Le point Vétérinaire n° 270 du 01/11/2006
 

GÉNODERMATOSE LÉTALE EN RACE CHAROLAISE

Pratiquer

CAS CLINIQUE

Kees Berg*, Éric Guaguère**, Frédérique Degorce***


*40, rue de Paris,
61400 Mortagne-au-Perche
**Clinique vétérinaire,
598, avenue de Dunkerque
59160 Lomme
***LAPVSO 129, route de Blagnac
31201 Toulouse Cedex 1

Une épidermolyse bulleuse jonctionnelle est avérée chez un veau charolais nouveau-né ayant survécu trois mois. Les premiers signes ont été des ulcères sur la tête et les membres, puis une perte des onglons.

Résumé

Un veau charolais présente depuis la naissance une dermatose d’évolution lente, non prurigineuse et non contagieuse de la tête, des quatre membres et de la queue : des ulcères (y compris dans la bouche), puis une exongulation finalement quadripodale sont observés. Le signe de Nikolsky (frottement cutané) est positif. Des biopsies sont effectuées pour un examen histologique et une immunofluorescence indirecte. L’identification de deux protéines défectueuses conduit à un diagnostic d’épidermolyse bulleuse jonctionnelle. La survie de ce cas jusqu’à l’âge de trois mois est assez exceptionnelle en race bovine, cette affection étant en général rapidement létale par septicémie. Le typage de la protéine défectueuse au sein de la jonction dermo-épidermique permet, seul, une confirmation, mais peut aussi servir de base à une sélection génétique comme cela est déjà effectif pour les chevaux de trait.

Les épidermolyses bulleuses (EB) sont des maladies héréditaires cutanées et/ou muqueuses (génodermatoses) mécanobulleuses. Une fragilité cutanée anormale conduit à la formation de bulles à la suite de traumatismes, même minimes [11]. Elles peuvent entraîner une mort précoce, en l’absence de traitement efficace disponible. Chez l’homme, les EB sont des maladies exceptionnelles (la prévalence est estimée à 1 cas sur 20 000 [11]). De rares cas sont décrits dans diverses espèces animales (ovins, bovins, équins, carnivores domestiques) [1, 3, 4, 5, 7, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16].

Un cas d’EB jonctionnelle (EBJ), avéré grâce au recours à l’immunofluorescence, est décrit dans cet article pour la première fois en France chez un veau charolais. Ce cas clinique est destiné à insister sur les signes cliniques de suspicion pour ce type d’affection, et à informer sur les gestes et examens complémentaires qui peuvent être mis en œuvre pour préciser autant que possible le diagnostic, même en pratique courante.

Cas clinique

1. Commémoratifs

Une génisse charolaise âgée de quinze jours élevée en pâture “sous la mère” apparaît incapable de téter seule (l’éleveur la fait boire, à l’étable). Elle est née dans l’exploitation, située en Normandie, et n’a été ni vaccinée, ni vermifugée. Aucune affection particulière n’est rapportée dans les mois qui précèdent. Les autres veaux ne présentent aucun trouble, en particulier cutané. Aucune contagion humaine n’est signalée.

2. Anamnèse

Les lésions cutanées sont apparues sur les membres dès la naissance, aggravées par les tentatives du veau pour se mettre debout et marcher. Aucun prurit n’est signalé. Aucun traitement n’a été entrepris.

3. Examen général

La température est de 38,5 °C. Le veau semble chétif (poids : 40 kg) et peu vigoureux.

4. Examen dermatologique

• De multiples dépilations sont visibles principalement au sein des zones exposées aux traumatismes, sur les quatre membres, la tête et la queue (PHOTO 1). Des lésions érosives et ulcérées sont présentes sur ces zones, notamment sur la partie distale des membres. Les ulcères sont recouverts de croûtes hémorragiques ou de lambeaux cutanés secs adhérents (PHOTO 2).

• La muqueuse buccale est érythémateuse. Deux larges érosions de plusieurs centimètres de diamètre sont observées sur la face dorsale et le frein de la langue. D’autres ulcères, plus petits, sont présents à l’extrémité distale de la langue et à la jonction cutanéo-muqueuse de la lèvre supérieure et du mufle (PHOTO 3).

• À l’âge de deux semaines, la génisse souffre d’une exongulation partielle. Cette lésion devient totale et quadripodale lorsque l’animal atteint l’âge de deux mois, laissant apparaître le chorion dénudé du pied, recouvert d’un enduit hémorragique (PHOTO 4).

5. Hypothèses diagnostiques

En raison du caractère congénital et isolé des lésions, et de leur aspect, le diagnostic différentiel est limité à des dermatoses congénitales cliniquement compatibles :

- l’épidermolyse bulleuse ;

- la dermatosparaxie (décrite en race charolaise) ;

- l’acantholyse familiale (décrite uniquement chez le veau angus).

La présence d’érosions buccales pourrait inciter à dépister la maladie des muqueuses, mais l’aspect précis des lésions cutanées observées ne plaide pas en faveur de cette hypothèse. L’absence de contagiosité amène à écarter l’hypothèse de fièvre aphteuse, pourtant cliniquement compatible.

6. Signe de Nikolsky

Pour mettre en évidence le signe de Nikolsky, la peau saine est frottée par pression du doigt, doucement mais fermement, pendant au moins cinq secondes. En cas de dermatose mécanobulleuse, il est possible d’obtenir un clivage sous la forme d’une vésicobulle d’environ 1 cm de diamètre(1). Cette lésion primaire se rompt aisément en une érosion secondaire, bordée d’une collerette épidermique, sans inflammation cutanée. Dans ce cas, le résultat est franchement positif (PHOTOS 5A ET 5B).

7. Examens complémentaires

Examen histopathologique

Sous anesthésie générale, des biopsies cutanées sont réalisées au bistouri, sur une peau saine clivée par frottement sur la face et la cuisse. Les prélèvements sont conservés dans du formol à 10 % et envoyés à un laboratoire d’histopathologie vétérinaire (Lapvso, Toulouse). Les biopsies révèlent un net clivage dermo-épidermique. La totalité de l’épiderme est intacte (PHOTO 6). Entre derme et épiderme, un espace clair, empli de sérosités sanguines, mais plutôt acellulaire, s’est formé. Le derme est peu inflammatoire et les annexes sont bien représentées (PHOTO 7). Les infundibulums folliculaires présentent également un clivage dermo-épidermique.

L’aspect est donc celui d’une dermatite vésiculo-bulleuse avec clivage dermo-épidermique, compatible avec une EB jonctionnelle. L’histopathologie est suffisante pour écarter les autres génodermatoses cliniquement compatibles avec cette présentation clinique. En effet, lors d’acantholyse familiale, le clivage est situé dans l’épiderme (au niveau du stratum spinosum), et lors de dermatosparaxie dans le derme.

Immunofluorescence indirecte

Des techniques d’immunofluorescence indirecte (IFI), qui utilisent des anticorps dirigés contre les constituants du complexe d’adhésion hémidesmosome-fibre d’ancrage, ont été utilisées afin de réaliser le diagnostic différentiel entre EB jonctionnelle et EB dystrophique. Cet examen permet d’identifier le niveau de clivage au sein de la jonction dermo-épidermique (JDE) (voir l'ENCADRÉ “Structure et fonction de la jonction dermo-épidermique” et la FIGURE “Structure de la jonction dermo-épidermique”). Les différentes protéines constituant l’échafaudage moléculaire de la JDE peuvent être reconnues comme des antigènes à l’aide d’anticorps spécifiques. De nouvelles biopsies ont, pour cette raison, été réalisées après création d’une bulle. Les prélèvements ont été envoyés congelés dans un tube sec à un laboratoire spécialisé (Inserm, Nice). L’IFI montre que le niveau de clivage est jonctionnel et que l’absence de marquage concerne les intégrines (4 et (6.

8. Diagnostic

Le diagnostic est celui d’une épidermolyse bulleuse jonctionnelle due à un défaut d’intégrines (4 et (6.

9. Évolution

Le veau meurt quelques jours avant l’âge de trois mois, sans autre symptôme notable que les signes cutanés décrits et une réticence à se déplacer. Aucun traitement n’a été mis en œuvre. Une autopsie est pratiquée, 48 heures après la mort de l’animal. Aucune autre lésion, générale (septicémique) ou localisée, sur les muqueuses digestive, respiratoire et urinaire, n’est visible, mais le processus de putréfaction est déjà initié.

10. Tentative d’enquête épidémiologique

D’après l’éleveur, les parents du veau affecté sont frère et sœur par leur mère. Le père a été le taureau reproducteur de l’exploitation, mais il a été abattu avant la naissance du veau. Il a sailli sa sœur trois fois. Le premier veau de cet accouplement présentait des lésions similaires à notre cas, selon l’éleveur. Il est mort à quinze jours. Son sexe n’a pas été noté et l’intervention d’un vétérinaire n’a pas été demandée. Le deuxième veau était apparemment non affecté.

Les veaux nés des autres vaches du troupeau saillies par le même taureau, sans lien de parenté avec lui, sont apparemment tous sains.

La mère du veau affecté a été vendue par la suite, empêchant toute investigation sur les ascendants.

Discussion

Chez les animaux, les épidermolyses bulleuses (EB) constituent un groupe de maladies exceptionnelles mais sous-diagnostiquées. Le tableau clinique conduit souvent à la mort ou à l’euthanasie avant qu’un diagnostic ne soit établi. Elles sont décrites sous divers noms, notamment celui d’epitheliogenesis imperfecta ou encore d’épidermolyse récessive létale [8].

1. Des génodermatoses exceptionnelles

Chez le veau, quelques cas d’EB sont rapportés dans différentes races : blonde d’Aquitaine, simmental, frison croisé jersiais, rouge de Flandre, brangus [1, 5, 7, 14, 16]. Une série de cas confirmés dans la race charolaise en France mais aussi en race prim’holstein a été relevée [8].

En dépit du peu de cas décrits, les trois formes sont rapportées chez les bovins : des EB jonctionnelles (EBJ), comme dans ce cas, mais aussi des EB simples (EBS) et des EB dystrophiques (EBD) (voir l'ENCADRÉ “Classification des épidermolyses bulleuses”). Par comparaison, chez les agneaux, les quelques cas décrits sont tous des EBD et, chez les poulains, des EBJ pour la plupart.

Dans cet élevage, les investigations généalogiques n’ont pas pu être approfondies. Un même accouplement (consanguin) entre des parents qui paraissent sains a toutefois conduit à la naissance d’un veau confirmé affecté, d’un autre suspecté affecté (non confirmé) et d’un veau sain. La transmission génétique de cette tare paraît donc récessive, comme pour les EBJ chez l’homme [11]. Il n’est pas possible de déterminer à partir de ce seul cas si le caractère est lié à un gène sur un chromosome sexuel ou à un gène autosomal, comme chez l’homme pour cette famille de maladies.

2. Signes d’appel

Les lésions lors d’EB héréditaires apparaissent dès la naissance ou dans les jours qui suivent, voire durant les premiers mois [1, 5, 7, 13, 14]. Des agénésies cutanées en partie distale des membres, déjà présentes à la naissance, indiquent que les lésions peuvent même survenir in utero. Sialorrhée, jetage, boiteries et décubitus sont notés d’emblée.

Même si d’autres localisations existent, puisqu’il s’agit d’une dermatose mécanobulleuse, les lésions sont d’abord situées sur les points de pression. Ainsi, les lésions typiques sont des érosions et ulcères présents dans la cavité buccale (palais, gencive, langue), sur les lèvres et le mufle et également au sein de plages alopéciques en partie distale des membres (jarret, genoux, boulet). L’autre signe constant est l’installation progressive d’une exongulation (onychomadèse) quadripodale, qui constitue un excellent signe d’appel.

Les ulcères (recouverts de croûtes plus ou moins suppurées et hémorragiques) réalisent autant de portes d’entrée pour des germes pathogènes à l’origine de crises récurrentes de septicémie. Il n’existe aucun traitement [b]. Les veaux atteints ne peuvent survivre longtemps car il conviendrait de les maintenir dans un milieu à l’abri de tout traumatisme et de toute contamination. La survie de ce veau jusqu’à un âge proche de trois mois est exceptionnelle même si elle semble avoir déjà été observée [8].

Les muqueuses internes du veau auraient pu être prélevées pour rechercher des lésions épithéliales internes, macroscopiques ou microscopiques, mais l’autopsie n’a pu être réalisée que tardivement après la mort.

3. Examens complémentaires

Ce cas permet de rappeler l’intérêt de deux examens simples pour documenter une suspicion d’épidermolyse bulleuse, même si l’IFI reste du domaine de la recherche. Ainsi, le signe de Nikolsky (frottement au doigt sur une zone de peau saine) doit être positif [5, 16, c].

L’histopathologie conventionnelle sur un échantillon de peau biopsié (de préférence une bulle fraîchement induite par le praticien) permet d’écarter une EB simple, car la cytolyse au sein des kératinocytes basaux de l’épiderme est diagnostique [1, 7]. Dans ce cas, l’immunofluorescence a été utilisée pour préciser le diagnostic d’EBJ et écarter la possibilité d’une EBD [5, 14]. Des techniques immunohistochimiques auraient également pu être mises en œuvre. Le recours à la microscopie électronique est possible, en complément, pour visualiser le site de clivage au sein de la jonction dermo-épidermique (JDE).

L’identification de la protéine défectueuse peut permettre le séquençage du gène correspondant, afin de typer la mutation. Cela a été réalisé pour la kératine 5 lors d’EBS chez un taureau croisé jersiais, pour la laminine 5 lors d’EBJ chez les chevaux de trait (sous-unité (2) et lors d’EBJ chez le braque allemand (sous unité (3) [3, 16, c]. Un tel génotypage permet le dépistage de porteurs asymptomatiques par simple prise de sang. Ainsi, en France, les Haras nationaux imposent depuis 2003 aux étalonniers de chevaux de trait le dépistage de l’EBJ.

La localisation génomique précise de la mutation reste à effectuer chez les bovins. Elle n’a pas pu être réalisée dans le cas présenté pour des raisons pratiques.

Les progrès réalisés, tant sur la connaissance de la structure de la jonction dermo-épidermique que sur les moyens diagnostiques (biologie moléculaire), rendent possible un diagnostic définitif de génodermatoses telles que l’épidermolyse bulleuse. Ces examens sont peu accessibles en pratique bovine. Ils permettent néanmoins d’envisager à l’échelon collectif un dépistage des porteurs d’EB héréditaire par simple prise de sang, susceptible d’intéresser les unités de sélection dans les races affectées.

Sur le terrain, lors de suspicion d’EB héréditaire, le praticien doit annoncer un pronostic sombre à l’éleveur dès lors que le signe de Nikolsky est positif et au vu des conclusions de l’examen histopathologique. Une recherche de consanguinité parentale est alors pertinente et la réforme des reproducteurs concernés est prudente, mais des incertitudes persistent sur le mode de transmission génétique de l’EBJ.

  • (1) La vésicule prend le nom de bulle lorsque sa taille dépasse 1 cm. Bulle et vésicule sont des élevures cutanées fluctuantes remplies de sérosité non inflammatoire. Cette lésion est fugace, ulcères secondaires et croûtes surviennent rapidement.

Points forts

Pour réaliser un signe de Nikolsky, frotter la peau saine avec le doigt pendant au moins cinq secondes. Lorsqu’il est positif (dermatose mécanobulleuse), une vésico-bulle d’environ 1 cm de diamètre se forme.

L’exongulation (ou onychomadèse) quadripodale constitue un excellent signe d’appel, toujours observé lors d’épidermolyse bulleuse au sens large.

Quelle que soit leur origine, bulles et vésicules sont fugaces : elles se rompent rapidement en érosions, puis forment des ulcères et des croûtes.

Le diagnostic d’épidermolyse bulleuse héréditaire est compatible lorsque l’examen histologique et le signe de Nikolsky renforcent la clinique.

Structure et fonction de la jonction dermo-épidermique

Les membranes basales sont des matrices protéiques extracellulaires ubiquitaires adjacentes à une grande variété de cellules.

Dans la peau, la jonction dermo-épidermique (JDE) assure l’adhésion de l’épiderme (épithélium pluristratifié kératinisé) sur le derme. Elle optimise la résistance de la peau aux agressions mécaniques externes. Elle réalise également une interface dynamique, filtrant le passage de molécules et cellules. Ses constituants forment des ligands qui interagissent avec les récepteurs des kératinocytes basaux pour gouverner le comportement cellulaire.

D’une épaisseur de 100 nm, elle se compose de quatre compartiments ultrastructuraux : les hémidesmosomes (HD), la lamina lucida traversée par les filaments d’ancrage, la lamina densa et le derme qui contient les fibres d’ancrage. La JDE peut aussi être comprise comme un ensemble d’unités à la fois structurelles et dynamiques : les complexes hémidesmosomes-filaments d’ancrage-fibres d’ancrage [2, a]. Chacun réalise un pont entre le kératinocyte basal et le derme.

Classification des épidermolyses bulleuses

Sur la base du plan de clivage ultrastructural, les épidermolyses bulleuses (EB) sont classées en trois groupes ou familles :

- les EB simples (EBS) : le clivage est épidermique, par cytolyse au sein des kératinocytes basaux ;

- les EB jonctionnelles (EBJ) : le clivage se situe au sein de la lamina lucida, et fait suite à une anomalie du complexe hémidesmosome-filaments d’ancrage ;

- les EB dystrophiques (EBD) : le clivage se produit sous la lamina densa, en raison d’un défaut des fibres d’ancrage.

Les auteurs remercient Anne Spadafora et Guerrino Meneguzzi.

  • 2 - Borradori L, Sonnenberg A. Biology and function of hemidesmosomes : more than simple adhesion complexes. J. Invest. Dermatol. 1999;112(4):411-418.
  • 3 - Bru C, Ricou R, Sales A. Un cas d'épidermolyse bulleuse chez une pouliche trait breton. Prat. Vét. Équine 2005;37(148):39-43.
  • 4 - Bruckner-Tuderman L, Guscetti F, Ehrensperger F. Animal model for Dermolytic mechanobullous disease : sheep with recessive dystrophic epidermolysis bullosa lack collagène VII. J. Invest. Dermatol. 1991;96(4):452-458.
  • 5 - Deprez P, Maenhout T, De Cock H et coll. Een geval van epidermolysis bullosa bij een kalf. Vlaams Diergeneeskd Tijdschr. 1993;62:155-159.
  • 6 - Diaz LA, Giudice GJ. End of the century overview of skin blisters. Arch. Dermatol. 2000:13(7):106-112.
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  • 8 - Gourreau JM, Gillet JP, Parodi AL et coll. Epitheliogenesis imperfecta des bovins. Point Vét. 1986;18(99):361-367.
  • 9 - Guaguère É, Olivry T, Poujade A et coll. Épidermolyse bulleuse jonctionnelle familiale associée à une absence d’expression du collagène XVII (BPAG2, BP180) chez le braque allemand : à propos de deux cas. Prat. Méd. Chir. Anim. Comp. 1997;32(6):471-480.
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  • 11 - Meneguzzi G, Zambruno G. Les épidermolyses bulleuses héréditaires : un modèle de compréhension de l’adhésion épithélium-mésenchyme. Dans : Friedlander G, Clérici éd. Biologie et pathologie des épithéliums. E.D.K. Paris. 2000:47-59.
  • 12 - Spirito F, Charlesworth A, Linder K et coll. Animal models for skin blistering conditions : absence of laminine 5 causes hereditary junctional mechanobullous disease in the Belgian horse J. Invest. Dermatol. 2002;119(3):684-691.
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PHOTO 1. Vue d’ensemble : de multiples nappes alopéciques sont visibles sur les membres.

Structure de la jonction dermo-épidermique

La sous-unité est le complexe d’adhésion hémidesmosomes-filaments d’ancrage-fibres d’ancrage, au sein duquel des interactions moléculaires existent. La structure moléculaire est simple : quatre protéines (plectine, BP230, BP180 et intégrine a6-b4) pour l’hémidesmosome, surtout de la laminine 5 pour le filament d’ancrage et du collagène VII pour les fibres d’ancrage. D’après [2].

PHOTO 2. Membres antérieurs : des croûtes séchées adhèrent aux genoux. Sur le boulet gauche s’étend une large érosion avec un ulcère.

PHOTO 3. Cavité buccale : deux érosions sont visibles en face dorsale de la langue.

PHOTO 4. Extrémité du membre postérieur gauche : l’onglon est décollé, et le chorion humide et rougeâtre.

PHOTO 5A. Zone alopécique sur un membre postérieur. Un ulcère recouvert d’une croûte est aussi observé (a). Après pression de l’index pendant quelques secondes, une lésion bulleuse apparaît(b), fugace (flèche).

PHOTO 5B. Zone alopécique sur un membre postérieur. Un ulcère recouvert d’une croûte est aussi observé (a). Après pression de l’index pendant quelques secondes, une lésion bulleuse apparaît(b), fugace (flèche).

PHOTO 6. Histologie (x 400). Espace acellulaire dans la zone de clivage. Le toit de cette zone est constitué d’un épiderme intact et le plancher correspond au derme, non inflammatoire.

PHOTO 7. Histologie après coloration à l’acide périodique de Shiff (PAS) (x 400). Le liseré visible sur le plancher du clivage peut correspondre à la lamina densa de la membrane basale, ce qui oriente le diagnostic vers une épidermolyse jonctionnelle.