Une seule injection sous-cutanée de céfovécine efficace 14 jours

Jusqu’à présent, les antibiotiques injectables dits “longue action” étaient plutôt réservés aux productions animales, et aux bovins en particulier. Il est en effet difficile, voire illusoire, de demander aux éleveurs d’attraper et de contenir tout un lot d’animaux deux fois par jour pendant plusieurs jours.

En pratique canine ou équine, ces antibiotiques avaient plutôt mauvaise réputation et n’étaient pas ou très peu utilisés en raison des réactions douloureuses, voire des lésions qu’ils provoquaient au point d’injection intramusculaire. Ces réactions avaient d’ailleurs plusieurs origines historiques. Les tétracyclines, à l’origine des formulations longue action, n’ont jamais été bien tolérées par voie intramusculaire chez les animaux de compagnie. En outre, ces formulations étaient fondées sur un concept proche de celui de l’implant. Une grande quantité d'antibiotique contenue dans un petit volume d’une solution huileuse ou d’une suspension était déposée dans le muscle. Et à partir de ce point de dépôt, une résorption assez lente du principe actif permettait d’éviter les réinjections biquotidiennes ou quotidiennes.

Enfin, l’observance des traitements a longtemps été négligée chez les animaux de compagnie. Toutefois, depuis quelques années, le développement s’est davantage orienté sur l’appétence, avec l’essor des comprimés qui facilitent la prise spontanée.

Dans ce contexte, le nouvel antibiotique développé par Pfizer pour les chiens et les chats (Convenia®) apporte plusieurs innovations majeures.

Une céphalosporine de troisième génération

La céfovécine est une nouvelle molécule. C'est la première céphalosporine de troisième génération destinée aux animaux de compagnie. Jusqu’à présent en France, une seule céphalosporine, de première génération, la céfalexine (Rilexine®, Thérios®, Cefaseptin®), était indiquée chez les chiens et les chats.

In vitro, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la céfovécine sont ainsi le plus souvent quatre fois inférieures à celles de la céfalexine ^{TABLEAU “CMI}. Le “breakpoint” de la céfovécine, c’est-à-dire la concentration critique au-dessus de la laquelle le germe pathogène est noté comme intermédiaire, est abaissé en conséquence.

Pour la céfovécine, une souche est dite sensible si sa CMI est inférieure ou égale à 2 μg/ml (au lieu de 8 μg/ml pour la céfalexine). Une souche est dite résistante à la céfovécine à partir d’une CMI de 8 μg/ml et intermédiaire entre ces deux seuils. Malgré un spectre étendu, Pseudomonas spp et Bordetella bronchiseptica ne rentrent pas dans le spectre d’activité de cette céphalosporine.

Des demi-vies d’élimination très longues

Pour les praticiens, la principale innovation de cette nouvelle céphalosporine injectable repose surtout sur son schéma posologique. Une seule injection sous-cutanée à 8 μg/kg est efficace pendant 14 jours chez les chiens et les chats, grâce à une élimination urinaire particulièrement lente sous forme inchangée ^{FIGURE “Comparaison des profils plasmatiques comparés de la céfovécine et de la céfalexine chez le chien”} ;. Les demi-vies d’élimination sont de 5,5 jours chez le chienet de 6,9 jours chez le chat. L’Agence européenne du médicament a validé cette efficacité dans le traitement des infections cutanées, des abcès et des plaies dans les deux espèces ainsi que dans les infections urinaires TABLEAU complémentaire “Synthèse des essais cliniques multicentriques comparatifs” sur planete-vet.com.

Une solution aqueuse sans excipient retard

Cette innovation repose sur des caractéristiques pharmacocinétiques assez exceptionnelles, propres à l’antibiotique, et non à la formule galénique. Le nouveau médicament, à conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, se présente sous la forme de deux flacons : un lyophilisat de céfovécine (sodique) et un solvant composé d’eau pour préparation injectable, et d’un conservateur (alcool benzylique). La formulation ne contient donc aucun excipient “retard” susceptible d’être mal toléré par les animaux de compagnie. Une fois la solution reconstituée, le flacon contient 10 ml d’une solution aqueuse à 80 μg/ml de céfovécine à injecter à la dose de 1 ml/10 kg. Le flacon multiponctionnable permet de traiter 100 kg de poids vif de chiens et de chats. La solution reconstituée se conserve 28 jours au réfrigérateur. « La solution peut brunir durant cette période sans que l’efficacité en soit altérée », indique l’Agence européenne du médicament.

Une observance garantie de 14 jours

Une seule injection sous-cutanée de céfovécine, réalisée par le vétérinaire, garantit une observance du traitement pendant 14 jours.

L’observance ne dépend donc plus ni de la capacité ou de la motivation du propriétaire à faire avaler des comprimés, même très appétents pendant de longues durées, ni de l’acceptation du chien ou du chat à prendre ces comprimés. Selon les résultats de Jill Madison (communication personnelle), bien que l’observance des traitements oraux soit très difficile à évaluer quantitativement, celle-ci est citée par les vétérinaires comme la première raison (70 à 80 %) des échecs d’antibiothérapie, bien avant les résistances ou le mauvais choix antibiotique (40 à 50 %). Un client sur cinq à un client sur trois reconnaît ne pas respecter exactement les protocoles thérapeutiques. Et 17 % des propriétaires de chiens et 19 % de ceux de chats ont déjà abandonné des traitements trop difficiles à administrer.

Pour les traitements longs (supérieurs à 14 jours) en particulier dans les pyodermites profondes, l’injection est renouvelée toutes les deux semaines lors du suivi clinique de l’animal par le vétérinaire. Toutefois, une tolérance de 48 heures est admise pour effectuer des réinjections.

Les protéines plasmatiques : un réservoir

La longue persistance de la céfovécine est liée à ses seules caractéristiques pharmacocinétiques et surtout à son très fort taux de liaison aux protéines plasmatiques : entre 96 et 99 %. Les protéines plasmatiques jouent alors le rôle de réservoir de principe actif. La liaison réversible avec les protéines plasmatiques permet ainsi de maintenir des concentrations efficaces d’antibiotique libre dans le sang et surtout dans les foyers d’infection, dans les exsudats ou les transsudats. Dans ces derniers, des taux efficaces, supérieurs aux CMI90 sont atteints rapidement, en une demi-heure après l’injection, et sont maintenus pendant plus de 14 jours.

Pas d’interactions négatives avec les AINS

Ce fort taux de liaisons plasmatiques conduit à s’interroger sur d’éventuelles interactions néfastes avec d’autres molécules présentant des taux de liaisons élevés, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) entre autres. En effet, la compétition de deux principes actifs différents, liés à plus de 95 % aux protéines plasmatiques sur les mêmes sites, pourrait conduire à augmenter considérablement la fraction libre, jusqu’à atteindre des concentrations toxiques. En fait, ce raisonnement théorique est valable in vitro dans un modèle fermé, sans filtration ni élimination. Mais, in vivo, dans un modèle pharmacocinétique ouvert, dans lequel les fractions libres sont en permanence soumises à une élimination rénale et/ou hépatique, une augmentation de la fraction libre d’une des deux molécules conduit immédiatement à l’excrétion de cette fraction, sans risque de toxicité supplémentaire liée à la céfovécine, aux AINS, aux IECA, etc.

Dans les essais cliniques de terrain réalisés à large échelle, ce fort taux de liaison plasmatique n’a d’ailleurs pas conduit à observer d’effets indésirables chez les animaux déjà traités par d’autres molécules qui présentent des taux élevés de liaison aux protéines plasmatiques (AINS en particulier).

Enfin, pour la céfovécine, les études de tolérance, jusqu’à 22,5 fois la dose thérapeutique (ce qui revient à injecter un flacon entier à un animal de 4 kg), ne montrent aucun effet indésirable, en dehors d’une gêne transitoire liée au volume injecté.