Le point Vétérinaire n° 275 du 01/05/2007
 

Intéractions médicamenteuses

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Éric Vandaële

4, Square de Tourville
44470 Carquefou

Le danger représenté par l’association de deux molécules avec des taux de liaison plasmatique élevés est largement surestimé.

« Pour éviter une éventuelle interaction médicamenteuse, il convient de ne pas associer deux molécules présentant des taux de liaison plasmatiques élevés ». Cette évidence était fondée sur une théorie considérée comme fausse. Les pharmacologues s’accordent en effet pour considérer que cette interaction a été très largement surestimée.

Une idée fausse à l’origine de précautions abusives

Paradoxalement, les mises en garde fondées sur cette conception ancienne figurent de plus en plus souvent dans les résumés officiels des caractéristiques des produits (RCP) lorsque les nouveaux médicaments présentent des taux de liaison plasmatique supérieurs à 90 %. La rubrique “Interactions médicamenteuses” reste en revanche absente pour les médicaments plus anciens. Ainsi, il n’est pas exceptionnel de retrouver dans les notices des médicaments très récents, pourtant évalués par l’Agence européenne du médicament, des mises en garde inquiétantes à la rubrique “Interactions”, du type :

1 « Les molécules fortement liées aux protéines plasmatiques, les AINS, les diurétiques, les anticoagulants, les antibiotiques aminosides peuvent entrer en compétition pour cette liaisonaux protéines plasmatiques et conduire ainsi à des effets toxiques » 

2 « Ne pas associer à d’autres molécules présentant des taux élevés de liaison aux protéines plasmatiques »

Plus rarement, les libellés des RCP sont plus rassurants lorsque les études cliniques ont pu démontrer l’absence d’interaction. Par exemple, pour une nouvelle molécule et ses métabolites liés à plus de 99 % aux protéines plasmatiques, il est indiqué qu’ « aucune interaction n’a été observée dans les études quand le médicament était administré simultanément avec des AINS (carprofène, méloxicam) ou des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (énalapril, bénazépril) [qui présentent tous deux des taux élevés de fixation aux protéines plasmatiques]. Les interactions avec d’autres types de médicaments n’ont pas été spécifiquement étudiées ».

De nombreuses classes concernées

Que la précaution figure explicitement ou non dans la notice officielle, de nombreux médicaments nouveaux ou plus anciens présentent des taux de liaison plasmatique élevés : les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) ou le pimobendane (Vetmedin®), les diurétiques de l’anse (furosémide), les aminosides, certains sulfamides retard, certainesb-lactamines, notamment la nouvelle céfovécine injectable (Convenia®) liée à plus de 95 %, les nouveaux inhibiteurs des MTP (microsomal triglyceride transfer protein) comme lemitratapide (Yarvitan®), des médicaments endocriniens comme la lévothyroxine (Forthyron®), de nombreuses molécules du système nerveux central, comme certains anesthésiques, par exemple le propofol lié plus de 95 %, les benzodiazépines, la clomipramine (Clomicalm®), etc.

En outre, pour les praticiens, cette interaction apparaît plus préoccupante. En effet, la médicalisation croissante des animaux conduit à les traiter davantage sur le long terme par desmédicaments concernéspar ce point, comme les AINS ou les IECA à augmenter la probabilité qu’un animal soit traité par une association des molécules concernées, sur le court, le moyen oule long terme (AINS + IECA par exemple).

Une théorie vérifiée in vitro

Ces précautions reposent sur un principe théorique vérifié in vitro. Supposons qu’un médicament A présente un taux de liaison plasmatique de 99 % qui constitue donc une fraction inactive. Seule la fraction libre (1 % de la concentration totale dans le plasma) est responsable del’activité. Considérons maintenant un médicament B qui possède aussi une forte affinité pour les mêmes protéines plasmatiques (souvent les albumines) et qui déplace A de seulement 1 % en réduisant la fraction liée à 98 % et en augmentantla fraction libre à 2 %. Le déplacement est très faible (1 %), mais il aboutit théoriquement à un doublement de la fraction libre de A (de 1 à 2 %). Si l’index thérapeutique est étroit (inférieur à 2), les concentrations toxiques peuvent être atteintes. Un exemple historique, rapporté dans les années 1960 chez l’homme, a longtemps illustré ce raisonnement : celui de l’association d’un anticoagulant (la warfarine) avec un AINS (la phénylbutazone). Mais, les effets cliniques délétères de cette interaction sont en fait dus à l’inhibition du métabolisme de la warfarine par la phénylbutazone, et non à une augmentation de saconcentration libre.

En revanche, si le médicament A était faiblement lié, par exemple à 40 %, un déplacement de 1 % ou même de 10 % par le médicament B n’aboutirait ni à doubler ni à modifier sensiblement la fraction libre en la faisant passer de 60 à 61 % ou de 60 à 70 %. Cela explique que ce phénomène soit rencontré pour les molécules fortement liées aux protéines plasmatiques.

… mais fausse in vivo

Ce raisonnement théorique correspond aux études réalisées sur des modèles in vitro dans des systèmes clos (figure 1). In vivo, d’autres mécanismes, en particulier l’augmentation de l’élimination, compensent rapidement l’effet du déplacement de la liaison protéique. En outre, le phénomèneestaussi atténué si le volume de distribution est élevé (figure 2). En pratique, une interaction avec un médicamentdéplaceur amène effectivement à observer une fraction libre plus importante, mais pas une concentration libre active durablement plus élevée. Le système étant ouvert, l’apport des molécules déplacées est compensé par une augmentation transitoire de l’élimination et de la distribution. Après cette période, la concentration plasmatique totale est diminuée, maispas la concentration libre qui est augmentée.

Seule la hausse transitoire, immédiatement après l’administration du médicament déplaceur, serait susceptible d’augmenter les concentrations libres, et de provoquer un effet indésirable. Cela supposerait alors que toutes les conditions suivantes sont réunies :

- une administration intraveineuse du médicament (un anesthésique par exemple) pour obtenir un déplacement important et brutal ;

- un taux de liaison très élevé (supérieur à 90 %) ;

- un index thérapeutique très étroit ;

- une clairance élevée du médicament.

Les médicaments concernés sont très peu nombreux, indique le guide 2007 des interactions de la revue médicale Prescrire [2]. En médecine vétérinaire, un exemple en est le propofol qui possède ces caractéristiques pharmacocinétiques, sans que l’augmentation des concentrations libres aboutisse à un effet clinique délétère démontré [3].

Aucun effet clinique tangible en médecine vétérinaire

Les risques liés à ce type d’interactions ont toujours été « surestimés », indique le professeur de pharmacologie Pierre-Louis Toutain de l’ENV de Toulouse.

Aucun effet indésirable lié à ce type d’interaction n’a été cliniquement rapporté en médecine vétérinaire.

Figure 1 : Modèles in vitro (système clos)

Dans les modèles in vitro, l’ajout d’un médicament “déplaceur” amène à un état d’équilibre où la fraction libre (Fu) et les concentrations libres (actives) sont augmentées dans les mêmes proportions. Clibre : concentration libre, Ctotale : concentration totale. D’après A. Bousquet-Melou, ENVT.

Figure 2 : Modèles in vivo (système ouvert)

A. Sans l’interaction du médicament déplaceur, la fraction libre (fu) est, dans cet exemple, de 50 %, avec un équilibre qui est instauré entre la perfusion du médicament (son administration continue), sa distribution dans les fluides extra- et intracellulaires et son élimination. B. Immédiatement après l’administration du déplaceur, une augmentation simultanée de la fraction libre (fu) et de la concentration libre (Clibre) est observée transitoirement, comme dans le modèle in vitro. Mais, contrairement au système clos, l’élimination est proportionnelle à la fraction libre présente dans le plasma. Elle compense donc rapidement ce déplacement. C. À l’état d’équilibre, la fraction libre (fu) est augmentée, mais pas la concentration libre. En revanche, la concentration totale (Ctotale) est diminuée proportionnellement à l’augmentation de la fraction libre.D’après A. Bousquet-Melou, ENVT.