Le point Vétérinaire n° 290 du 01/11/2008
 

Cancérologie féline

Pratique

CAS CLINIQUE

Virginie Daniel-Lesnard*, Dominique Héripret**


*Clinique vétérinaire
113, boulevard Maxime-Gorki
94800 Villejuif
**Centre hospitalier vétérinaire
43, avenue Aristide-Briand
94110 Arcueil

Une splénectomie associée à un traitement à la lomustine a permis une récupération rapide chez un chat atteint de mastocytome splénique avec peu d’effets secondaires.

Résumé

Un chat européen mâle entier de huit ans est présenté en consultation pour un épanchement abdominal qui évolue depuis un mois et demi. Les examens complémentaires permettent d’établir un diagnostic de mastocytome splénique. Le traitement comprend une splénectomie et une chimiothérapie à base de lomustine (60 mg/m2 toutes les trois semaines per os).

Le mastocytome représente la tumeur de la rate la plus fréquente dans l’espèce féline. Les effets secondaires de la lomustine sont une neutropénie et une toxicité hépatique. Les signes paranéoplasiques doivent également être pris en compte et leur traitement consiste en l’administration d’antihistaminique H2.

Un chat européen mâle entier de huit ans est référé pour l’exploration d’un épanchement abdominal, qui évolue depuis un mois et demi.

Cas clinique

1. Anamnèse et commémoratifs

Un mois auparavant, le chat a été présenté chez son vétérinaire traitant pour dysorexie et abattement. Un épanchement abdominal est alors mis en évidence.

Dans l’hypothèse d’une maladie infectieuse, des sérologies FeLV (leucose féline), FIV (syndrome d’immunodéficience féline) et coronavirus félin ont été réalisées. Elles se sont révélées négatives.

Une origine cardiaque à cet épanchement a également été envisagée. Un traitement à base de bénazépril et de furozénol n’a pas permis une amélioration clinique.

2. Examen clinique

L’animal est amaigri. Une dyspnée restrictive, une discordance, une distension abdominale importante et un signe du flot sont présents. En raison de l’importante quantité de liquide, la palpation abdominale n’est pas réalisable.

3. Hypothèses diagnostiques

Les causes d’épanchement abdominal sont nombreuses (tableau 1).

Compte tenu du tableau clinique (ascite, âge, absence d’amélioration par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les diurétiques), les hypothèses privilégiées sont une tumeur intra-abdominale et une péritonite infectieuse féline (PIF).

4. Examens complémentaires

Examen du liquide d’épanchement

Une paracentèse abdominale est effectuée. Elle permet le recueil d’un litre de liquide séreux jaune citrin. L’analyse immédiate conclut à un transsudat modifié (densité : 1,020 ; protéines totales : 20 g/l, présence de polynucléaires neutrophiles). Ces résultats permettent d’écarter les causes cardiaques et celles responsables d’hypoalbuminémie à l’origine d’un transudat “vrai” (tableau 2).

La sérologie coronavirus félin pratiquée sur ce même liquide est négative. Cela est peu en faveur d’une PIF.

Examen sanguin

Une électrophorèse des protéines est réalisée. Le taux d’albumine est supérieur à 48 %, le rapport albumine/globulines est supérieur à 0,8 et le taux de ?globulines est inférieur à 32 %, et l’hypothèse d’une PIF est donc écartée (figure et tableau 3).

Examen échographique abdominal

Lors de l’examen échographique abdominal, un épanchement important et une masse volumineuse sont notés (photo 1). Cette dernière est isoéchogène, homogène, bien délimitée, située dans le cadran cranial gauche et d’origine splénique.

Une cytoponction échoguidée de la masse est réalisée chez l’animal vigile. Elle met en évidence une abondante population de mastocytes bien différenciés (photo 2).

5. Diagnostic

Un diagnostic de mastocytome splénique est établi par l’examen cytologique.

6. Bilan d’extension

À la suite du diagnostic, un bilan d’extension est réalisé. Lors de l’examen échographique, aucune modification autre que celle sur la rate n’a été notée.

Examens sanguins

Une numération et une formule sanguines ainsi qu’un bilan biochimique hépatique sont effectués. Les valeurs obtenues sont conformes aux normes (tableaux 4 et 5).

Le frottis sanguin permet l’observation de mastocytes circulants. Une dissémination du processus néoplasique est confirmée et un diagnostic de mastocytose est alors établi.

Examen radiographique du thorax

Des clichés du thorax (face/profil) sont réalisés. Aucune anomalie radiographiquement visible n’est notée hormis des calcifications bronchiques qui peuvent être liées à l’âge de l’animal.

7. Pronostic

L’infiltration mastocytaire splénique et le bilan d’extension positif (mastocytes circulants) rendent le pronostic réservé.

8. Traitement

Le traitement chirurgical consiste en une splénectomie. L’intervention est pratiquée malgré le pronostic réservé.

L’induction anesthésique est réalisée avec une association diazépam (Valium®(1), 0,25 mg/kg, par voie intraveineuse) et kétamine (Imalgène®, 5 mg/kg, par voie intraveineuse), puis l’animal est intubé. Un relais gazeux est mis en place (isoflurane et oxygène). Les soins préopératoires consistent en une antibioprophylaxie (céfalexine, Rilexine®, 20 mg/kg, par voie intraveineuse lente), une analgésie (chlorhydrate de morphine, Morphine Lavoisier®(1), 0,1 mg/kg, par voie intraveineuse lente), un traitement antiacide (ranitidine, Azantac®(1), 2 mg/kg, par voie intraveineuse) et en une corticothérapie (dexaméthasone, Dexadreson®, 0,3 mg/kg, par voie intraveineuse) afin de limiter les effets délétères secondaires à une dégranulation massive des mastocytes lors de la manipulation de la tumeur pendant l’opération.

Lors de l’exploration de la cavité péritonéale, une rate de taille augmentée avec une capsule couleur vanille irrégulière, épaisse et fibreuse est mise en évidence. Cela est caractéristique des mastocytomes spléniques (photo 3). Une congestion généralisée du foie est également observée. La splénectomie est effectuée. Devant la congestion hépatique, une cytoponction et une biopsie peropératoires sont réalisées. Elles permettent l’observation d’une prolifération de cellules monomorphes à noyau rond, dont le cytoplasme est abondant et contient de nombreuses granulations basophiles (photo 4). Cela met en évidence une extension de l’infiltration mastocytaire splénique au parenchyme hépatique.

Une ponction de moelle osseuse de la crête iliaque peropératoire est également effectuée. Elle ne montre aucun envahissement.

Face à la dissémination de la tumeur, une chimiothérapie adjuvante est mise en place chez le vétérinaire traitant. Elle consiste en l’administration de 12 mg de lomustine per os toutes les trois semaines. Un contrôle de la fonction hépatique (dosages sanguins des transaminases et des phosphatases alcalines) et une numération et une formule sanguines sont réalisés avant chaque nouvelle administration afin d’évaluer les toxicités hépatique et hématologique du traitement.

9. Suivi

Le chat est en bon état général 18 mois après l’intervention. Aucun signe de toxicité hépatique aussi bien clinique que biochimique n’est mis en évidence.

Discussion

1. Définition

Le mastocytome viscéral avec localisation splénique est la principale cause de splénomégalie et d’affection de la rate dans l’espèce féline [6, 9, 11].

Selon une étude menée sur 455 chats, le mastocytome, le lymphome, la congestion passive et l’hyperplasie diffuse représentent, par ordre décroissant de fréquence, les principales causes de splénomégalie chez le chat (tableau 6) [11].

Les mastocytomes cutanés métastasent en premier lieu aux nœuds lymphatiques régionaux, puis au foie, à la rate et à la moelle osseuse, les mastocytomes spléniques aux reins, aux poumons et au cœur [10]. Dans le cas décrit, les métastases concernent le foie et le sang.

2. Épidémiologie et étiopathogénie

L’âge moyen d’apparition de cette affection est de dix ans, sans prédisposition de sexe ni de race [6, 9].

Ni le virus de la leucose féline, ni celui de l’immuno-déficience féline ne semblent favoriser a priori le développement de ce type de tumeur [6, 9, 10].

3. Signes cliniques

Les signes cliniques les plus souvent rencontrés sont directement liés à la libération du contenu des granules cytoplasmiques mastocytaires (histamine, sérotonine, héparine). Il s’agit de syndromes paranéoplasiques. Il en résulte une variété de réponses physiologiques telles qu’une augmentation de la perméabilité vasculaire et une vasodilatation systémique (œdème, choc), un spasme des muscles lisses (troubles gastro-intestinaux, blanchiment des muqueuses), une action anticoagulante (tendance aux saignements), la destruction de tissus (ulcères, déhiscence de plaies), un prurit et une altération de l’état général avec une anorexie et des vomissements associés ou non à des ulcérations gastriques et/ou duodénales [9, 10]. Les mastocytomes peuvent également provoquer une mort brutale à la suite de désordres paranéoplasiques (choc anaphylactique, perforation ou hémorragie gastroduodénale) [10].

À l’examen clinique, un amaigrissement, une atteinte cutanée diffuse, une hépatomégalie, une dilatation abdominale avec ou sans épanchement, ainsi qu’une splénomégalie quasi permanente peuvent être observés [6, 9].

La découverte, lors d’une laparotomie, d’une capsule splénique épaisse de couleur vanille, peut être considérée comme pathognomonique d’une mastocytose systémique [6]. Dans ce cas, le chat a présenté un volumineux épanchement abdominal, une splénomégalie avec une caspule épaisse et de couleur vanille.

4. Diagnostic et bilan d’extension

Le diagnostic pré-opératoire de mastocytome permet au chirurgien d’adapter son protocole avec l’administration d’antihistaminiques avant l’intervention [6, 10]. En effet, lors de la manipulation de la masse, une libération massive d’histamine et d’héparine parfois se produit. Celles-ci peuvent respectivement induire un choc hypotensif ou une hémorragie parfois fatale pour l’animal [6]. Il convient donc de réaliser des cytoponctions, voire des biopsies du tissu splénique avant toute intervention chirurgicale. Malgré un risque moindre, ces deux examens peuvent toutefois aussi entraîner une dégranulation.

Le diagnostic de mastocytome splénique chez le chat est établi grâce à un examen cytologique de cytoponctions échoguidées. Celui-ci est non invasif, rapide et le plus souvent diagnostique. Il permet l’observation d’une population majoritaire de mastocytes (cellules à noyaux ronds avec de nombreux et larges granules rouge violacé intracytoplasmiques), ainsi qu’une infiltration secondaire d’éosinophiles [1, 6, 9, 10].

Le bilan d’extension comprend une numération et une formule sanguines, un examen du buffy coat, une ponction de moelle osseuse, des clichés radiographiques du thorax et un examen échographique abdominal [1, 6]. Le buffy coat correspond à l’étalement de la fraction leucocytaire du sang périphérique après centrifugation et retrait du plasma surnageant. Cet examen permet de rechercher la présence de mastocytes circulants. Près d’un tiers des chats sont anémiés, et près de 50 % présentent des mastocytes tumoraux circulants et une infiltration de la moelle osseuse [1].

Dans le cas décrit, le bilan d’extension a mis en évidence des mastocytes circulants sur le frottis et une infiltration du foie.

5. Pronostic

Le grading fondé sur des critères histologiques (envahissement tumoral, index mitotique, cellularité, morphologie et degré de différenciation des cellules, aspect du stroma) tels que ceux décrits par Patnaik et coll n’est défini que pour les mastocytomes cutanés du chien [7]. Il n’existe à l’heure actuelle aucun grading corrélé à l’évolution clinique des mastocytomes viscéraux dans les espèces féline et canine.

L’immunohistochimie permet de calculer un index de prolifération par détection du marqueur Ki-67, et de séparer les mastocytomes cutanés du chien et du chat en deux sous-groupes. Le Ki-67 est un composant nucléolaire qui s’exprime pendant toutes les phases actives du cycle cellulaire (G1, S, G2 et M). En revanche, il ne s’exprime pas dans les cellules au repos. Sa mise en évidence correspond donc à des cellules qui sont entrées en cycle. Plus le Ki-67 est présent en grande quantité, plus le nombre de cellules en multiplication est élevé et plus la tumeur est proliférative [5]. Ce marqueur ne peut pas être utilisé lors de mastocytome à localisation autre que cutanée [3].

Des critères biomoléculaires comme la recherche de mutations du proto-oncogène C-kit ont été récemment proposés à des fins diagnostiques et pronostiques. Ces mutations géniques seraient responsables du comportement agressif de certains mastocytomes. Cette technique, sensible et spécifique des tumeurs à mastocytes, permet comme le Ki-67 de séparer les mastocytes cutanés en deux sous-groupes [3, 5, 10, 12]. En revanche, pour les mastocytomes spléniques félins, aucune mutation de ce gène n’a été actuellement mise en évidence. L’absence de mutation pourrait être expliquée par le fait que les mastocytomes spléniques félins représentent un groupe de tumeurs à comportement peu agressif puisque les chats concernés ont une durée de vie relativement longue après une simple splénectomie [1]. La taille, la localisation, la durée d’évolution de la tumeur, l’analyse cytologique ou histologique et la présence ou l’absence de métastases doivent également être prises en compte pour établir un pronostic précis.

6. Traitement

La décision de mettre en place un traitement doit être fondée sur le grade histologique de la tumeur, l’évolution clinique, la localisation et le nombre de masses et surtout sur l’état général de l’animal [10].

Bien qu’il existe souvent une dissémination tumorale au moment du diagnostic, une prolongation considérable de l’espérance de vie peut être obtenue avec une simple splénectomie. Les mastocytomes du chat peuvent métastaser et provoquer des signes cliniques locaux et paranéoplasiques similaires à ceux rencontrés chez le chien. Cependant, la majorité des tumeurs félines est mieux circonscrite, moins invasive localement, et la durée de rémission est importante avec une simple exérèse chirurgicale de la lésion primaire [10]. Une étude portant sur sept chats atteints de mastocytome splénique et traités par une splénectomie rapporte une médiane de survie de 19 mois [6].

L’objectif d’une chimiothérapie est de prévenir la dissémination systémique d’un cancer ou de contenir, comme dans notre cas, une dissémination existante à un stade infraclinique. De nombreuses molécules (la L-asparaginase, la doxorubicine, le méthotrexate, la vincristine, la lomustine, la vinblastine et l’association cyclophosphamide, vinblastine et prednisone) ont été utilisées, mais peu de résultats ont été publiés. Quand une chimiothérapie est mise en place, prétraiter l’animal avec un antihistaminique permet de prévenir les possibles conséquences d’une libération massive d’histamine. L’utilisation des glucocorticoïdes a été étudiée et au moins trois effets leur sont imputés. Ils inhibent la synthèse de facteurs de croissance et de cytokines dont dépendent les nouvelles générations de mastocytes, ainsi que la formation des granules. Ils diminuent l’inflammation associée à la libération des substances cellulaires (histamine, sérotonine). Les mastocytomes félins semblent moins sensibles aux glucocorticoïdes que les mastocytomes canins [5]. De plus, les mastocytomes peu différenciés présentent moins de récepteurs membranaires aux corticoïdes et répondent moins bien à leur administration [10]. C’est pourquoi, il convient de distinguer les mastocytomes spléniques isolés des mastocytomes spléniques avec généralisation du processus tumoral, comme dans ce cas où une mastocytose et une infiltration hépatique sont présentes. En effet, lors de mastocytome viscéral disséminé, les glucocorticoïdes sont rarement utilisés seuls, mais plutôt en polychimiothérapie.

La lomustine est un agent alkylant de la famille des nitroso-urées, fortement lipophile et complètement absorbé par voie orale. Sa liposolubilité lui confère une distribution au travers de toutes les membranes biologiques, y compris la barrière hémato-méningée [5, 8]. Elle agit par alkylation de l’ADN, par la création de liaisons covalentes et de ponts intrabrins, ce qui empêche la réplication de l’ADN et la transcription de l’ARN. Son activation est hépatique et son élimination rénale. Il est donc nécessaire d’évaluer les fonctions rénale et hépatique avant son utilisation. À l’heure actuelle, les principales indications de la lomustine chez le chat sont les tumeurs intracrâniennes [5].

Chez le chat, son principal effet indésirable est une myélotoxicité retardée qui se manifeste par une neutropénie. Le nadir (moment où la numération des granulocytes est la plus basse après une séance de chimiothérapie) varie entre 7 et 28 jours après l’administration de la lomustine. Le retour dans les normes nécessite six à sept semaines. Les doses orales recommandées sont de 50 à 60 mg/m2 toutes les cinq à six semaines [8]. À une fréquence moindre, des complications hépatiques peuvent également être observées [5]. Néanmoins, d’après l’étude de Fan et coll. menée sur 20 chats, il est possible d’administrer des doses de 32 à 59 mg/m2 toutes les trois semaines, et ce avec une faible incidence d’apparition de troubles hématologiques [2]. Dans ce cas, le chat a reçu une dose de 60 mg/m2 toutes les trois semaines. Aucune neutropénie ni aucune atteinte hépatique n’a été observée.

Bien que l’intervention chirurgicale soit le traitement de choix lors de tumeur localisée et résécable, elle doit être intégrée au sein d’une approche globale plus bénéfique pour l’animal. Le traitement de la tumeur primaire est indispensable. La prise en charge des désordres paranéoplasiques est également primordiale pour une gestion optimale.

L’évaluation doit s’effectuer au cas par cas. Un traitement agressif doit être entrepris tout en tenant compte de la qualité de vie de l’animal et des attentes des propriétaires.

  • (1) Médicament humain.

Remerciements au Dr Alexandra Briend-Marchal du laboratoire Vébiotel.

POINTS FORTS

• Le mastocytome splénique est la première cause de splénomégalie chez le chat.

• L’infiltration mastocytaire splénique peut s’étendre aux reins, aux poumons et au cœur.

• Le diagnostic d’un mastocytome repose sur l’analyse cytologique ou histologique.

• La détermination du Ki-67 ne peut être utilisée que pour grader les matocytomes cutanés.

• Les effets secondaires de la lomustine sont une neutropénie et une toxicité hépatique retardée.

Références

  • 1 - Dank G, Chien MB, London CA. Activating mutations in the catalytic or juxtamembrane domain of c-kit in splenic mast celle tumors of cats. Am. J. Vet. Res. 2002;63(8):1129-1133.
  • 2 - Fan TM, Kitchell BE, Dhaliwal RS et coll. Hematological toxicity and therapeutic efficacy of lomustine in 20 tumor-bearing cats : critical assessment of a practical dosing regimen. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 2002;38(4):357-363.
  • 3 - Isotani M, Tamura K, Yagihara H et coll. Identification of a c-kit exon 8 internal tandem duplication in a feline mast cell tumor case and its favourable response to the tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate. Vet. Immunol. Immunopathol. 2006;114:168-172.
  • 4 - Kruth SA. Abdominal distension, ascites and peritonitis. In : Ettinger SJ. et Feldman EC. Textbook of internal medecin. 6th ed. Ed. Saunders, Saint Louis. 2005:138p.
  • 5 - Lanore D, Delprat C. Chimiothérapie anticancéreuse. Ed. Masson, Paris. 2002:73-74.
  • 6 - Liska WD, MacEwen EG, Zaki FA et coll. Feline systemic mastocytis : a review and results of splenectomy in seven cases. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 1979;15:589-597.
  • 7 - Magnol JP, Marchal T, Delisle F et coll. Cancérologie clinique du chien. Pairault-Cassegrain, Niort. 2001:97p.
  • 8 - Moore AS, Kitchell BE. New chemotherapy agents in veterinary medicine. Vet. Clin. North Small Anim. Pract. 2003;33(3):629-649.
  • 9 - Ogilvie GK, Moore AS. Mastocytomes. In : Ogilvie GK, Moore AS. Manuel pratique de cancérologie vétérinaire. Ed. Masson, Paris. 1997:510-514.
  • 10 - Rogers KS. Mast cell tumors : dilemmas of diagnosis and treatment. Vet. Clin. North Am. Small. Anim. Pract. 1996;26(1):87-102.
  • 11 - Splanger WL, Culbertson MR. Prevalence and type of splenic diseases in cats : 455 cases (1985-1991). J. Am. Vet. Med. Assoc. 1992;201(5):773-776.
  • 12 - Thinet C. Intérêts diagnostique et pronostique de la détection immunohistochimique du produit d’expession du proto-oncogène C-kit dans les mastocytomes cutanés du chien et du chat. Thèse Nantes. 2002. n° 212.

Examen échographique de l’abdomen : mise en évidence d’un épanchement péritonéal (Ep) et d’une masse à contour net, d’échogénicité homogène et d’une taille de 5 cm sur 15 cm.

Figure : Électrophorèse des protéines

D’après laboratoire Vébiotel.

Examen cytologique de la cytoponction échoguidée de la masse abdominale (coloration Diff-Quick) : présence de mastocytes (flèches) avec leurs granules cytoplasmiques basophiles caractéristiques (vue au microscope, grossissement x 400).

Vue peropératoire, rate de taille augmentée avec une capsule couleur vanille irrégulière, épaisse et fibreuse caractéristique des mastocytomes.

Examen cytologique de la cytoponction peropératoire du foie (coloration Diff-Quick) : présence de mastocytes bien différenciés (vue au microscope, grossissement x 400).

Tableau 1 : Diagnostic différentiel d’un épanchement abdominal chez le chat

Tableau 2 : Caractéristiques des épanchements abdominaux

D’après [4].

Tableau 3 : Électrophorèse des protéines (en gel d’agarose)

Le pourcentage d’albumine supérieur à 48 %, le rapport albumine/globulines supérieur à 0,8 et le taux de gglobulines inférieur à 32 %, sont incompatibles avec une péritonite infectieuse féline. D’après laboratoire Vébiotel.

Tableau 4 : Résultats des examens hématologiques

Hb : hémoglobine ; Ht : hématocrite ; PNN : polynucléaires neutrophiles ; PNE : polynucléaires éosinophiles ; PNB : polynucléaires basophiles ; Lymph : lymphocytes ; Mono : monocytes ; Plaq : plaquettes. D’après laboratoire Vébiotel.

Tableau 5 : Résultats des examens biochimiques

SGPT : sérum glutamopyruvate transférase ; PAL : phosphatases alcalines. D’après laboratoire Vébiotel.

Tableau 6 : Origine et prévalence des lésions spléniques félines

D’après [3].