Utilisation pratique du fentanyl injectable

Face à la demande grandissante et légitime des propriétaires d’animaux de compagnie, et en réponse à une prise de conscience accrue des aspects délétères de la douleur chez le chien et le chat, l’usage des morphiniques s’est rapidement généralisé en clientèle canine classique (). La pratique de l’analgésie péri-opératoire répond à des impératifs éthiques. Des données expérimentales et cliniques pertinentes et rigoureuses permettent l’utilisation de la morphine dans des conditions de sécurité optimales. Depuis la publication au Journal officiel de l’arrêté du 7 février 2007, un autre analgésique de niveau III, le fentanyl⁽¹⁾ injectable, est sorti de la réserve hospitalière et devient accessible aux vétérinaires praticiens (encadré 1). Il présente des caractéristiques particulières importantes à connaître pour une utilisation rigoureuse, notamment lors de douleurs intenses.

Pharmacodynamie

1. Effets recherchés

Décrit comme 10 à 50 fois plus puissant que la morphine, le fentanyl est un agoniste morphinique pur, de synthèse. Il convient parfaitement aux traitements des douleurs péri-opératoires (encadré 2). En médecine humaine, son administration est associée à une réduction du stress lié aux anesthésies et aux interventions chirurgicales, ainsi qu’à une diminution de la morbidité péri-opératoire.

Efficace par voie intraveineuse (il ne provoque pas de libération d’histamine), il est également rapidement absorbé à travers les muqueuses. Il est aussi efficace par voies intramusculaire, sous-cutanée ou transdermique. Après une injection intraveineuse, il est actif en quatre à six minutes. Sa durée d’action est courte : 15 à 20 minutes. Sa demi-vie d’élimination est de trois à six heures chez le chien et de deux heures chez le chat [⁴, ¹⁰, ¹¹]. Il peut être administré sous forme de bolus lors de douleurs sévères, ou, mieux, en perfusion continue.

2. Effets indésirables

Chez le chien, le fentanyl est responsable d’une sédation et d’un myosis, tandis que chez le chat, il provoque généralement une excitation et une mydriase. Chez le chat, il ne provoque pas plus d’excitation paroxystique (mythe de la “folie morphinique”) que les autres opioïdes utilisés aux doses adéquates. Toutefois, l’administration d’une telle molécule par voie intraveineuse, chez un animal conscient, ne doit être effectuée que très lentement car elle expose le cerveau à un surdosage temporaire.

Dépresseur respiratoire

• Plus encore que les autres agonistes morphiniques purs, le fentanyl injectable est à l’origine d’une dépression respiratoire marquée, due à une diminution de la sensibilité des centres respiratoires bulbaires au CO₂. Ainsi, lorsqu’il est utilisé en phase peranesthésique à des doses supérieures à 0,2 µg/kg/min, une ventilation assistée et l’administration d’oxygène sont souvent nécessaires. Cela peut se révéler utile lorsque la ventilation mécanique est rendue indispensable par la nature de l’intervention chirurgicale, indépendamment de l’utilisation du fentanyl. Lors de thoracotomie ou d’intervention sur le foie, par exemple, l’ouverture du thorax ou la mise en place d’écarteurs type Balfour empêchent une ventilation spontanée efficace. Le fentanyl, en provoquant une apnée, permet une ventilation assistée plus confortable.

Si la durée de l’intervention se prolonge, des effets cumulatifs peuvent se manifester après une administration longue ou à fortes doses. Après environ 90 minutes de perfusion continue, il convient de diminuer les doses administrées ou d’interrompre la perfusion quinze minutes avant la fin de l’anesthésie. Dans le cas contraire, le réveil peut être différé dans des proportions très variables selon les individus. Une tolérance au fentanyl est aussi décrite après trois heures d’administration continue, mais les variations interindividuelles sont là encore très fréquentes.

• Lors de gestation, le fentanyl, comme les autres opioïdes, traverse aisément la barrière placentaire. La dépression respiratoire alors induite chez les fœtus peut justifier le recours à un antagoniste, la naloxone⁽²⁾.

• Chez l’animal âgé, le nombre et la densité des récepteurs, l’affinité de liaison aux récepteurs et les éventuelles modifications homéostatiques influencent la réponse aux opioïdes, comme avec n’importe quelle autre molécule. L’existence d’affections cardiaques, rénales ou hépatiques concomitantes rendent la détermination d’une dose “idéale” difficile, d’autant que les données bibliographiques manquent. Toutefois, compte tenu de ses effets secondaires modérés et maîtrisables, de sa réversibilité et de sa quasi-absence de toxicité intrinsèque, le fentanyl présente une relative sécurité d’utilisation chez l’animal âgé, à des doses comprises entre 5 et 10 µg/kg par voie intraveineuse, toutes les 30 minutes [⁸].

Système cardiovasculaire

Bien que responsable d’une dépression respiratoire marquée, ses effets modérés sur le système cardiovasculaire en font une molécule fiable chez la plupart des chiens, y compris en situation d’urgence chirurgicale, en phase postopératoire ou en soins intensifs. Le fentanyl est à l’origine d’une bradycardie dose-dépendante plus ou moins marquée lorsqu’il est administré sous forme de bolus, mais affecte peu la contractilité du myocarde [⁶]. Des études montrent qu’il entraîne aussi un allongement de la conduction du nœud auriculo-ventriculaire et une augmentation des périodes réfractaires de ce dernier et du ventricule [⁹]. Toutefois, ses conséquences sur le débit cardiaque et la pression artérielle sont contrecarrées par le traitement de la bradycardie qui résulte d’une stimulation vagale au niveau médullaire. L’administration d’anticholinergiques est alors efficace : atropine ou glycopyrrolate aux doses respectives de 0,02 à 0,04 mg/kg et de 0,01 à 0,02 mg/kg [⁴, ¹⁰, ¹¹].

Utilisation pratique

1. Analgésique puissant

• En phase peropératoire, chez le chien, le fentanyl peut être administré sous forme de bolus de 2 µg/kg toutes les 20 minutes, ou, mieux, en perfusion à des doses allant de 0,15 à 0,75 µg/kg/min après injection d’une dose de charge de 2 à 5 µg/kg [⁴, ¹⁰, ¹¹]. Chez le chat, des doses de 0,15 à 0,5 µg/kg/min sont recommandées après un bolus de 2 à 3 µg/kg [10, 11]. Un pousse-seringue et un ventilateur sont indispensables (). La puissance analgésique de la molécule, a fortiori lorsqu’elle est associée à l’administration d’oxyde nitreux (monoxyde d’azote), permet d’abolir toute réponse à la douleur opératoire. Le fentanyl est particulièrement utile lors de procédures réputées douloureuses telles que les corpectomies ventrales, les thoracotomies, les triples ostéotomies du bassin, etc. (encadré 3). Il peut aussi être administré pour tout type d’intervention (ovariohystérectomies, chirurgies ophtalmologiques, etc.) dès qu’un ventilateur et un monitorage adaptés sont disponibles, et notamment chez les animaux débilités ou en situation critique (états de choc, dilatations-torsions de l’estomac, polytraumatismes, etc.). Chez ces derniers, il permet une réduction marquée de la quantité des agents halogénés (halothane, isoflurane, sévoflurane, etc., qui sont des hypotenseurs marqués) nécessaires au maintien de l’anesthésie. Il peut faire diminuer la concentration alvéolaire minimale en halogénés de 63 % et contribue par conséquent au maintien de la pression artérielle au cours de l’intervention [¹¹]. Dès 1993, des études montrent ainsi que l’utilisation de fentanyl provoque une dépression cardiovasculaire moindre que lorsque l’enflurane est employé comme seul agent anesthésique (notion d’épargne), à condition que de l’atropine soit administrée pour maintenir la fréquence cardiaque [⁵]. Chez le chat, la présence d’un patch de fentanyl actif permet une réduction de la concentration minimale alvéolaire en isoflurane de 18 % (concentration alvéolaire minimale normale de l’isoflurane chez le chat : 1,6 %).

• En phase postopératoire, le fentanyl en patch offre un grand confort d’utilisation. Toutefois, environ 24 heures sont nécessaires entre sa mise en place et l’obtention d’un niveau plasmatique stable, ce qui limite son utilisation en urgence. D’autre part, les niveaux de fentanyl plasmatique atteints en présence d’un patch sont variables et peu prévisibles. Face à une telle situation, l’administration de fentanyl injectable en perfusion intraveineuse continue, à des doses comparables à celles délivrées par les patchs peut se révéler intéressante et plus souple que par voie transcutanée (). Elle permet aussi un titrage “extemporané” selon les scores de douleurs et les variations interindividuelles ( et ). En pratique, des doses de 2 à 5 µg/kg/h chez le chien et de 1 à 4 µg/kg/h chez le chat sont recommandées après l’injection d’une dose de charge de 2 à 5 µg/kg [¹⁰, ¹¹].

L’administration de fentanyl par voie péridurale est aussi possible, mais la durée d’action de la molécule est brève. Son utilisation combinée à celle de morphine se traduit par une baisse significative des pressions artérielles diastolique et moyenne, ce qui limite son usage et implique un monitorage rigoureux [⁸].

En situation d’urgence ou de soins intensifs, contrairement aux idées reçues, le fentanyl, tout comme les autres analgésiques, ne masque pas les symptômes ou d’éventuels signes de détérioration. Il peut être facilement administré en perfusion à la dose de plus ou moins 4 µg/kg/h, y compris lors de traumatisme crânien (bolus de 1 à 5 µg/kg toutes les 15 à 20 minutes), dosé selon la sensibilité individuelle aux effets sédatifs et analgésiques de la molécule [⁷]. La perfusion peut être périodiquement interrompue, notamment pour permettre l’évaluation neurologique de l’animal. Les opioïdes peuvent se montrer insuffisants lors de douleurs d’origine neurologique sévère, et l’utilisation de doses élevées, ou mieux, de techniques d’analgésie balancée peut se réveler préférables.

Enfin, lorsqu’il est associé au diazépam, le fentanyl peut être utilisé dans la gestion des status epilepticus réfractaires (intoxications) chez les animaux qui nécessitent une assistance ventilatoire. La dose de 0,4 à 4 µg/kg/min est alors administrée dans une perfusion distincte de celle du diazépam [¹⁰].

2. Agent anesthésique

• Chez les animaux en situation critique, l’association diazépam/fentanyl peut offrir une alternative séduisante aux méthodes d’induction classiques : elle permet d’obtenir une induction satisfaisante avec une dépression cardiovasculaire minimale (bolus de fentanyl à la dose de 5 à 20 µg/kg et de diazepam à la dose de 0,2 à 0,5 mg/kg par voie intraveineuse). L’anesthésie est ensuite prolongée à l’aide d’un agent volatile et/ou d’une perfusion continue d’opioïdes (perfusion continue de fentanyl au débit de 0,1 à 0,75 µg/kg/min). Si les propriétés sédatives du fentanyl se révèlent insuffisantes pour permettre l’intubation, l’injection de propofol (ou d’un autre agent anesthésique classique) peut s’avérer nécessaire. Toutefois, les doses sont alors considérablement inférieures à celles classiquement recommandées [¹]. Quelles que soient les molécules choisies, leur administration par voie intraveineuse doit s’effectuer lentement et “à effet”, de sorte que les risques de surdosage soient réduits au minimum.

• Lors d’obstruction urétrale ou de rupture vésicale, par exemple, la sensibilité aux anesthésiques des animaux urémiques fait du fentanyl un sédatif de choix après une prémédication à l’atropine [¹⁰]. La ventilation assistée et une préoxygénation par masque facial se montrent, dans cette situation, d’autant plus nécessaires qu’une acidose métabolique et respiratoire est présente.

• Lors de césarienne, le fentanyl constitue également une alternative intéressante aux opioïdes classiques, grâce à ses propriétés analgésiques et sédatives et à sa faible durée d’action. Il est associé à l’atropine qui, contrairement au glycopyrrolate, pénètre à travers la barrière placentaire et combat également la bradycardie des fœtus.

• Le faible impact du fentanyl sur le système cardiovasculaire, y compris lors d’hypovolémie, fait de cet opiacé une molécule relativement sûre en situation de dilatation-torsion gastrique, de même lors de péritonites, par exemple (). Des études très récentes démontrent que même à des doses extrêmement élevées (50 à 2 000 µg/kg), les diminutions modérées de la fréquence et du débit cardiaques, ainsi que de la pression artérielle, font de l’association fentanyl à hautes doses et oxygène une alternative intéressante à l’association morphine/anesthésie gazeuse chez les chiens en situation critique [⁶]. Enfin, les propriétés chronotropes négatives du fentanyl, injecté par voie intraveineuse à des doses de 1 à 2,5 µg/kg toutes les 15 à 20 minutes, permettent de le considérer comme un traitement rapide des tachycardies et tachyarythmies peranesthésiques [¹⁰].

La gestion de la douleur périopératoire est d’autant plus essentielle dans l’exercice vétérinaire quotidien qu’une valence analgésique peropératoire efficace réduit d’un facteur 2 la morbimortalité anesthésique.

La relative innocuité cardiovasculaire du fentanyl injectable, ainsi que ses remarquables propriétés analgésiques et sédatives, font de lui un opioïde multiusage.

La connaissance de ses effets secondaires, aisément maîtrisés par l’administration d’anticholinergiques et l’utilisation d’un ventilateur mécanique, si possible couplé avec un capnographe, vont permettre rapidement la généralisation de son usage en clientèle classique.

Il apparaît d’autant plus essentiel de promouvoir l’usage du fentanyl en France qu’il est désormais accessible à tous, et que l’expérience des Anglo-Saxons, qui en disposent depuis de nombreuses années, est bien établie.

Demain, les “cousins” du fentanyl (alfentanyl, rémifentanyl, sufentanyl, etc.) seront également à disposition pour la plus grande satisfaction des animaux et de leurs propriétaires.

• (1) Médicament humain réservé à l’usage hospitalier visé par l’arrété ministériel du 7 février 2007.

• (2) Médicament humain.

• (1) Arrêté relatif aux médicaments à usage humain classés dans l’une des catégories de prescription restreinte par l’application de l’article R. 5141-122 du Code la santé publique. Journal officiel de la République française. 9/04/2007. 5p.

Références

• 1 - Bailey PL, Port JD, McJames S et coll. Is fentanyl an anesthetic in the dog? Anesth. Analg. 1987;66:542-548.
• 2 - Davidson DC, Pettifer GR, Henry JD. Plasma fentanyl concentrations and analgesic effects during full or partial exposure to transdermal fentanyl patches in cats. J. Am. Med. Assoc. 2004;224:700-705.
• 3 - De Beir AS. Gestion de la douleur péri-opératoire chez les carnivores domestiques. Thèse de doctorat vétérinaire, Alfort. 2001:86p.
• 4 - Hall LW, Clarke KW, Trim CM. Veterinary anaesthesia. 10th Ed. Ed. Saunders WB, Philadelphia. 2001:561p.
• 5 - Ilkiw JE, Pascoe PJ, Haskins SC et coll. The cardiovascular sparing effect of fentanyl and atropine, administered to enflurane anesthetized dogs. Can. J. Vet. Res. 1993;57:248-253.
• 6 - Liu WS, Bidwai AV, Stanley TH et coll. Cardiovascular dynamics after large doses of fentanyl and fentanyl plus nitrous oxide in dogs. Anesth. Analg. (In Press).
• 7 - Mathews KA, Dyson DH. Analgesia and chemical restraint for the emergent patient. Vet. Clin. Small Anim. 2005;35:481-515.
• 8 - Naganobu K, Maeda N, Miyamoto T et coll. Cardiorespiratory effects of epidural administration of morphine and fentanyl in dogs anesthetized with sevoflurane. J. Am. Vet. Med. Ass. 2004;224(1):67-70.
• 9 - Royster RL, Keeler DK, Haisty WK et coll. Cardiac electrophysiologic effects of fentanyl and combination of fentanyl and neuromuscular relaxants in pentobarbital anesthetized dogs. Anesth. Analg. 1988;67:15-20.
• 10 - Seymour C, Duke-Novakovski T. Manual of canine and feline anaesthesia and analgesia. 2nd Ed. Ed. BSAVA, Gloucester. 2007;344p.
• 11 - Wagner AE. Opioids. In : Gaynor JS, Muir WW. Veterinary pain management. Ed. Mosby, Saint Louis. 2006.