Les oncogènes : de nouvelles approches anticancéreuses

Chez l’homme et l’animal, les cancers résultent d’altérations d’oncogènes, de gènes suppresseurs et de gènes de micro-ARN (mi-ARN), de petits ARN simple brin. Ces modifications sont en général somatiques, c’est-à-dire qu’elles peuvent avoir lieu dans toutes les cellules du corps, à l’exception des cellules germinales et de celles des premiers stades de l’embryon. Les cancers ne sont pas dus à une seule altération, mais sont la conséquence de multiplesmodifications dans plusieurs oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs.

Oncogènes contre gènes suppresseurs de tumeurs

Pour maintenir l’intégrité des tissus et des organes, les cellules doivent vivre et mourir. À l’inverse des cellules normales, les cellules tumorales ont acquis des propriétés prolifératives et ont perdu leur capacité de mort programmée (apoptose).

Le développement des cancers est la résultante d’une perte de contrôle de la prolifération cellulaire (). Les processus qui stimulent la multiplication et la différenciation des cellules s’équilibrent avec ceux qui ralentissent leur croissance et commandent leur mort. C’est la rupture de cet équilibre, dans une ou plusieurs cellules, qui se traduit par le développement d’un cancer.

1. Oncogènes

À l’origine, les oncogènes jouent un rôle dans le contrôle de la croissance ou de la division cellulaire. Baptisés “proto-oncogènes” lorsqu’ils fonctionnent normalement, ils sont aussi parfois désignés sous le terme de “c-onc” pour cellular-oncogene. À l’inverse, un oncogène est un proto-oncogène activé qui conduit à la dérégulation de la prolifération cellulaire, codant pour une protéine qui a un pouvoir transformant sur des cellules (encadré 1).

Les mutations d’oncogènes sont dominantes ; l’effet de l’oncogène supplante celui du proto-oncogène normal dans une cellule.

2. Gènes suppresseurs de tumeurs

Les gènes suppresseurs de tumeurs étaient autrefois appelés des “anti-oncogènes”. Leur absence ou leur dysfonctionnement favorise l’apparition de cancers. Lorsqu’ils sont présents et non mutés, ils ont un effet protecteur contre les tumeurs et limitent la prolifération cellulaire. Les mutations de gènes suppresseurs de tumeurs sont dites récessives, c’est-à-dire que seule la perte ou la mutation des deux copies d’un gène suppresseur de tumeur entraîne son inactivation et participe au processus de cancérisation.

Place des virus dans la carcinogenèse

L’activation d’un proto-oncogène en oncogène est due à des mutations. Celles-ci peuvent être induites par des agents chimiques (par exemple les carcinogènes contenus dans les cigarettes) ou par l’exposition à des rayonnements. Le passage du proto-oncogène dans un rétrovirus peut aussi le modifier. Ce sont les études sur les rétrovirus qui ont été à la base des découvertes des oncogènes ( et ).

Les rétrovirus sont des virus à ARN présents dans de nombreuses espèces (de l’homme au poisson). Leur cycle viral comprend une étape obligatoire d’intégration dans le génome de l’hôte infecté. Ils ont alors la capacité de capturer des gènes cellulaires tels que des proto-oncogènes et de les incorporer dans leur génome. Leur modification par des mécanismes de mutation transforme ces gènes cellulaires normaux en oncogènes qui peuvent être réintroduits dans le génome de l’hôte lors d’une étape ultérieure d’infection virale.

Le premier virus responsable de tumeur animale a été découvert au XX^e siècle chez le poulet. Dans ce cas, l’infection virale est responsable d’un cancer des tissus conjonctifs ou sarcome, appelé “sarcome de Rous” en référence au nom du biologiste à l’origine de cette découverte. Les mutations accumulées lors du passage du proto-oncogène cellulaire src dans le rétrovirus ont abouti à son activation, avec l’acquisition de la capacité à transformer des cellules normales. Le gène v-src n’est pas nécessaire pour la réplication virale, mais il est indispensable pour la transformation cellulaire.

Un grand nombre d’oncogènes viraux ont été identifiés dans d’autres rétrovirus : v-myc, v-ras, v-sis, v-fos, etc. Chacun d’entre eux a mené à la découverte d’un proto-oncogène (c-myc, c-ras, c-sis, c-fos, etc.) dans les cellules normales.

Trois mécanismes de l’oncogenèse

Différentes modifications génétiques (mutations, amplifications géniques, translocations chromosomiques) sont susceptibles d’altérer, c’est-à-dire d’activer, un proto-oncogène et de conférer un avantage de croissance aux cellules qui en sont porteuses.

1. Mutations

Les mutations sont des événements ponctuels qui peuvent changer une ou plusieurs bases de l’ADN du gène. Cette modification change l’information génétique et, potentiellement, la structure de la protéine codée, activant son potentiel de transformation. Parmi les proto-oncogènes mutés lors de cancers chez l’homme figure le gène H-ras (). Sous sa forme normale (non mutée), la protéine H-ras stimule la multiplication cellulaire uniquement lorsqu’elle reçoit un signal de prolifération. Sous sa forme mutée sur les codons 12, 13 ou 61, le gène H-ras code pour une protéine qui stimule la multiplication cellulaire en continu, en dehors de toute stimulation.

2. Amplifications géniques

Les amplifications géniques correspondent à l’augmentation du nombre de copies d’un proto-oncogène. Ainsi, dans les cellules de neuroblastomes, plusieurs copies du gène N-myc sont présentes, d’où une surproduction de la protéine Myc qui active continuellement la division cellulaire.

3. Translocations chromosomiques

Les translocations chromosomiques sont des remaniements importants des chromosomes. Un fragment est transféré sur un autre, et vice versa. Cela peut générer des modifications quantitatives ou qualitatives.

Dans le premier cas, la translocation transforme l’environnement génétique des gènes présents sur les fragments de chromosome et dérègle leur expression, ou engendre la synthèse de protéines ayant des fonctions aberrantes. Les translocations sont extrêmement fréquentes dans les leucémies (encadré 2). Dans le cas de modifications qualitatives, la translocation entraîne la synthèse de protéines ayant des fonctions aberrantes, par exemple dans les leucémies myéloïdes chroniques.

Propriétés fonctionnelles des oncogènes

Les oncogènes codent pour des protéines impliquées dans le contrôle de la prolifération cellulaire, la mort cellulaire programmée (ou apoptose) ou les deux. Ces protéines ont différentes fonctions. Ce sont :

- des facteurs de transcription ;

- des facteurs agissant sur la structure de la chromatine ;

- des facteurs de croissance ou leurs récepteurs ;

- des régulateurs de l’apoptose ;

- des transducteurs de signal.

1. Facteurs de transcription

Pour être actifs, les facteurs de transcription nécessitent l’interaction avec d’autres protéines. Dans les ostéosarcomes, le facteur de transcription Fos dimérise avec le facteur Jun pour constituer le complexe de transcription AP1, impliqué dans le contrôle de la division cellulaire.

2. Facteurs agissant sur la structure de la chromatine

La structure de la chromatine joue un rôle essentiel dans le contrôle de l’expression des gènes.

L’oncogène ALL1 impliqué dans plusieurs formes de leucémie peut fusionner avec différents gènes. Il appartient à un grand complexe de protéines impliquées dans des complexes de transcription ou la méthylation des histones, importante pour la structure de la chromatine.

3. Facteurs de croissance, ou leurs récepteurs

Les facteurs de croissance sont essentiels pour contrôler la prolifération cellulaire. Leur dérégulation aboutit à une stimulation non contrôlée de la prolifération.

• Parmi les exemples de mutation d’un récepteur de facteur de croissance figure le domaine de fixation au ligand de l’EGFR (epidermal growth factor receptor), impliqué dans de nombreuses tumeurs, du poumon comme du sein. L’EGFR est une protéine transmembranaire qui possède une activité tyrosine-kinase, importante dans les voies de signalisation intracellulaire. La mutation du gène de l’EGFR induit une activation en continu du récepteur, également appelée “activation constitutive”, qui le rend indépendant de son ligand, l’EGF (epidermal growth factor).

• Le PDGF (platelet derived growth factor) est un facteur de croissance produit par les plaquettes. Il induit, sous sa forme normale non mutée, la prolifération de nombreux types cellulaires. Sa surexpression induit in vitro la transformation de fibroblastes, renseignant sur son rôle oncogène lorsqu’il est muté. Le VEGF (vascular endothelial growth factor) est impliqué dans la régulation de la transcription de certains gènes et stimule l’angiogenèse.

Des mutations de ce facteur de croissance ou de l’un de ses récepteurs (VEGF1, VEGF2 ou VEGF3) sont impliquées dans les cancers.

Un nouveau type d’oncogènes : les micro-ARN

De récents travaux font apparaître un nouveau type d’oncogènes : les micro-ARN ou mi-ARN [¹, ⁸]. Ils ne codent pas de protéines. Ce sont des brins d’ARN de seulement 20 à 25 nucléotides qui existent à l’état naturel dans la cellule.

1. Fonction des mi-ARN

Les mi-ARN fonctionnent comme des régulateurs de l’expression des gènes. En se fixant à des ARN messagers (ARNm) par de petites séquences complémentaires, ils entraînent leur dégradation. C’est ainsi qu’ils régulent divers processus biologiques, et qu’ils participent eux aussi à la prolifération et à la mort cellulaire. Plusieurs mi-ARN sont directement impliqués dans certains cancers, suggérant qu’ils fonctionneraient comme des oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeurs. Leur surexpression, leur délétion ou leur inactivation leur confèrent un rôle d’oncogène. La surexpression de mi-ARN peut être induite par des phénomènes d’amplification, de dérégulation de facteurs de transcription ou de déméthylation dans les régions régulatrices. Leur sous-expression peut résulter de délétions ou de perte d’expression d’un ou de plusieurs de leurs facteurs de transcription.

La cartographie des mi-ARN a permis de montrer qu’ils sont souvent localisés dans des régions des chromosomes qui sont les cibles de réarrangements, d’amplifications ou de délétions dans les cellules cancéreuses [³]

2. Exemples de cancers liés aux mi-ARN

• Dans les formes non évolutives de leucémie lymphoïde chronique, les mi-ARN, mi-R-15a et mi-R-16-1 sont délétés ou sous-exprimés [²].

• Dans les cancers du poumon, les membres de la famille de mi-ARN let-7 sont souvent délétés ou sous-exprimés. La perte de let-7 entraîne une surexpression de l’oncogène Ras [⁶].

• Dans les formes agressives de leucémie lymphoïde chronique et les cancers du sein, du côlon ou du poumon, le mi-R155 est surexprimé.

Oncogènes et thérapie anticancéreuse

Les oncogènes, activateurs de la prolifération cellulaire, sont des cibles pour le développement de nouvelles molécules anticancéreuses [⁵]. Par exemple, de petites molécules thérapeutiques viennent se fixer sur différents récepteurs pour les inactiver :

- les récepteurs à l’EGF dans certains cancers pulmonaires (ceux dits “non à petites cellules”) ;

- les récepteurs au PDGF ou au VEGF dans les tumeurs gastro-intestinales ou rénales (l’EGF, le PDGF et le VEGF ont été évoqués précédemment).

Des anticorps monoclonaux peuvent aussi venir bloquer la protéine oncogénique lorsqu’elle est exprimée à la surface :

- ERB2 dans le cancer du sein ;

- VEGF dans le cancer colorectal ou les cancers pulmonaires “non à petites cellules”.

Grâce au développement et au criblage de nombreuses molécules, quelques molécules sont maintenant utilisées en thérapeutique anticancéreuse.

L’exemple le plus démonstratif est le STI571 (imatinib), utilisé dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques chez l’homme (encadré 3).

Les analyses des profils d’expression des mi-ARN dans différentes tumeurs ont mis en évidence des signatures spécifiquement associées à la classification histologique des tumeurs, à leur stade, à leur progression, au pronostic et à la réponse au traitement anticancéreux [¹]. Les mi-ARN sont qualifiés d’interacteurs antisens, car ils régulent divers gènes impliqués dans la survie et la prolifération des cellules eucaryotes. De nouvelles approches thérapeutiques sont explorées pour utiliser des mi-ARN modifiés, disposant, par exemple, d’une demi-vie plus longue dans la cellule.

Les avancées en recherche fondamentale et les progrès de modélisation moléculaire et du criblage chimique à haut débit laissent présager le développement de nouvelles molécules ayant une action ciblée vis-à-vis des oncogènes dans la prochaine décennie. En plus de Glivec®, d’autres inhibiteurs d’oncogènes sont déjà utilisés en oncologie humaine (par exemple, deux inhibiteurs spécifiques du récepteur à l’EGF : Iressa® et Erlotinib®). Une dizaine d’autres molécules sont soumises à des tests cliniques.

De rares travaux s’intéressent à l’effet des nouvelles molécules anticancéreuses sur les tumeurs naturelles diagnostiquées chez certains animaux. Par exemple, l’efficacité du traitement par Glivec® a été rapportée pour des cancers cutanées du chien dans un modèle de xénogreffe chez la souris (implantation de la tumeur canine chez le rongeur). Le coût actuel très élevé de ces molécules limite leur utilisation chez l’animal.

Références

• 1 - Calin GA, Croce CM. Micro-RNA signatures in human cancers. Natl. Rev. Cancer. 2006;6(11):857-866.
• 2 - Calin GA, Dumitru CD, Shimizu M et coll. Frequent deletions and down-regulation of micro-RNA genes miR15 and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002;99(24):15524-15529.
• 3 - Calin GA, Sevignani C, Dumitru CD et coll. Human micro-RNA genes are frequently located at fragile sites and genomic regions involved in cancers. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004;101(9):2999-3004.
• 4 - Deininger MW, Druker BJ. Specific targeted therapy of chronic myelogenous leukemia with imatinib. Pharmacol. Rev. 2003;55(3):401-423.
• 5 - Diehl KM, Keller ET, Ignatoski KM. Why should we still care about oncogenes? Mol. Cancer Ther. 2007;6(2):418-427.
• 6 - Johnson SM, Grosshans H, Shingara J et coll. RAS is regulated by the let-7 micro-RNA family. Cell. 2005;120(5):635-647.
• 7 - Stehelin D, Varmus HE, Bishop JM et coll. DNA related to the transforming gene(s) of avian sarcoma viruses is present in normal avian DNA. Nature. 1976;260(5547):170-173.
• 8 - Zhang B, Pan X, Cobb GP et coll. micro-RNAs as oncogenes and tumor suppressors. Dev. Biol. 2007;302(1):1-12.