Le point Vétérinaire n° 289 du 01/10/2008
 

ENDOCRINOLOGIE CANINE

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FOCUS

Éric Vandaële

4, square de Tourville
44470 Carquefou

Face à un cas d’hypothyroïdie, deux spécialités vétérinaires, les comprimés Forthyron® depuis 2006 et la solution orale Leventa®, évitent le recours aux médicaments humains.

Les vétérinaires confrontés à un cas d’hypothyroïdie ne sont plus obligés de recourir aux spécialités humaines à base de l’hormone thyroïdienne T4, la thyroxine. En effet, depuis 2006, Ceva commercialise les comprimés Forthyron® à base de lévothyroxine sodique dosés à 200 µg (comprimés quadrisécables) et à 400 µg. Le dispositif légal de la cascade aurait déjà dû faire “basculer” rapidement le traitement des chiens hypothyroïdiens des comprimés humains vers ces spécialités vétérinaires. Dans les faits, un peu moins de la moitié des vétérinaires (44 %) prescrivent toujours plus souvent les premiers que les seconds, selon une étude marketing réalisée au printemps 2008 pour Intervet auprès de 400 vétérinaires.

Un diagnostic plus difficile que le traitement

Depuis quelques semaines, Intervet commercialise une nouvelle forme galénique de cette hormone thyroïdienne : Leventa®. Il s’agit d’un flacon de 30 ml d’une solution buvable concentrée à 1 mg/ml, soit 1 000 µg/ml de lévothyroxine sodique. Ces médicaments sont tous deux efficaces dans le traitement substitutif de l’hypothyroïdie canine. La lévothyroxine est l’isomère lévogyre de la thyroxine naturelle (T4), avec toutefois une demi-vie un peu plus longue. La (lévo)thyroxine (T4) est métabolisée en tri-iodothyronine (T3) dans le foie principalement et d’autres tissus. C’est surtout l’hormone thyroïdienne T3 qui est à l’origine des effets biologiques sur le métabolisme cellulaire. De manière caricaturale, les hormones thyroïdiennes “accélèrent” le métabolisme, avec des effets calorigènes, et, lors d’hyperthyroïdie, une hyperactivité, un amaigrissement associé à une boulimie, une tachycardie, etc. À l’inverse, l’hypothyroïdie “ralentit” le métabolisme, avec une léthargie, une prise de poids sans augmentation de l’appétit, une anémie, une bradycardie et, chez les chiens, des signes cutanés (trop ?) connus.

L’hyperthyroïdie à la fois sur- et sous-diagnostiquée

L’hypothyroïdie canine peut avoir deux causes principales.

- Soit il s’agit d’une hypothyroïdie “primaire” correspondant à une atteinte de la glande thyroïde. Un traitement substitutif à vie à base de lévothyroxine est alors recommandé.

- Soit il s’agit d’une hypothyroïdie “fonctionnelle”, ou “hypothyroxinémie d’adaptation”, ne nécessitant pas de traitement.

En effet, chez le chien, la synthèse de thyroxine peut diminuer dans de nombreuses circonstances : lors de diabète sucré, d’hypercorticisme (syndrome de Cushing) ou de corticothérapie, etc. D’autres traitements conduisent aussi à une diminution de la thyroxinémie, comme les sulfamides, la clomipramine, le phénobarbital, le mitotane (Op’DDD). À partir du seul dosage de la thyroxinémie (T4), l’hypothyroïdie est sans doute surdiagnostiquée. Car une thyroxinémie légèrement abaissée, entre 5 et 20 nmol/l (pour une valeur normale de T4 totale supérieure à 20 nmol/l), ne permet pas de conclure (encadré). À l’inverse, l’hypothyroïdie n’est sans doute pas assez souvent suspectée en l’absence de signes cutanés.

L’hypothyroïdie n’est pas une affection cutanée

L’hypothyroïdie est une maladie qui touche de nombreux appareils de manière inconstante, avec des tableaux cliniques polymorphes. Les trois signes d’appel les plus fréquents sont :

- un gain de poids (49 % des cas), voire une obésité, même si l’animal est rationné ou que son appétit n’est pas augmenté ;

- et/ou une apathie (48 %) chez un animal “fatigué” ;

- et/ou une alopécie (40 %) non prurigineuse symétrique, avec un défaut de repousse des poils et une hyperpigmentation.

Mais de très nombreux autres signes peu spécifiques peuvent renforcer une suspicion : cutanés (squamosis, hyperkératose, pyodermite secondaire), cardiovasculaires (bradycardie), oculaires (dépôts cornéens), troubles de la reproduction (absence de chaleurs, lactation de pseudo-gestation due à une hyperprolactinémie) ou du comportement. Le myxœdème (faciès tragique) est un symptôme cutané évocateur mais rare.

Une dose initiale de 20 µg/kg/j en une ou deux prises

Quel que soit le traitement substitutif (à vie) de l’hypothyroïdie à base de lévothyroxine, les échecs thérapeutiques sont probablement des erreurs de diagnostic.

Comme pour de nombreux traitements à vie de maladies endocriniennes, la dose thérapeutique doit être adaptée en fonction de la réponse clinique et biologique (en T4) du chien, avec des visites de suivi entre quatre et six semaines.

La dose initiale (20 µg/kg/j) est portée à 30 µg/kg/j, voire à 40 µg/kg/j si l’amélioration clinique est insuffisante et/ou la thyroxinémie trop faible (inférieure à 25 nmol/l). Elle peut être diminuée à 10 µg/kg/j en cas de signe de surdosage (cas de thyrotoxicose très improbable) ou de thyroxinémie.

Après cette phase d’adaptation, un suivi clinique et biologique tous les trois à six mois est suffisant.

Un stockage au froid ou à température ambiante

Les deux spécialités vétérinaires présentent toutefois quelques différences. La première porte sur la forme galénique et le stockage. La solution buvable Leventa® à 1 000 µg/ml de lévothyroxine sodique est présentée en un seul conditionnement (flacon de 30 ml) à conserver au réfrigérateur pour des raisons de stabilité (jusqu’à deux ans avant ouverture et pendant six mois après ouverture). Une telle solution permet un ajustement posologique précis. Les comprimés, à conserver à température ambiante (jusqu’à trois ans), sont présentés selon quatre présentations, soit deux tailles de boîtes de 50 ou de 250 comprimés dosés soit à 200 µg (quadrisécables pour permettre un ajustement de la dose à 50 µg près), soit à 400 µg (sécables en deux).

La seconde différence porte sur le schéma posologique mentionné dans les résumés officiels des caractéristiques des produits (RCP). Avec les comprimés, le schéma posologique est celui recommandé de longue date, avec une dose initiale de 20 µg/kg/j répartie en deux prises, matin et soir, sauf chez les petits chiens de moins de 5 kg pour lesquels cette partition n’est matériellement pas possible [3, 4]. Toutefois, le rythme d’administration peut ensuite être réduit à une seule prise par jour si le suivi clinique et biologique y est favorable. La solution buvable Leventa® innove en proposant d’emblée un schéma posologique en une seule prise initiale de 20 µg/kg/j, avec des conditions d’administration par rapport aux repas qui peuvent apparaître plus strictes. Ce schéma a été validé par des études pharmacocinétiques et cliniques [1, 2, 5]. Les essais de biodisponibilité de la solution buvable à la dose de 20 µg/kg/j en une seule prise confirment une forte variation de la thyroxinémie (T4) entre individus, ce qui justifie un ajustement posologique, et la grande influence du repas. Une administration concomitante du repas diminue d’environ 50 % la biodisponibilité de la lévothyroxine (figure). Néanmoins, le RCP ne contre-indique pas l’administration concomitante d’un repas standardisé. De manière générale, pour limiter les variations de la biodisponibilité, la solution buvable doit être donnée toujours au même moment de la journée. Après l’administration, les taux initiaux de thyroxinémie (T4) sont augmentés pendant une durée supérieure à 10 à 12 heures, sans toutefois provoquer de bioaccumulation lors d’administrations répétées. Une étude compare aussi la biodisponibilité de cette solution buvable (à 20 µg/kg/j) à celle de comprimés(1) prescrits en deux doses de 20 µg/kg espacées de 12 heures. Les auteurs concluent que la plus grande disponibilité de la solution buvable, environ le double (206 %), justifie le rythme d’administration selon une dose unique par jour. Toutefois, les vitesses de résorption, évaluées par le temps nécessaire (Tmax) pour obtenir les pics de concentration en T4 (Cmax), sont identiques entre les deux formes. La solution buvable n’est donc pas une forme orale “retard”.

Une étude clinique multicentrique non comparative sur 35 chiens hypothyroïdiens confirme l’efficacité de ce protocole. Dans 79 % des cas, la dose d’entretien est la dose initiale de 20 µg/kg/j. Pour deux chiens (6 %), la dose est réduite entre 10 et 15 µg/kg. Et, pour cinq chiens (15 %), elle est augmentée à 30 µg/ml. Dans cet essai, les valeurs cibles de thyroxinémie (T4t) sont relativement élevées : de 35 à 95 nmol/l (au lieu de 25 à 45 nmol/l habituellement). Les animaux inclus sont équilibrés en moyenne entre 50 et 60 nmol/l quatre à six heures après la prise.

  • (1) Non commercialisés en France.

Encadré : La thyroxinémie, un dosage difficile à interpréter

• La thyroxinémie (T4 totale) est le dosage le plus fréquent pour le diagnostic et le suivi. Des valeurs élevées (T4t supérieure à 20 nmol/l) ou effondrées (T4t inférieure à 5 nmol/l) permettent respectivement d’infirmer ou de confirmer le diagnostic. Entre ces deux valeurs, il est difficile de conclure.

• Si la suspicion clinique est faible, un test de stimulation à la TRH (Stimu-TSH®) permet un diagnostic d’exclusion. Une bonne réponse à cet examen (T4 > 25 à 30 nmol/l) n’est pas compatible avec une atteinte de la thyroïde. Une réponse modérée ne permet pas de conclure.

• Si la suspicion clinique est forte, un dosage de la TSH élevé (supérieur à 0,8 ng/ml dans 70 % des cas, pour une valeur normale inférieure à 0,5 ng/ml) confirme cette suspicion.

• Une hypercholestérolémie (supérieure à 2,6 g/l) est aussi associée à une hypothyroïdie dans 75 % des cas. Le dosage de la thyroxinémie libre basale par dialyse à l’équilibre (fT4d) est un test sensible (avec peu de faux négatifs), spécifique (peu de faux positifs), mais onéreux et pas toujours disponible.

• Dans le cadre du suivi, l’objectif est d’obtenir, quatre à six heures après la prise, des valeurs de T4t comprises entre 25 et 45 nmol/l, voire entre 35 à 95 nmol/l dans l’essai clinique réalisé avec Leventa®.

Les normes présentées sont indicatives et peuvent varier selon le laboratoire d’analyses.

Figure : Influence du repas sur la résorption de la solution buvable

Chez des chiens sains, l’administration de la solution buvable de lévothyroxine (20 µg/kg) conduit à observer une augmentation de la thyroxémie pendant au moins 12 heures. Le repas diminue presque de moitié la résorption. D’après [5].