Le point Vétérinaire n° 295 du 01/05/2009
 

Antibiotiques intramammaires en lactation

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FOCUS

Éric Vandaële

4, Square De Tourville
44470 Carquefou

Les deux antibiotiques à spectre étroit associés dans une nouvelle préparation intramammaire sont aussi efficaces que les céphalosporines à large spectre.

Cela faisait plus de dix ans, depuis le lancement en 1998 d’une spécialité intramammaire en lactation à base de cefquinome, une céphalosporine de quatrième génération (Cobactan® LC), qu’aucun nouveau traitement antibiotique intramammaire contre les mammites cliniques à staphylocoques, streptocoques et colibacilles n’avait été développé.

Choix de deux molécules à spectre étroit

Depuis quelques mois, Boehringer Ingelheim commercialise un nouvel intramammaire : Ubrolexin®. Les principes actifs que contient ce produit ne sont pas nouveaux : la céfalexine (200 mg/tube), une céphalosporine de première génération active principalement contre les Gram positif (y compris les staphylocoques producteurs de β-lactamases), et la kanamycine (133 mg/tube), un aminoside méconnu, actif surtout contre les bacilles à Gram négatif et les staphylocoques. Ce choix de deux antibiotiques à spectre étroit a fait l’objet d’une réflexion par le laboratoire.

Règles de recours aux céphalosporines à large spectre

En effet, pour des raisons liées à l’émergence de résistances, aussi bien chez l’homme que chez l’animal, l’Agence européenne du médicament recommande de ne recourir aux céphalosporines à spectre élargi qu’en seconde intention ou lorsque les antibiotiques à spectre étroit sont peu efficaces (ou attendus comme tels).

Les résumés officiels des caractéristiques de ces produits (RCP) et les notices d’emploi de ces céphalosporines de troisième ou de quatrième génération devraient donc être révisés en ce sens. Même si l’usage intra-mammaire n’est pas le plus susceptible de sélectionner des résistances.

Une synergie supérieure à l’addition des deux spectres

La nouveauté et l’origine du nouvel intramammaire reposent donc surtout sur les études pharmacologiques produites pour justifier la synergie de l’association de la céfalexine et de la kanamycine (1 + 1 = 3). Toutes les associations d’antibiotiques commercialisées sont assez anciennes et n’ont en général pas eu à démontrer qu’elles étaient synergiques pour être autorisées.

La plupart des associations dites, à tort, synergiques sont fondées au mieux sur un effet “additif” (1 + 1 = 2) et, le plus souvent, sur une simple “indifférence” (1 + 1 = 1), ce qui garantit déjà l’absence d’antagonisme (1 + 1 < 1). Le plus fréquemment, l’argument essentiel est celui de l’élargissement du spectre d’activité contre les agents pathogènes mammaires : un antibiotique actif contre les bactéries à Gram positif (souvent une β-lactamine) est associé à un autre produit actif contre les bactéries à Gram négatif (un aminoside ou de la colistine).

Pour Ubrolexin®, l’association de la céfalexine et de la kanamycine élargit le spectre d’activité. Cependant, les études pharmacologiques montrent aussi une synergie contre cinq agents pathogènes mammaires : Staphylococcus aureus, Streptococcus uberis, dysgalactiae, agalactiae et E. coli. L’association permet ainsi de diminuer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) par rapport à celles de la kanamycine ou de la céfalexine seule (figure 1).

Une synergie démontrée à différents ratios et dans le lait

De plus, la plupart des études d’activité de l’association ont été effectuées au ratio 1,5/1 de la formulation (200 mg de céfalexine pour 133 mg de kanamycine), et aux différents ratios de l’association observés in vivo dans le lait après administration (1,25/1 3 heures après l’administration, 1/2,3 à 6 heures). En effet, une céphalosporine comme la céfalexine est éliminée un peu plus rapidement du parenchyme mammaire, en raison de sa diffusion dans la circulation générale, qu’un aminoside comme la kanamycine, dont l’absorption générale à partir de la mamelle est faible (figure 2). Les cinétiques de bactéricidie in vitro ont donc également été réalisées à ces différents ratios et dans plusieurs milieux de culture, le traditionnel milieu liquide de Mueller-Hinton ou dans le lait.

Une action plus rapide, plus intense et plus longue

Ces nombreuses cinétiques de bactéricides permettent de conclure que l’association présente, aux différents ratios, une action plus rapide, plus intense et aussi plus longue que les antibiotiques seuls. La vitesse de bactéricidie (dose-dépendante) est ainsi plus élevée. La totalité des agents pathogènes étudiés est éliminée en quelques heures (jusqu’à 12 heures vis-à-vis de Streptococcus uberis), ce qui est rarement le cas avec les antibiotiques seuls. Aucune recroissance n’est observée après 12 à 24 heures alors que c’est souvent le cas avec un seul antibiotique. Un effet postantibiotique de plusieurs heures permet aussi de justifier un schéma posologique avec seulement deux administrations espacées de 24 heures. Le temps d’attente dans le lait est de 5 jours (10 traites après la dernière administration).

Un disque validé pour les antibiogrammes

Deux essais cliniques multicentriques réalisés en France, au Royaume-Uni et en Allemagne sur près de 500 vaches de 200exploitations confirment une efficacité de cette formulation assez proche de celle de deux céphalosporines, l’une de quatrième génération, la cefquinome (Cobactan® LC), l’autre de troisième génération, la céfopérazone (employée selon un schéma différent de celui de Pathozone® en France) (tableau).

Pour les antibiogrammes en gélose, Boehringer Ingelheim s’est aussi engagé à fournir aux laboratoires d’analyses un disque Ubrolexin® avec les deux antibiotiques. Les valeurs seuils vétérinaires ont été validées pour les mammites bovines par un comité d’experts reconnus (CLSI).

Figure 1 : Exemple de cinétique de bactéricidie vis-à-vis de Streptococcus uberis

Dans cet exemple de cinétique de bactéricidie, l’association apparaît synergique. Vis-à-vis de Str. uberis, la kanamycine seule n’est pas efficace et la céfalexine seule l’est moins que l’association avec la kanamycine.

Figure 2 : Évolution des concentrations de céfalexine et de kanamycine dans le lait

La kanamycine persiste plus longtemps que la céfalexine dans le lait.

Tableau : Taux de guérisons bactériologiques dans les essais cliniques