Le point Vétérinaire n° 300 du 01/11/2009
 

Analgésie du chien et du chat

Mise à jour

LE POINT SUR…

Thierry Poitte

Clinique vétérinaire La Croix Michaud 17630 La Flotte-en-Ré

La douleur aiguë a pour fonction d’avertir l’individu que son intégrité physique est menacée. Sa chronicisation, délétère, est le résultat d’une plasticité du système nerveux nociceptif.

Résumé

La réalité des douleurs chroniques postopératoires (DCPO) est observée régulièrement en médecine humaine et confirmée par de nombreuses études. Il est très vraisemblable que ces DCPO existent aussi chez les animaux de compagnie. En effet l’expérimentation animale a montré qu’il existait, à distance d’une intervention chirurgicale, une vulnérabilité à la douleur, source de réponses exacerbées à des stimuli nociceptifs (hyperalgésie) ou non nociceptifs (allodynie). L’objet de cet article est de décrire les mécanismes physiopathologiques de sensibilisation et de mémorisation de la douleur chronique, et de préciser les facteurs prédictifs d’apparition des DCPO.

La douleur chronique postopératoire (DCPO) est une réalité observée en médecine humaine. Une étude sur 20 000 patients parue en 2002 (Donin et coll. BJA) révèle que 41 % d’entre eux ressentent une douleur postopératoire plusieurs semaines à plusieurs mois après l’intervention chirurgicale [8].

Une enquête de juin 2007 de la Société française de l’évaluation et du traitement de la douleur (SFETD) met en évidence que 20 % des nouveaux patients adressés dans les structures spécialisées pour la douleur chronique présentent des algies provoquées ou accrues par un acte chirurgical. Ces douleurs, qui persistent en moyenne 2 ans, altèrent significativement la qualité de vie chez 55 % des patients et entraînent un arrêt d’activité professionnelle, voire une invalidité, chez 63 % des individus en âge de travailler [3].

La compréhension des mécanismes physiopathologiques et la recherche de moyens de prévention et de traitement des DCPO constituent un véritable enjeu de santé publique. À cet effet, des modèles expérimentaux animaux ont été développés qui ont permis de prouver l’existence de DCPO chez les animaux de laboratoire.

Physiologie de la douleur

1. Nocicepteurs

Un nocicepteur désigne à la fois une terminaison nerveuse libre et l’ensemble du neurone sensitif périphérique qui permet la détection et la transduction des stimulations nocives. Les nocicepteurs spécifiques répondent aux stimuli ayant atteint le seuil douloureux. Les nocicepteurs non spécifiques répondent à des stimulations variées : mécaniques, thermiques, chimiques, et dont la décharge se modifie lorsque le stimulus atteint le seuil douloureux. Il existe des nocicepteurs silencieux, notamment dans les organes creux (vessie, côlon, etc.), qui peuvent être activés par le système sympathique et répondant seulement lorsque ce dernier est sensibilisé [10].

2. Afférences nociceptives

Les terminaisons nerveuses libres sont reliées à des fibres nerveuses à conduction plus ou moins rapide : les fibres Aδ peu myélinisées (responsables d’une sensation brève et aiguë de piqûre à l’endroit de la douleur et à l’origine du réflexe de retrait) et les fibres C dépourvues de myéline (responsables d’une sensation plus diffuse de brûlure).

Les fibres Aβ conduisent des informations non nociceptives (tactiles), mais participent aussi à la modulation de la douleur (figure 1) [6, 10, 20].

3. Voies de la douleur

La principale voie de conduction de la douleur est composée de trois neurones :

– le neurone primaire provenant de la périphérie (fibres Aδou C) dont le corps cellulaire se trouve dans le ganglion rachidien (dorsal) ;

– le neurone secondaire (spécifique ou non) dont le corps cellulaire se situe dans la corne dorsale de la moelle épinière ;

– le neurone tertiaire au niveau du thalamus [1, 25].

Les fibres Aβ (tactiles) empruntent la voie lemniscale et conduisent la sensibilité proprioceptive.

Les fibres Aδ empruntent le faisceau spino-thalamique (latéral) qui est une voie rapide définissant la composante sensori-discriminative de la douleur : lieu, durée, qualité, intensité.

Les fibres C empruntent le faisceau spino-réticulo-thalamique (médian) qui est une voie plus lente définissant la composante émotionnelle de la douleur : désagréable, insupportable, à l’origine d’une anxiété ou de dépression (figure 2) [28].

Ces faisceaux se projettent, enfin, dans les structures corticales : S1 et S2 (cortex somato-sensoriels I et II), CCA (cortex cingulaire antérieur) et cortex de l’insula.

Les 3 neurones sont reliés par des synapses qui permettent la transmission d’informations grâce à l’action complexe de neuromédiateurs excitateurs, inhibiteurs ou modulateurs se fixant sur des récepteurs spécifiques opioïdes, α-adrénergiques, AMPA, NMDA, etc. Ces récepteurs sont les cibles privilégiées des thérapeutiques analgésiques (figure 3). Les récepteurs AMPA-kaïnate, peu spécifiques, jouent un rôle dans les réponses douloureuses ou non. Le N-méthyl-D-aspartate (NMDA) est un analogue de l’acide aminé excitateur glutamate au niveau des interneurones de la corne dorsale (ou postérieure) de la moelle épinière.

Les récepteurs NMDA sont des récepteurs ionotropes activés par le glutamate, et spécifiquement par le N-méthyl-D-aspartate. Ils permettent une dépolarisation postsynaptique lente et longue, et sont impliqués dans les phénomènes d’adaptation synaptique lors d’une simulation chronique (wind up) [17, 18]

4. Contrôles de la douleur

• Le contrôle médullaire segmentaire (théorie du portillon) explique qu’une stimulation légère comme le massage, la vibration ou le TENS entraîne une analgésie limitée à la région stimulée (figure 4 complémentaire sur www.WK-Vet.fr) [10].

• L’activité globale des récepteurs constitue un “bruit somesthésique”. Les contrôles inhibiteurs diffus (CIDN), en excluant les neurones non concernés, jouent un rôle discriminant qualitatif. Quand deux stimulations nociceptives sont appliquées sur deux régions distinctes du corps, le foyer de neurones activé par le stimulus le plus faible est inhibé (principe du tord-nez chez le cheval) [15, 16, 17].

• Les contrôles descendants, mieux connus chez l’homme, produisent, par des activités cognitives, une analgésie localisée ou diffuse selon les attentes et le vécu de l’individu [14, 17].

5. Hypersensibilité

La sensibilisation est périphérique : l’activation des nocicepteurs et le réflexe d’axone déterminent les zones d’hyperalgésie primaire et secondaire ; rôle du système sympathique.

La sensibilisation est aussi centrale : le wind up est un processus de plasticité neuronale qui amplifie la transmission nociceptive en cas de stimulation douloureuse soutenue.

Douleur chronique postopératoire

1. Définition

Toute intervention chirurgicale induit une douleur par excès de nociception liée au traumatisme tissulaire et à l’inflammation qui en résulte.

Cette douleur est majeure au cours des 48 à 72 heures qui suivent l’acte chirurgical. Elle dépend de la nature de l’intervention, de la technique employée, de l’expérience du chirurgien et des moyens analgésiques utilisés.

La douleur devient chronique quand elle persiste au-delà de plusieurs semaines (8 à 12 semaines). L’approche physiopathologique permet de comprendre qu’une douleur chronique n’est pas seulement une douleur aïgue qui persiste mais surtout une douleur qui est mémorisée et qui sensibilise le système nerveux.

2. Données expérimentales

Il est difficile d’évaluer une douleur chronique à distance d’une intervention chirurgicale chez un animal qui guérit complètement en apparence.

En revanche, il est possible d’apprécier un état de vulnérabilité à la douleur en utilisant des modèles expérimentaux tel le test de pression de la patte de Randall et Selitto (1957) (photo 1, figure 5). Ces modèles de vulnérabilité à distance de la chirurgie sont importants pour démontrer la chronicisation de la douleur et tester les stratégies thérapeutiques à adopter [21].

Physiopathologie de l’hyperalgie postopératoire

• L’hyperalgie se définit comme une réponse exagérée à un stimulus nociceptif supraliminaire, c’est-à-dire qui dépasse le seuil douloureux normal de l’animal. En phase postopératoire, elle s’associe à l’allodynie, définie comme une sensation douloureuse induite par un stimulus habituellement non nociceptif (figure 6).

Hyperalgie et allodynie témoignent d’une sensibilisation périphérique et centrale après des stimulations nociceptives en provenance du site opératoire [11, 17, 23]. Elles conduisent à l’hyperalgie primaire qui se manifeste sur la zone péricicatricielle immédiate et à l’hyperalgie secondaire, observée à distance de la cicatrice, traduisant l’augmentation des champs récepteurs excitateurs.

• Les processus neurobiologiques à l’origine de cette hypersensibilité relèvent d’un déséquilibre en faveur des systèmes facilitateurs et à l’encontre des systèmes inhibiteurs de la nociception (figure 7 complémentaire sur www.WK-Vet.fr) [23].

La mise en jeu des systèmes facilitateurs dure plus longtemps que la stimulation nociceptive leur ayant donné naissance en raison de l’installation d’une boucle de rétrocontrôle positif impliquant les récepteurs NMDA au sein des synapses glutamatergiques (figure 8) [17, 23].

• Les processus neurobiologiques de cette hypersensibilité relèvent aussi de mécanismes de sensibilisation responsables de la plasticité du système nerveux.

Toute stimulation nociceptive intense et/ou prolongée provoque des remaniements divers, traduisant cette remarquable plasticité neuronale. La neuroplasticité permet de conserver la trace d’un événement douloureux qui peut à tout moment être restitué. Cette plasticité s’exprime sur les plans fonctionnels, histologiques et structurels.

1. Plasticité fonctionnelle

• La sensibilisation périphérique des nocicepteurs est obtenue par une libération de médiateurs de l’inflammation : substance P, neurokinine A, CGRP (calcitonin gene related peptide), qui recrutent des cellules inflammatoires comme les neutrophiles, les mastocytes, les macrophages et les lymphocytes. Un milieu inflammatoire complexe, formé de molécules agissant en synergie (ions H+ et K+, histamine, cyclo-oxygénases, sérotonine, prostaglandines, cytokines, etc.), diminue alors significativement le seuil de réponse des fibres Aδ et C pour provoquer une hyperalgie primaire sur le site de la lésion (figure 9) [4, 9, 17].

• La diffusion de ces médiateurs par exsudation vasculaire et conduction antidromique le long des fibres C définit une zone d’hyperalgie secondaire autour du site lésionnel. Au cours de ce réflexe d’axone, le potentiel d’action, déclenché par la stimulation de l’extrémité de la fibre sensitive, remonte le long de celle-ci et, avant d’atteindre les centres médullaires, descend par une branche latérale vers l’organe réceptif, avec une libération de substance P, d’acides aminés excitateurs, et une réponse des cellules environnantes (figure 10).

L’activation des nocicepteurs et le réflexe d’axone définissent des zones d’hyperalgie primaire et secondaire (encadré). Ainsi, par des phénomènes de plasticité fonctionnelle, les fibres tactiles Aβ deviennent sensibles (allodynie) et les fibres nociceptives C, plus sensibles (hyperalgie).

2. Plasticité histologique

Les fibres afférentes se projettent dans différentes couches de la substance grise de la moelle épinière appelées lames de Rexed (photo 2).

Les fibres Aδ et C se projettent essentiellement dans les couches I, II (dites nociceptives spécifiques) et V. Les fibres tactiles Aβ, localisées dans les couches III et IV, peuvent, après section nerveuse périphérique, envoyer des collatérales dans les couches I et II, et établir un contact synaptique avec les neurones de cette zone ; l’information provenant des mécanorécepteurs des fibres Aβ est alors à l’origine d’un message douloureux (allodynie) (figure 12 complémentaire sur www.WK-Vet.fr) [17].

3. Plasticité structurelle : Wind up

Le wind up, ou plasticité structurelle, est un processus de plasticité neuronale concernant les neurones à convergence dits WDR (wide dynamic range), localisés dans la couche V, qui amplifie la neurotransmission nociceptive en cas de stimulation soutenue. La glutamine et les ions Mg2+ se fixent sur les récepteurs NMDA et induisent leur modification structurelle en ouvrant les canaux Ca2+ intrarécepteurs, permettant un transfert massif d’ions : progressivement, le neurone WDR devient hyperpolarisé et hypersensible au moindre stimulus (figure 13 complémentaire sur www.WK-Vet.fr) [10, 17].

4. Intervention du système sympathique

En plus de ces phénomènes de plasticité neuronale, le système sympathique intervient dans l’hyperalgie à un triple niveau.

• Il peut, en circuit réflexe, aider à recruter des neurones non excités directement par le stimulus douloureux et ainsi activer des “nocicepteurs silencieux”.

• Après une lésion nerveuse périphérique, des bourgeonnements se développant à partir du ganglion sympathique viennent entourer le corps cellulaire du neurone somatique ; l’activation des récepteurs α2-adrénergiques exprimés par la fibre somatique lésée réalise un “couplage fonctionnel sympatho-afférent” et conduit à l’hyperesthésie tactile (1er degré de l’allodynie) [5, 17].

• Le réflexe sympathique par la stimulation des récepteurs β2-adrénergiques augmente en périphérie la vasodilatation et donc l’extravasion de bradykinine, substance fortement algogène.

Facteurs prédictifs

1. Intervention chirurgicale

L’intensité et la durée de la douleur postopératoire dépendent de la nature de l’intervention chirurgicale (tableau).

La technique mise en œuvre peut majorer les DCPO [19]. L’utilisation de prothèses dans le traitement des hernies périnéales accroît le risque de DCPO [16]. Les lésions nerveuses (notamment des nerfs intercostaux lors de thoracotomie) sont à l’origine de douleurs neuropathiques, composantes essentielles des DCPO.

La cœlioscopie, en réduisant le traumatisme chirurgical, diminue la douleur postopératoire immédiate, mais ses bénéfices sur les DCPO sont contradictoires. En chirurgie humaine, l’impact positif est confirmé pour la procédure inguinale, mais incertain pour les actes vésiculaire, d’hystérectomie et de thoracotomie. L’impact nociceptif des distensions gazeuses explique en partie ces résultats.

L’habileté du chirurgien, son respect d’une procédure atraumatique, la réhydratation des tissus et l’environnement analgésique constituent les autres facteurs prédictifs liés à l’intervention chirurgicale.

2. Antécédents de l’animal

Les antécédents de douleur préopératoire et d’interventions chirurgicales répétées, sources importantes de neuroplasticité, sont associés à une augmentation de l’incidence des DCPO [16].

3. Période postopératoire

L’intensité de la douleur postopératoire immédiate (24 heures) est prédictive de l’apparition de DCPO [12, 16, 19].

4. Analgésiques administrés

De façon paradoxale, il a été démontré que les opioïdes à courte durée d’action utilisés à fortes doses peuvent activer la protéine kinase C gamma, conduisant à la mise en jeu durable des systèmes facilitateurs de la douleur simultanément à celle des systèmes inhibiteurs (figure 14).

Ainsi, comme la sensation douloureuse, l’effet analgésique des opioïdes serait la résultante de ces systèmes inhibiteurs et facilitateurs [22, 24].

Chez l’animal, des études pharmacologiques et électrophysiologiques, avec enregistrement des neurones WDR de la corne dorsale de la moelle épinière, ont montré que l’administration peropératoire d’un analgésique opioïde procure une analgésie puissante, mais aussi une vulnérabilité accrue à la douleur, à distance de la chirurgie.

L’évaluation de cet état de vulnérabilité à la douleur lié à l’utilisation de fortes doses d’opioïdes peut être réalisée aussi grâce à des modèles expérimentaux chez le rat, tel le test de pression de la patte de Randall et Selitto (figure 15).

La tolérance aux opioïdes se traduit par une réduction progressive des effets analgésiques et pourrait s’expliquer par le développement de cette hypersensibilité à la douleur. Ainsi, les opioïdes, qui sont parmi les molécules les plus actives sur le fonctionnement du système nerveux central, y laissent des traces importantes en raison des phénomènes de neuroplasticité.

Ils sont néanmoins les analgésiques les plus puissants et leur utilisation en phase péri-opératoire est requise. Ces considérations récentes proposent un nouvel et meilleur usage des morphiniques en associant à leur administration des thérapies anti-hyperalgésiques et le concept d’analgésie protectrice(1).

Les DCPO illustrent une nouvelle définition de la douleur chronique. Elles résultent des influx nociceptifs consécutifs à la lésion chirurgicale et à des phénomènes de plasticité neuronale périphérique et centrale. Elles sont représentées par l’hyperalgie et l’allodynie.

La DCPO est plus qu’une douleur aiguë qui persiste. C’est une algie qui est mémorisée et qui sensibilise le système nerveux.

  • Voir l’article « Prévenir les douleurs chroniques postopératoires », du même auteur, dans ce numéro.

POINTS FORTS

• Il est difficile d’évaluer une douleur chronique, à distance d’une intervention chirurgicale, chez un animal qui guérit apparemment complètement. En revanche, il est possible d’évaluer un état de vulnérabilité à la douleur en utilisant des modèles expérimentaux.

• La douleur chronique résulte d’une douleur aiguë qui a été mémorisée et qui a sensibilisé le système nerveux aux stimuli nociceptifs.

• La connaissance des mécanismes physiopathologiques et des facteurs prédictifs d’apparition des DCPO permet de pratiquer une analgésie raisonnée donc une prise en charge optimale des douleurs chirurgicales.

Encadré : Mécanisme de l’hyperalgie primaire et secondaire

Les médiateurs libérés par les tissus lésés, ainsi que par les terminaisons des fibres nociceptives afférentes et les cellules inflammatoires recrutées modifient la perméabilité aux ions des canaux membranaires des récepteurs nociceptifs et abaissent leur seuil de déclenchement par des mécanismes de transduction : c’est l’hyperalgie primaire (figure 11). Les fibres nociceptives qui transmettent le message à la corne dorsale de la moelle vont également libérer en périphérie par circulation antidromique des neuropeptides algogènes (substance P et CGRP) qui activent de proche en proche les nocicepteurs situés en tissu sain : c’est le réflexe d’axone, responsable de l’hyperalgie secondaire.

Figure 1 : Les afférences nociceptives

D’après [17].

Figure 14 : Effet paradoxal des opioïdes

+ activation ; – inihibition ; Rµ : récepteur µ.

Figure 15 : Illustration de la sensibilisation à la douleur par le fentanyl à forte dose

Une incision à J0 dans le groupe NaCl provoque un abaissement du seuil nociceptif ; en quelques jours, celui-ci se normalise. Dans le groupe fentanyl, à J0, le seuil nociceptif est relevé suite à l’action analgésique de l’opioïde ; mais dans les jours suivants, le seuil est diminué, en deçà du groupe précédent, traduisant la sensibilité accrue à la douleur. D’après [21]

Figure 2 : Voies de la douleurs

D’après [17].

Réalisation du test de pression de la patte

Lames de Rexed.

Figure 3 : Synapses de la corne dorsale

D’après [1].

Figure 5 : Test de pression de la patte après injection de carragénine puis de naloxone

Un rat présente un seuil nociceptif basal à la pression de 300 g. L’injection locale de carragénine, un agent pro-inflammatoire, abaisse ce seuil basal à moins de 200 g. Il remonte en quelques jours à sa valeur initiale. Le retour à l’état normal n’est toutefois qu’apparent puisque l’administration de naloxone (antagoniste des récepteurs morphiniques) à J20 induit un abaissement du seuil nociceptif et donc un état d’hypersensibilité. Une administration identique de naloxone chez un animal n’ayant pas reçu de carragénine ne montre pas de différence. Ce test met en évidence la rémanence à J20 d’une perturbation de la sensibilité douloureuse chez le rat qui a reçu l’injection d’un agent pro-inflammatoire. Cela s’explique par un fonctionnement différent des systèmes opioïdes endogènes. Car : carragénine. D’après [23].

Figure 6 : Allodynie et hyperalgie

En conditions normales, la réponse douloureuse à la stimulation mécanique revêt une allure sigmoïde. Lors de sensibilisation postopératoire, la courbe conserve le même aspect, mais se déplace vers la gauche, témoignant ainsi d’une allodynie et d’une hyperalgie, c’est-à-dire d’une plus grande vulnérabilité à la douleur. SD : seuil de perception de la douleur. 1 : perception “normale” évoquée par le stimulus nociceptif n. 2 : perception plus forte (hyperalgique) évoquée par le même stimulus. a : perception douloureuse (allodynique) évoquée par le stimulus normalement indolore i. D’après [23] modifié.

Figure 8 : Conformation et rôle du récepteur NMDA

L’entrée de calcium dans la cellule via les récepteurs-canaux NMDA entraîne une activation de la PKC (protéine kinase C gamma) qui, en phosphorylant les récepteurs NMDA, met en jeu de nouvelles unités de récepteurs-canaux normalement inactifs. Ce mécanisme est retrouvé dans les douleurs neuropathiques et nociceptives postchirurgicales.

Figure 9 : Activation des nocicepteurs et hyperalgie primaire

D’après [4].

Figure 10 : Réflexe d’axone et hyperalgie secondaire

D’après [4].

Figure 11 : Hyperalgie primaire et secondaire

D’après [5].

Tableau : Relation entre l’intensité, la durée de la douleur et la nature de l’intervention