Le point Vétérinaire n° 273 du 01/03/2007
 

CANCÉROLOGIE DU CHIEN

Pratiquer

CAS CLINIQUE

Jérôme Couturier*, Frédérique Ponce**, Laurent Guilbaud***


*Centre hospitalier vétérinaire
43, avenue Aristide-Briand
94110 Arcueil
**Service de médecine
ENV de Lyon, 1, avenue Bourgelat
69280 Marcy-L’Étoile
***Clinique vétérinaire
544, boulevard Louis-Blanc
69400 Villefranche-sur-Saône

Un lymphome lymphoblastique associé à une leucémie est diagnostiqué chez un chien. Le pronostic dépend essentiellement du stade cytologique ou histologique, c’est-à-dire du sous-type du lymphome.

Résumé

Un chien croisé labrador retriever, âgé de cinq ans, est référé à la suite du diagnostic d’un lymphome médiastinal. L’examen cytologique ainsi que le myélogramme, indiqués en raison de cytopénies périphériques, permettent d’identifier un lymphome lymphoblastique de phénotype T avec une leucémie aiguë secondaire. Une survie globale de neuf mois peut être obtenue si une polychimiothérapie agressive est entreprise. Les rémissions sont fréquentes quel que soit le type de lymphome, mais le moment de survenue de la rechute, systématique, dépend de l’identification du sous-type, d’où l’importance de l’examen cytologique ou histologique couplé à des marquages immunohistochimiques plus spécifiques.

Un chien croisé labrador retriever mâle, âgé de cinq ans, est présenté à la consultation pour un second avis médical qui concerne une suspicion de lymphome médiastinal.

Cas clinique

1. Commémoratifs et anamnèse

• Lors de la première consultation chez son vétérinaire traitant, le chien est atteint d’une toux et d’une dyspnée qui évoluent depuis quinze jours (J15). Un traitement à base de corticoïdes (prednisolone à la dose de 0,5 mg/kg/j par voie orale pendant huit jours) permet une amélioration temporaire des signes cliniques, mais leur réapparition est observée dès le sevrage. Une numération et une formule sanguines ainsi qu’une radiographie thoracique sont effectuées à J30. L’hémogramme met en évidence une leucopénie liée à une lymphopénie (voir le TABLEAU “Hémogramme à J30”). La corticothérapie ne semble pas interférer puisque l’examen est effectué trois semaines après la fin du traitement ; dans le cas contraire, elle aurait induit une neutrophilie (“formule de stress”) non constatée. Une thrombopénie modérée est également notée. Les clichés radiographiques révèlent une masse médiastinale cranio-ventrale associée à un épanchement thoracique compatible avec une lymphadénopathie médiastinale craniale (lymphome), une autre tumeur (thymome, tumeur thyroïdienne ectopique, etc.) ou un foyer infectieux (abcès ou granulome) (PHOTOS 1 ET 2). Un examen cytologique du liquide d’épanchement met en évidence un fort contingent de cellules lymphoïdes blastiques en faveur d’une prolifération lymphomateuse. Les analyses associées à l’image radiographique sont en faveur d’un lymphome médiastinal.

• Le chien est alors référé à J60 pour un second avis avant la prise de décision thérapeutique.

2. Examen clinique

• Le chien présente un état général correct, mais il est abattu et dysorexique.

• Aucune adénomégalie périphérique n’est décelée.

• L’examen de l’appareil respiratoire met en évidence une toux faible et une discordance modérée. L’auscultation cardiorespiratoire est cependant normale.

• La palpation abdominale révèle une hépatomégalie et une splénomégalie modérées.

• L’examen urinaire n’indique pas d’anomalie.

3. Démarche diagnostique

• Compte tenu des examens complémentaires déjà entrepris, l’hypothèse principale est celle d’un lymphome médiastinal.

• L’examen cytologique ne concernant que le liquide d’épanchement, une échographie thoracique permet de réaliser une cytoponction de la masse médiastinale.

• Les anomalies hématologiques sont également contrôlées afin de compléter le bilan d’extension dans l’hypothèse d’un envahissement médullaire (leucémie secondaire).

4. Examens complémentaires

Échographie thoracique

L’échographie du thorax montre un épanchement thoracique qui est ponctionné par thoracocentèse échoguidée (ponction de 130 ml de liquide séro-hémorragique). La masse médiastinale craniale, de 7 cm environ, est ponctionnée sous contrôle échographique pour analyse cytologique (PHOTO 3).

Examen cytologique

• Un fort contingent de cellules lymphoïdes blastiques, avec de nombreuses atypies et quelques petits lymphocytes bien différenciés, est identifié dans le liquide d’épanchement. Ces anomalies confirment l’épanchement lymphomateux.

• L’observation de la même population homogène lymphoïde sur les lames de ponction de la masse permet d’affirmer le diagnostic de lymphome malin de type lymphoblastique. L’index mitotique est élevé, ce qui définit un haut grade de malignité. Des immunomarquages (immunophénotypage CD3+) permettent de confirmer le phénotype T. Le diagnostic de lymphome lymphoblastique T est donc établi.

Examens sanguins

• Des bilans biochimiques rénal et hépatique (dosages de l’urée, de la créatinine, des phosphatases alcalines et de l’alanine-transférase) sont effectués pour explorer l’hépatomégalie.

Une mesure de la calcémie afin de rechercher un syndrome paranéoplasique est également réalisée. Les résultats obtenus pour chaque paramètre sont tous contenus dans l’intervalle des valeurs usuelles.

• La numération et la formule sanguines montrent la persistance d’une lymphopénie et d’une thrombopénie compatibles avec un envahissement médullaire (voir le TABLEAU “Hémogramme à J60”). Un myélogramme est donc indiqué dans le bilan d’extension.

Myélogramme

Le myélogramme met en évidence une moelle de numération cellulaire normale, une mégacaryocytose faible (+) et une infiltration élevée (42 %) par un contingent de blastes lymphoïdes. Cet examen cytologique est identique aux autres prélèvements observés (nœud lymphatique médiastinal et épanchement pleural). Les lignées érythroïde et granuleuse sont bien représentées, mais elles sont dominées par des stades de maturation avancée. Il est donc conclu à une leucémie lymphoblastique aiguë sans insuffisance majeure des autres lignées (en dehors de la lignée plaquettaire).

5. Diagnostic

Le chien manifeste des symptômes respiratoires secondaires à un lymphome médiastinal lymphoblastique de type T, associé à un envahissement médullaire qui caractérise une leucémie lymphoblastique, ce qui définit un stade clinique Vb selon la classification de l’Organisation mondiale de la santé (voir le TABLEAU “Stades cliniques lors de lymphome d’après l’Organisation mondiale de la santé”).

6. Pronostic

La forme lymphoblastique correspond à une forme de haut grade de malignité.

Le pronostic est donc sombre en l’absence de traitement car l’évolution spontanée est rapide. La chimiosensibilité élevée de ce type tumoral constitue une bonne indication de traitement médical qui repose sur une polychimiothérapie. Le pronostic est toutefois aggravé par la leucémie lymphoblastique associée.

7. Traitement

• La polychimiothérapie s’organise pendant les quatre premières semaines (période d’induction) de la façon suivante :

- semaine 1 (S1) : L-asparaginase(1) (Kidrolase®) à la dose de 400 UI/kg par voie intramusculaire ;

- S2 : vincristine(1) (Oncovin®) à la dose de 0,75mg/m2 par voie intraveineuse suivie 10heures plus tard de cyclophosphamide(1) (Endoxan®) par voie orale à la dose de 250 mg/m2 ;

- S3 : vincristine(1) (Oncovin®) (même dose) ;

- S4 : vincristine(1) (Oncovin®) (même dose).

Une corticothérapie quotidienne avec de la prednisone(1) (Cortancyl®) à la dose de 1mg/kg/j par voie orale est associée.

• Une séance de chimiothérapie a lieu toutes les trois semaines en alternant l’association vincristine-cyclophosphamide deux fois sur trois et doxorubicine((2)) (30 mg/m2 par voie intraveineuse) une fois sur trois, selon le schéma suivant (période d’entretien) :

- à S7, doxorubicine((2)) ;

- à S10, vincristine(1) et cyclophosphamide(1) ;

- à S13, vincristine(1) et cyclophosphamide(1) ;

- à S16, doxorubicine((2)) ;

- à S19, vincristine et cyclophosphamide(1) ;

- à S22, vincristine(1) et cyclophosphamide(1) ;

- à S25, doxorubicine((2)), et ainsi de suite.

La corticothérapie est entretenue à la même dose, mais à jours alternés (soit 1 mg/kg un jour sur deux) pendant toute la période d’entretien.

8. Évolution et suivi

• À S20, un épisode de diarrhée associée à une anorexie est observé quelques jours après l’administration de cyclophosphamide et de vincristine(1). Une intolérance digestive au cyclophosphamide ou une entérite indépendante (virale, alimentaire, etc.) sont les causes retenues. L’adénomégalie médiastinale n’est plus observée sur des radiographies du thorax de contrôle. Un bilan biochimique est effectué (voir le TABLEAU “Biochimie sanguine à S20”). L’élévation de l’urémie sans augmentation associée de la créatininémie est en faveur d’une insuffisance rénale prérénale liée à une déshydratation secondaire à la diarrhée. L’hyperglycémie et l’hypercholestérolémie sont probablement secondaires à la corticothérapie en cours. L’hyperprotéinémie peut être non spécifique et secondaire à l’inflammation. Cependant, l’interprétation en est délicate puisque l’hyperlipémie, de même que la déshydratation, peuvent être à l’origine d’une hyperprotéinémie artéfactuelle. Un traitement symptomatique avec une association de sulfaguanidine, de framycétine et d’atropine (Canidiarix®) et de la smectite (Smectivet®) est instauré et permet une résolution rapide des symptômes.

• Une échocardiographie réalisée à S43 montre l’absence de toxicité de la doxorubicine((2)) (absence de diminution de la contractilité cardiaque).

• Un an après le début du traitement (c’est-à-dire à S54), le chien présente une hyperthermie, un abattement et des signes digestifs (anorexie et vomissements).

L’hémogramme indique une anémie hyporégénérative et une thrombopénie sévère (voir le TABLEAU “Suivi de l’hémogramme pendant la période d’entretien”). Les propriétaires refusent un nouveau protocole d’induction et décident l’euthanasie de l’animal qui manifeste des signes compatibles avec une première rechute (échappement à la chimiothérapie d’entretien).

Discussion

Le lymphome se définit comme une tumeur du système hématopoïétique (tumeur la plus fréquente chez le chien et le chat) qui résulte de la prolifération clonale de lymphocytes tumoraux (au stade précoce de lymphoblaste, ou plus tardif, de lymphocyte) au sein de nœuds lymphatiques ou d’organes viscéraux (foie et rate notamment). La démarche diagnostique lors de suspicion de lymphome doit inclure l’identification précise du sous-type en cause ainsi qu’un bilan d’extension complet avec réalisation d’un myélogramme, lorsque des modifications de l’hémogramme peuvent laisser supposer une atteinte médullaire.

Le pronostic et le traitement dépendent en effet du stade clinique et du sous-type du lymphome malin.

La leucémie correspond à la prolifération de cellules tumorales au sein de la moelle osseuse (les lymphocytes tumoraux représentent alors plus de 25 % des cellules du myélogramme). Une leucémie peut être primitive (les autres organes lymphopoïétiques ne sont alors pas infiltrés) ou secondaire (stade V d’un lymphome) comme dans le cas décrit.

1. Épidémiologie et étiologie

• L’incidence des lymphomes de phénotype T semble moins élevée que celle des lymphomes de phénotype B : 26 à 33 % des lymphomes sont de type T [3], [4]. Ces valeurs sont globalement plus élevées que chez l’homme pour lequel les lymphomes/leucémies de type T sont associés, dans certains cas, à un virus, le HTLV-I (Human T-cell lymphotropic virus) [5]. Aucun virus n’a été mis en évidence chez le chien à ce jour.

• Les localisations médiastinales lors de lymphome sont rares (de moins de 1 % jusqu’à 17 % selon les séries) [4], [8]. Le lymphome lymphoblastique adopte souvent cette localisation comme dans le cas décrit (61 % des cas) [8]. La fréquence de cette infiltration est également observée chez l’homme (57 à 75 % des cas) [7].

• Le profil épidémiologique du cas décrit (croisé labrador retriever mâle âgé de cinq ans) correspond à celui des animaux atteints de lymphome lymphoblastique. Les animaux sont plus jeunes (5,3 ans en moyenne) que pour les autres types de lymphome (6,3 à 7,5 ans) et les mâles sont atteints deux fois plus souvent que les femelles [4], [8], [11]. Comme pour les autres formes de lymphome, la race boxer semble la plus représentée, mais les séries sont insuffisantes pour mettre en évidence d’autres prédispositions raciales [4, [8].

2. Signes cliniques

• Lors d’une localisation médiastinale, les signes d’appel sont de type respiratoire. La toux et la dyspnée sont secondaires à l’effet de masse et à l’épanchement pleural. Le temps d’installation des signes cliniques entre leur apparition et le diagnostic (un mois dans le cas décrit) est dans les normes puisqu’une durée d’une à quatre semaines est rapportée [9].

• Des signes généraux (abattement, dysorexie, etc.) sont souvent associés et définissent le sous-stade b [9].

• Une polyuro-polydypsie, témoin d’une hypercalcémie paranéoplasique fréquente lors de lymphome (10 à 40 % des cas), n’est pas observée dans le cas décrit. Elle est pourtant encore plus fréquente lors de forme médiastinale [1, [4]. Cette constatation semble cependant liée au phénotype T des lymphomes lymphoblastiques. Le type T serait responsable de l’hypercalcémie quelle que soit la localisation ou la classification morphologique du lymphome [4], [8], [11], [13]. Cette modification biochimique est due à la sécrétion d’un peptide parathormone-like par les cellules tumorales, qui peut entraîner une incidence plus élevée des cas d’insuffisance rénale aiguë par précipitation d’ions calcium dans les tubules rénaux [2].

• Un syndrome cave (œdème de la tête, du cou et des membres thoraciques) est également possible lors de compression de la veine cave craniale par la masse [12].

3. Diagnostic

• Les examens cliniques et complémentaires recherchent le degré d’infiltration des différents organes hématopoïétiques. Ce bilan permet de définir un stade clinique d’après la classification de l’Organisation mondiale de la santé.

• Malgré une atteinte hépato-splénique suspectée par palpation abdominale, une échographie n’a pas été jugée nécessaire dans ce cas puisque l’infiltration médullaire (diagnostic d’une leucémie secondaire) définit déjà un stade V.

• Lors de lymphome lymphoblastique, les animaux semblent tous être atteints au minimum d’un stade III au moment du diagnostic. Les infiltrations hépatosplénique (stade IV) et médullaire (stade V) sont fréquentes. Une étude montre qu’une leucémie est observée dans la moitié des cas [4].

• L’examen cytologique (à privilégier en première intention compte tenu de l’absence d’anesthésie requise) ou histopathologique (après biopsie sous anesthésie) permet une analyse morphologique diagnostique d’un lymphome dans tous les cas si le prélèvement est de bonne qualité. Une orientation vers une forme blastique (grands lymphocytes peu différenciés) ou cytique (petits lymphocytes matures) est également possible par cet examen. La détermination du sous-type précis requiert néanmoins la réalisation d’immunomarquages afin de préciser le phénotype B ou T des lymphocytes tumoraux.

La leucémie lymphoblastique secondaire explique la lymphopénie dans ce cas : la prolifération clonale de lymphoblastes étant bloquée à ce stade, des lymphocytes normaux ne sont alors plus relargués dans le sang par la moelle osseuse. La lignée plaquettaire semble être la seule autre lignée sanguine affectée par la prolifération tumorale puisqu’une mégacaryocytose à une croix est considérée comme insuffisante lors de thrombopénie associée (confirmée sur les deux numérations et formules sanguines). Comme dans le cas de leucémie aiguë primitive, la présence de lymphoblastes circulants n’est pas fréquente lors de leucémie associée à un lymphome (moins de 50 % des cas dans la série de Raskin et Krehbiel) [10]. Aucun blaste circulant n’a été retrouvé sur les frottis sanguins dans le cas décrit.

• Les lymphomes lymphoblastiques semblent exclusivement de phénotype T (immunomarquage CD3+/CD79-) chez le chien. Chez l’homme, le phénotype T est identifié dans 80 à 90 % de ce type de lymphome [7, [8].

4. Pronostic

• Le pronostic pour le cas décrit est celui d’un lymphome de haut grade de malignité (évolution spontanée normalement rapide ralentie par une forte chimiosensibilité). Le phénotypeT est, en général, de pronostic plus réservé que le phénotype B [2], [6], [9].

• Le pronostic est évalué à partir de la détermination du sous-type de lymphome. Le temps de rémission pour le lymphome lymphoblastique (jusqu’à la première rechute) est de huit mois et la médiane de survie est de neuf mois [9].

Dans le cas décrit, la première rechute se situe douze mois après l’instauration du traitement, soit trois mois de plus que la médiane. La durée de survie ne peut être estimée, la demande d’euthanasie ayant interrompu le traitement.

• À titre de comparaison (valeurs moyennes), les temps de rémission oscillent de 0 jour pour un lymphome B de type Burkitt à 12 mois pour un lymphome B centroblastique polymorphe ou T à petites cellules. Les médianes de survie sont de 15 jours pour le lymphome B de type Burkitt, lymphome au pronostic le plus défavorable, et de 21 mois pour le lymphome T à petites cellules [9]. Ces valeurs reflètent bien que le pronostic varie considérablement d’un sous-type à l’autre, et que le phénotype T n’est pas dans tous les cas un gage de moins bon pronostic (meilleur temps de rémission et meilleure médiane de survie pour le lymphome T à petites cellules dans une étude).

5. Traitement

• En raison du caractère systémique du lymphome, la polychimiothérapie est le traitement le plus adapté. Le taux de rémission, toutes formes confondues, approche les 80 à 90 % chez le chien (70 % chez le chat), ce qui incite à proposer ce traitement [2], [12].

• Le peu de cas répertoriés limite pour l’instant l’emploi d’un protocole thérapeutique spécifique du lymphome lymphoblastique [8]. Seul le stade élevé dans le cas décrit (stade Vb) a justifié le choix d’un protocole à doses élevées qui inclut la doxorubicine((2)) dès la phase d’entretien. À titre de comparaison, le protocole classique, employé à l’ENV de Lyon, est celui utilisé pour l’établissement des valeurs pronostiques (voir le TABLEAU “Protocole de polychimiothérapie lors de lymphome”) [9]. Il ne constitue qu’un exemple puisque d’autres protocoles sont décrits. Il convient d’effectuer un suivi hématologique régulier afin d’adapter les doses.

Le lymphome lymphoblastique chez le chien présente un comportement biologique particulier. De phénotype T, il est localisé préférentiellement au niveau médiastinal, et est souvent associé à une hypercalcémie paranéoplasique et à une leucémie. Le diagnostic cytologique précis présente un réel intérêt pronostique. Des études ultérieures pourraient permettre d’adapter le protocole de chimiothérapie à chaque sous-type morphologique.

  • (1) Médicament à usage humain.

  • (2) Médicament à usage humain non disponible en France.

Points forts

Le lymphome lymphoblastique est de phénotype T exclusivement.

Le lymphome lymphoblastique survient chez des animaux plus jeunes que les autres lymphomes.

La localisation médiastinale et l’hypercalcémie paranéoplasique sont plus fréquentes lors de lymphome lymphoblastique que pour les autres types de lymphome.

La durée de première rémission est de huit mois en moyenne et la médiane de survie est de neuf mois environ.

  • 1 - Couto CG. Lymphoma in the dog and the cat. In : Neslon RW, Couto CG. Small Animal Internal Medicine. 3rd ed. Mosby Eds, St Louis. 2003 : 1122-1132.
  • 2 - Ettinger SN. Principles of treatment for canine lymphoma. Clin. Tech. Small Anim. Pract. 2003 ; 18(2): 92-97.
  • 3 - Fournel-Fleury C, Magnol JP, Bricaire P et coll. Cytohistological and immunological classification of canine malignant lymphomas. Comparison with human non-Hodgkin’s lymphoma. J. Comp. Pathol. 1997 ; 117 : 35-39.
  • 4 - Fournel-Fleury C, Ponce F, Felman P et coll. Canine T-cell lymphomas : a morphological, immunological, and clinical study of 46 new cases. Vet. Pathol. 2002 ; 39(1): 92-109.
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  • 6 - Magnol JP, Marchal T, Delisle F et coll. Hémopathies malignes : lymphomes malins. Dans : Cancérologie clinique du chien. 1998 : 55-66.
  • 7 - Morel P, Xerri L. Lymphomes lymphoblastiques. Dans : Solal-Celigny P, Brousse N, Fermé C et coll. Lymphomes. Frison Roche Eds, Paris. 1997 : 266-272.
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  • 10 - Raskin RE, Krehbiel JD. Prevalence of leukemic blood and bone marrow in dogs with multicentric lymphoma. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1989 ; 194(10): 1427-1429.
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  • 13 - Weir EC, Norrdin RW, Matus RE et coll. Humoral hypercalcemia of malignancy in canine lymphosarcoma. Endocrinology. 1988 ; 122(2): 602-608.

PHOTO 1. Cliché radiographique du thorax (profil, J30). Noter l’effet de masse sur la trachée ainsi que les scissures interlobaires (épanchement pleural modéré).

PHOTO 2. Cliché radiographiquee du thorax (face, J30). Noter la volumineuse masse médiastinale craniale.

PHOTO 3. Échographie thoracique (J60). Noter la masse médiastinale ainsi que l’épanchement pleural associé.

Hémogrammes à J30 et à J60

Les valeurs en gras sont en dehors des valeurs usuelles.VGM : volume globulaire moyen ; TCMH : teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine ;CCMH : concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine ; M : million.

Stades cliniques lors de lymphome d’après l’Organisation mondiale de la santé

Biochimie sanguine à S20

Les valeurs en gras sont en dehors des valeurs usuelles.

Suivi de l’hémogramme pendant la période d’entretien

Les valeurs en gras sont en dehors des valeurs usuelles (en italique).S : semaine à partir de l’induction.

Protocole de polychimiothérapie lors de lymphome

(1) Médicament à usage humain ; (2) Médicament à usage humain non disponible en France. D’après [9].