptif, des mouvements répétitifs, des grincements de dents, une marche en cercle. Ils sont le plus souvent associés à de l'hyperexcitabilité, de l'agressivité, une léthargie, une somnolence et une stupeur et, enfin, à des réactions anormales aux stimuli extérieurs. Des altérations du comportement et de la conscience peuvent être observées dès le début de la maladie, ces signes s'aggravant au cours de l'évolution. L'inflammation des nerfs crâniens peut entraîner une paralysie du pharynx qui se manifeste par une dysphagie et de la salivation (nerfs crâniens IX et X), un mouvement important de la langue ou une atonie de la langue (nerf crânien XII), un bruxisme et un trismus (nerfs crâniens V et VII), une parésie du nerf facial (nerf crânien VIII), un strabisme et un myosis (nerf crânien III), dunystagmus (nerfs crâniens III, IV, V, VI). À un stade avancé de la maladie, on observe souvent un torticolis d'origine neurologique, une marche en cercle, un déficit grave des fonctions sensorielles proprioceptives (test de croisement des antérieurs) et de l'ataxie.
En phase finale, des paralysies peuvent apparaître, suivies de convulsions souvent associées à des mouvements de pousser au mur (en raison de l'hypertension intracrânienne causée par l'inflammation), et parfois un décubitus avec pédalage et des convulsions suivies de la mort. La majorité des animaux ont beaucoup de difficultés à se nourrir et à s'abreuver. La maladie clinique dure d'une à trois semaines et les taux de létalité atteignent 80 à 100 % (50 % des moutons) [7, 10, 23].
Chez les animaux qui survivent à la phase aiguë de la maladie, des épisodes récurrents peuvent apparaître tout au long de la vie de l'animal (en raison du caractère persistant du virus), tels que dépression, apathie, somnolence, comportement craintif, en particulier après un stress [8, 24].
Il est essentiel d'effectuer le diagnostic différentiel de la maladie de Borna chez le cheval avec la rage, les infections par le virus herpès 1, le botulisme, les méningites bactériennes, les encéphalomyélites virales (West Nile en France) et parasitaires [24].
Outre de nombreuses autres maladies (listériose, botulisme, intoxications, etc.), le diagnostic de la maladie de Borna doit être différencié de celui de l'encéphalopathie spongiforme bovine pour les bovins et de celui la tremblante pour les moutons, bien que l'évolution de la maladie de Borna soit beaucoup plus courte.
Le diagnostic est une problématique importante dans le domaine du BDV, principalement à cause des faibles niveaux de réplication et d'excrétion du virus et du caractère persistant du virus dans le SNC. Bien qu'une grande variété de techniques diagnostiques ait été développée, aucune standardisation n'est encore établie et d'importantes différences sont observées entre les résultats publiés [24, 27].
La maladie de Borna peut être diagnostiquée par sérologie, isolement viral, détection d'antigène, PCR, mais aucune méthode n'est suffisamment sensible et spécifique actuellement pour permettre à elle seule un diagnostic de certitude (à l'exception de l'isolement du virus).
Le diagnostic de la maladie de Borna ne peut être uniquement fondé sur le tableau clinique, car les signes cliniques de l'encéphalomyélite sont non spécifiques. La concentration des protéines et la quantité de LCR sont légèrement modifiées au cours de la phase aiguë, en raison de l'encéphalite. Néanmoins, ces indicateurs sont non spécifiques de la maladie de Borna [24, 27].
Le diagnostic sérologique est effectué à partir du sang et/ou du LCR, et a donc l'avantage de pouvoir être réalisé chez l'animal vivant. Cependant, les résultats interlaboratoires sont encore très variables, à cause d'un manque de standardisation des techniques. Les anticorps sont recherchés par Western blot, ELISA ou immunofluorescence indirecte (IFI). Les tests sérologiques sont le plus souvent fondés sur les deux protéines virales les plus immunogènes du BDV (p 24 et p 40). La limite du diagnostic sérologique est principalement liée au fait que les taux d'anticorps sont le plus souvent très faibles [18, 27]. De plus, les anticorps sont détectables dans 100 % des cas au cours de la maladie aiguë, mais ils le sont difficilement lors d'une maladie subaiguë ou chronique.
Des degrés variables d'encéphalite sont observables, en particulier avec des infiltrations de lymphocytes en zones périvasculaires et parenchymateuses. Des corps d'inclusions de Joest-Degen situés dans les noyaux des neurones sont spécifiques du BDV, mais ils ne sont pas présents systématiquement [12].
La sensibilité de la technique histologique peut être améliorée avec l'immunohistochimie, par la visualisation des deux antigènes majeurs du BDV à l'aide d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux (photo ). Cependant, la répartition des cellules infectées dans le cerveau est très hétérogène, et les cas de Borna peuvent donc parfois échapper à la détection [4].
Les méthodes classiques d'isolement viral à partir de tissu cérébral sont à la fois lourdes et peu sensibles à cause du faible nombre de particules infectieuses produites et de la forte association du virus avec la membrane plasmique [14, 27].
La technique de RT-PCR nichée (double polymérisation en chaîne, précédée d'une transcription inverse) a été développée pour la recherche d'ARN viral dans des prélèvements de cerveau (région de l'hypothalamus). Elle peut être tentée à partir de prélèvements sanguins puisque le virus a été détecté dans les cellules du sang circulant, mais la virémie de la maladie est de courte durée. La RT-PCR est fondée sur l'amplification de deux gènes viraux qui codent p 24 et p 40. Cependant, cette technique extrêmement sensible pose des problèmes de contamination croisée entre les échantillons et de contamination de laboratoire [7].
Une première étude sérologique a été menée en France à partir de sérums de chevaux en bonne santé, envoyés à l'Afssa Alfort (laboratoire de virologie équine) pour des sérologies de grippe, rhinopneumonie, artérite virale ou anémie infectieuse. Cette enquête interlaboratoire a révélé la présence de 14/158 chevaux français présentant des anticorps dirigés contre le virus Borna [9]. Ensuite, l'Afssa Alfort a mis au point la technique de RT-PCR Borna. Celle-ci a permis de montrer pour la première fois la présence de génome viral chez des chevaux, renards et bovins vivant en France [7] : du génome viral a été détecté dans 171 cerveaux d'animaux et 25 prélèvements de sang de chevaux. Ces prélèvements provenaient majoritairement d'animaux ayant présenté des troubles neurologiques. Le tableau 1 décrit plus précisément l'origine des prélèvements de sang et cerveaux, issus de plusieurs espèces animales. Les résultats sont présentés dans le tableau 2.
Certains produits d'amplification obtenus lors de cette étude ont pu être séquencés et les séquences génomiques comparées avec des séquences de BDV déjà décrites chez diverses espèces animales (figure ). Cette étude a constitué la première détection de génome de BDV en France. En outre, elle présente la première description de génome de BDV chez le renard, qui pourrait représenter un réservoir et/ou un vecteur du virus.
Cette étude a permis la détection de l'ARN génomique du BDV dans les cerveaux de trois chevaux, d'un bovin et de six renards, ainsi que dans le sang de quatorze chevaux. N'ayant pour prélèvement que du tissu cérébral congelé des 171 cerveaux d'animaux testés, il ne nous a pas été possible de confirmer les résultats de RT-PCR avec aucune autre technique. Pour les quatorze chevaux qui ont montré de l'ARN de BDV dans le sang et qui étaient donc encore vivants, nous avons pu réaliser des sérologies recherchant des anticorps anti-p24. Parmi ces quatorze chevaux, quatre étaient séronégatifs, quatre douteux et neuf séropositifs. La plupart de ces résultats sérologiques ont été confirmés par le laboratoire de virologie de l'Université vétérinaire de Leipzig (Allemagne).
De plus, ces résultats de RT-PCR ont révélé des cas particulièrement intéressants pour l'épidémiologie de la maladie. Dans la première situation, quatre poneys vivaient dans la même écurie. Parmi ces poneys infectés, deux poneys ont présenté, à un mois d'intervalle, un épisode aigu de troubles nerveux (tremblements de la tête et de l'encolure, convulsions, spasticité des membres postérieurs, décubitus fréquent). L'ARN viral a été détecté dans le sang de ces deux animaux deux fois à six mois d'intervalle. Trois prélèvements de sérum effectués à six mois d'intervalle ont également permis de détecter des anticorps dirigés contre la protéine p24 du BDV. Le laboratoire de virologie de l'Université vétérinaire de Leipzig (Pr Müller) a également détecté dans les quatre prélèvements issus de ces deux poneys des antigènes viraux et des complexes immuns (formés par des antigènes viraux et des anticorps dirigés contre ces mêmes antigènes du BDV). Ces poneys se sont rétablis après plusieurs mois et ne présentent actuellement plus de troubles nerveux. L'ensemble de ces résultats permet de supposer que ces deux poneys ont présenté une maladie de Borna et sont probablement aujourd'hui porteurs du virus.
Dans la deuxième situation, deux juments pour lesquelles de l'ARN du BDV a été détecté avaient été déjà diagnostiquées séropositives lors de la première étude sérologique menée en France [9]. De nouveaux prélèvements avaient alors été demandés aux vétérinaires praticiens, six mois après le premier prélèvement de sérum. Ces deux juments sont toujours cliniquement saines. Enfin, dans la dernière situation, le génome de BDV a été détecté chez une poulinière et sa pouliche, qui présentaient toutes les deux une boiterie d'origine neurologique et une hyperesthésie cutanée. La transmission verticale de l'infection a déjà été décrite par Hagiwara et coll. en 2000 [13] mais dans le cas d'une jument encore en gestation. Le détail de ces quelques cas reflète parfaitement le manque de corrélation qui peut exister entre des résultats de RT-PCR et de sérologie, mais aussi entre la détection de marqueurs d'infection par le BDV et la clinique. Parmi ces quatorze chevaux encore vivants, un isolement du virus – dans tous les cas, très incertain – à partir d'écouvillons salivaires, oculaires ou nasaux, ou une analyse du tissu cérébral pourraient constituer une confirmation de l'infection par le BDV.
Un test sérologique permettant la détection à la fois des anticorps anti-p40 et anti-p24 du BDV est en cours de développement. Il comprend un test Elisa permettant de cribler un grand nombre de sérums, avec une confirmation par le Western blot. La photo 2 est un exemple de résultat de sérologie par Western blot sur des sérums de chevaux français.
Une étude séro-épidémiologique chez les équidés français devrait permettre d'évaluer l'importance de cette maladie en France.
Le réseau de maladies nerveuses en cours de création au sein de la commission “épidémiologie-laboratoire” de l'Avef devrait permettre de recueillir des prélèvements de chevaux qui présentent des troubles nerveux évoquant la maladie de Borna et d'estimer ensuite l'importance de cette infection en France. De plus, ce réseau peut constituer un soutien aux vétérinaires praticiens confrontés à des cas de maladie nerveuse équine. Le tableau 3 décrit les types de prélèvements utiles pour le diagnostic de la maladie de Borna.
La maladie de Borna prend une importance croissante dans le monde scientifique de par son large spectre d'hôtes, sa large répartition géographique, son potentiel d'éventuelle zoonose émergente, ainsi que par son diagnostic différentiel avec des maladies importantes pour la santé humaine et animale comme l'ESB, la tremblante, la rage, la maladie de West Nile. Cependant, de nombreuses questions restent ouvertes sur l'épidémiologie de la maladie. Par exemple, la localisation limitée à l'Europe centrale de la maladie de Borna malgré les très nombreux échanges d'animaux reste une question importante. Les modalités de transmission du virus et son réservoir naturel sont à éclaircir. Des progrès sont également nécessaires en termes de diagnostic aussi bien sérologique que virologique. Il y a en particulier un besoin évident de standardisation des techniques afin d'évaluer l'importance réelle de cette maladie chez l'homme et chez l'animal et en dehors de la zone enzootique.
La présence du virus de la maladie de Borna en France a été récemment montrée. Il s'agit maintenant d'évaluer l'importance de l'infection par le BDV dans les populations équines principalement. Le réseau de maladies nerveuses en cours de création au sein de la commission laboratoire de l'Avef et du réseau d'épidémiosurveillance des pathologies équines (Respe) devrait permettre de détecter d'éventuels cas de maladie de Borna en France.
• La maladie de Borna est une méningo-encéphalomyélite non purulente d'étiologie virale, qui affecte particulièrement les chevaux et les moutons. Elle est historiquement décrite en Allemagne, mais sa répartition semble aujourd'hui mondiale.
• Il apparaît désormais que le virus de la maladie de Borna (BDV) infecte la plupart des espèces animales à sang chaud, y compris l'homme.
• Les modalités de transmission et l'épidémiologie de la maladie sont encore peu connues et aucune transmission directe d'animal à animal ni de l'animal à l'homme n'a encore été mise en évidence.
• À la fois de l'ARN de BDV et des anticorps anti-BDV ont été récemment mis en évidence pour la première fois chez des chevaux français présentant des troubles nerveux ou cliniquement sains.
Les auteurs remercient les confrères qui ont spontanément collaboré à cette étude française et notamment les docteurs G. Fortier, PH Pitel, C. Collobert, F. Cliquet, P. Baron, J.-L. Cadoré et P. Bismuth, ainsi que les confrères praticiens trop nombreux pour être cités qui nous ont adressés des prélèvements continuent à le faire. Un grand merci à l'Avef et à son président Michel Péchayre.
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