Le point Vétérinaire n° 281 du 01/12/2007
 

ANTAGONISTE COMPÉTITIF DE L’ALDOSTÉRONE CHEZ LE CHIEN

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Éric Vandaële

4, Square de Tourville
44470 Carquefou

Chez les chiens insuffisants cardiaques, la spironolactone, un antagoniste compétitif de l’aldostérone, s’administre précocement et à long terme, et non comme un diurétique.

« La spironolactone prévient les effets néfastes de l’aldostérone : la fibrose myocardique, le remodelage myocardique et vasculaire et un dysfonctionnement de la fonction endothéliale », indique l’Agence européenne du médicament (EMEA) dans le résumé officiel des caractéristiques du produit (RCP) qu’elle a approuvé pour les comprimés Prilactone® (Ceva) destinés au traitement des chiens insuffisants cardiaques, en complément des médicaments habituels (diurétique inclus si nécessaire). Par cette phrase du RCP, tout est dit, ou presque, sur l’intérêt de la spironolactone pour éviter les effets délétères retardés de l’aldostérone. La spironolactone ne s’emploie donc ni de manière ponctuelle comme un (natri)diurétique, ni en remplacement du furosémide, mais précocement (dès le stade II de l’insuffisance cardiaque) et sur le long terme. Le RCP ne mentionne ainsi aucune limite de durée de ce traitement.

En association avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), « la spironolactone peut contrecarrer l’effet d’échappement de l’aldostérone à ces composés », souligne aussi le RCP (). Les IECA, en bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), donc la formation d’angiotensine II, diminuent la synthèse d’aldostérone par les glandes surrénales et, à un degré moindre, au niveau local, par le myocarde ou l’endothélium vasculaire. Cependant, des phénomènes d’échappement existent avec les IECA, d’où les bénéfices cliniques démontrés d’un traitement à base d’antagonistes de l’aldostérone, en association avec des IECA chez l’homme comme chez le chien. Chez l’homme, une réduction de 30 % de la mortalité est notée dans l’étude Rales (1999) par l’ajout de la spironolactone à un traitement standard (IECA + furosémide dans cet essai).

Administration avec les repas

La spironolactone et ses deux métabolites actifs (la canrénone et la 7-α-thiométyl-spironolactone) présentent surtout un effet de prévention de la fibrose et du remodelage myocardique. La dose efficace est de 2 mg/kg/j en une seule prise avec les repas (ou juste après). La prise d’aliments augmente considérablement la biodisponibilité, qui atteint ainsi 80 ou 90 % (contre moins de 50 % à jeun pour la substance active et ses deux métabolites).

En outre, comme antagoniste de l’aldostérone, « la spironolactone a un effet natriurétique. En inhibant la rétention du sodium induite par l’aldostérone, elle augmente l’excrétion de sodium et, par conséquent, de l’eau. Elle inhibe également la rétention du potassium ». Elle permet donc de « diminuer la précharge et d’améliorer, de ce fait, la fonction cardiaque », ajoute l’EMEA dans le RCP. C’est d’ailleurs cette action natriurétique qui a permis à Ceva de déterminer la dose efficace de 2 mg/kg/j qui antagonise l’aldostérone. Des doses plus faibles (0,5 ou 1 mg/kg) ne sont pas suffisantes.

En association avec les traitements standard

L’indication officielle validée par les essais cliniques de terrain est le « traitement [sur le long terme] de l’insuffisance cardiaque congestive due à une régurgitation valvulaire en association avec une thérapie standard [IECA et/ou pimobendane] incluant, si nécessaire, un diurétique ». L’indication lors de cardiomyopathie dilatée (CMD) n’est pas mentionnée, en raison d’un nombre insuffisant de cas dans les essais cliniques et non d’un manque d’efficacité de cette spécialité dans cette affection, beaucoup plus rare, qui affecte surtout les grands chiens.

Les essais cliniques multicentriques sur le long terme contre placebo et à l’aveugle ont inclus 221 chiens insuffisants cardiaques confirmés, principalement (92 %) au stadeII (symptômes après un effort) ou III (symptômes au repos). La plupart de ces animaux (89 %) sont atteints d’une régurgitation valvulaire et 11 % d’une CMD. Ils reçoivent tous un traitement standard (placebo) comportant un IECA et, le cas échéant, du furosémide. Le groupe traité reçoit en plus de la spironolactone à la dose de 2 mg/kg/j sur le long terme, au minimum pour deux à trois mois et souvent (57 % des cas) sur un an, voire davantage.

Effet précoce et durable sur la qualité de vie

La spironolactone permet d’améliorer plus rapidement l’état général du chien, avec une régression des signes cliniques et une qualité de vie meilleure par rapport aux animaux qui reçoivent un IECA seul. Après dix jours de traitement, seulement un tiers des chiens traités par un IECA seul présentent une amélioration de leur état général, contre 54 % de ceux qui reçoivent de la spironolactone. Cet effet sur la qualité de vie est durable : un an après le début de traitement, la spironolactone réduit significativement les signes cliniques, comme la toux, la dyspnée, les syncopes, et améliore la mobilité (promenades à l’extérieur).

Un risque de mortalité divisé par trois

Les courbes de survie sont aussi en faveur de l’ajout de la spironolactone au traitement standard. À 15 mois comme à trois ans après le début du traitement, le risque de mortalité est diminué par trois et celui de morbimortalité (incluant les cas de dégradation de l’état général du chien) par deux ().

Une atrophie réversible de la prostate chez les mâles

Dans les études cliniques et dans celles sur la tolérance, aux doses thérapeutiques ou lors de surdosage jusqu’à dix fois la dose thérapeutique, aucun effet indésirable n’a été observé, à l’exception d’une atrophie réversible de la prostate chez les chiens mâles. Toutefois, cet effet non recherché n’est pas nécessairement indésirable chez les mâles âgés souvent déjà atteints d’hyperplasie prostatique.

Compte tenu de sa structure chimique (dérivé des stéroïdes), la spironolactone est contre-indiquée chez les chiens reproducteurs.

Pas d’effet sur la kaliémie dans les essais cliniques

Bien que la spironolactone soit, chez l’homme, considérée comme présentant un risque d’hyperkaliémie, le suivi des 211 chiens inclus dans les essais cliniques n’a mis en évidence aucun effet sur la kaliémie, l’urémie ou la créatininémie.

Une bonne tolérance

L’association avec un anti-inflammatoire non stéroïdien nécessite un animal « correctement hydraté », selon le RCP, et est contre-indiquée chez des chiens insuffisants rénaux.

La démonstration de l’efficacité n’a pas été réalisée avec le pimobendane (Vetmedin®) comme traitement standard, car celui-ci n’était pas encore disponible au début de ces essais de survie sur le long terme. Toutefois, une étude de terrain (multicentrique, randomisée et en double aveugle) sur deux mois montre « l’absence d’effet indésirable avec le pimobendane ».

Le RCP recommande aussi un suivi attentif des chiens traités concomitamment avec de la digoxine, bien que, pour la vingtaine d’animaux qui ont reçu ce digitalique à l’indice thérapeutique étroit, il n’a pas été nécessaire d’ajuster la dose lors de l’administration de spironolactone. Cette dernière peut théoriquement réduire l’élimination de la digoxine, donc augmenter la digoxinémie. En pratique, 9 % des chiens inclus dans les études cliniques étaient traités avec de la digoxine (sans diminution de doses).

Prilactone® est conditionné en boîtes de 30 comprimés dosés à 10 mg (sécables en deux), 40 mg ou 80 mg (sécables en quatre). Les chiens nains à partir de 1 kg de poids vif peuvent recevoir un demi-comprimé de 10 mg.

EN SAVOIR PLUS

Voir la documentation officielle et, notamment, le rapport scientifique d’évaluation de Prilactone® disponible sur le site web de l’Agence européenne du médicament (EMEA) : http://www.emea.europa.eu/vetdocs/vets/Epar/prilactone/prilactone.htm

Figure 1 : La spironolactone, un antagoniste compétitif de l’aldostérone

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) devraient permettre de lutter contre la synthèse d’aldostérone. Mais des phénomènes d’échappement aux IECA conduisent à observer une augmentation de l’aldostérone, avec ses effets délétères (fibrose, remodelage myocardique et vasculaire), d’où l’intérêt d’un inhibiteur compétitif de l’aldostérone administré précocement et à long terme. ACTH : hormone adrénocorticotropique.

Figure 2 : Courbes de morbi-mortalité comparées

Ces courbes de survie montrent que le risque de morbi-mortalité est divisé par deux avec la spironolactone après 15 mois de traitement continu. Les morts ou les cas de dégradation de l’état général du chien font diminuer la probabilité de survie.