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CHIMIOTHÉRAPIE ANTICANCÉREUSE DU CHIEN ET DU CHAT
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EN QUESTIONS-RÉPONSES
Auteur(s) : Jérôme Benoît
Fonctions : 16, quai Fernand Saguet
94700 Maisons-Alfort
En 2006, la classification de nombreux médicaments en réserve hospitalière, notamment l’Adriblastine®, entraîne une difficulté d’approvisionnement en médicaments anticancéreux et remet en cause la chimiothérapie.
La cancérologie vétérinaire connaît un développement accru grâce à une meilleure formation des praticiens, à l’augmentation de moyens diagnostiques adaptés, de l’imagerie notamment, à des pronostics connus pour les principales affections et à des résultats satisfaisants chez l’animal, d’où une demande croissante de la part des propriétaires.
La chimiothérapie anticancéreuse, en particulier, est un domaine qui ne cesse de progresser, s’enrichissant des avancées chez l’homme et d’une expérience de plus en plus grande de la cancérologie vétérinaire. Cette thérapeutique, qui s’appuie sur de nombreuses études, montre une réelle efficacité et est de plus en plus acceptée par les maîtres en raison d’une toxicité modérée, contrôlée, chez l’animal de compagnie (protocoles adaptés et respectant strictement le confort de l’animal), contrairement aux protocoles mis en place chez l’homme, dont le but est curatif “à tout prix”.
En pratique, la doxorubicine (Adriblastine®) est une molécule phare, bien connue des praticiens et largement utilisée en cancérologie vétérinaire dans le traitement de la majorité des cancers. En effet, cette molécule ancienne, qui appartient à la famille des anthracyclines, a été étudiée dans de nombreuses indications et possède une efficacité large. Vendue sous la forme d’un lyophilisat à dissoudre, la doxorubicine était, jusqu’au début de l’année, disponible en officine de ville sur simple prescription vétérinaire. Le propriétaire pouvait jusqu’alors aller chercher le flacon et le ramener à la clinique pour sa préparation et son administration à l’animal.
Les pouvoirs publics ont depuis placé cette molécule, comme de nombreux autres antimitotiques, en réserve hospitalière, sous un régime de prescription restreinte réglementée, et elle ne semble plus disponible pour les vétérinaires qui avaient l’habitude de son emploi (voir la FIGURE “Disponibilité des médicaments anticancéreux en Europe”).
Qu’en est-il de la disponibilité des spécialités anticancéreuses pour notre profession ? Cet article a vocation de faire le point sur la réglementation et la disponibilité de ces produits pour le vétérinaire.
Avec la disparition de la doxorubicine des officines, la question de la possibilité pour le praticien de proposer des chimiothérapies anticancéreuses et de prescrire des médicaments antimitotiques se pose puisque aucune spécialité vétérinaire anticancéreuse n’existe à l’heure actuelle.
• La prescription d’un médicament est un acte d’autorité qui engage la responsabilité de son auteur. En outre, la responsabilité civile professionnelle des vétérinaires implique une obligation de moyens, définie par l’article 1137 du Code civil.
La liberté de prescription du praticien doit alors prendre en compte trois catégories de limites, fixées par la responsabilité civile professionnelle contractuelle, par la réglementation de la pharmacie vétérinaire (Code de la santé publique) et de l’exercice de la médecine vétérinaire (Code rural), et des limitations d’ordres éthique et déontologique.
La prescription de médicaments anticancéreux engage la responsabilité du vétérinaire vis-à-vis du propriétaire, de l’animal, mais également de lui-même ou de tout autre personnel susceptible d’être exposé à ces agents cytostatiques.
• La prescription des médicaments vétérinaires est encadrée par de multiples textes législatifs et réglementaires qui visent la pharmacie vétérinaire. La liberté de prescription hors autorisation de mise sur le marché (AMM) existe, mais elle est encadrée par les dispositions de l’article L. 5143-4 du Code de la santé publique, transposition en droit national de la “cascade” de prescription prévue par les articles 10 et 11 de la directive européenne 2001/82/CE.
En dehors des substances interdites d’emploi, toutes les autres peuvent théoriquement être préparées, prescrites ou importées sous la réserve de l’article L. 5143-4.
• Selon le Code de la santé publique, le vétérinaire doit prescrire en priorité un médicament vétérinaire autorisé pour l’animal de l’espèce considérée et pour l’indication thérapeutique visée. Dans le cas où aucun médicament vétérinaire approprié bénéficiant d’une AMM n’est disponible, y compris pour d’autres espèces ou dans une indication thérapeutique différente, un médicament autorisé pour l’usage humain peut alors être prescrit (voir le TABLEAU “Cascade de prescription vétérinaire selon l’article L. 5143-4 du Code de la santé publique”). C’est le cas des produits anticancéreux disponibles en officine puisqu’il n’existe pas, à l’heure actuelle, de spécialité vétérinaire.
• La prescription hors résumé des caractéristiques du produit (RCP) est, du reste, explicitement prévue par la cascade décrite à l’article R. 5143-4 du Code de la santé publique. Cependant, cette faculté doit s’appuyer sur des preuves scientifiques établies [2].
• Lorsqu’il s’agit de médicaments anticancéreux soumis à une prescription restreinte, la cascade ne peut alors plus s’appliquer, puisque ces produits sont soumis à une réglementation particulière qui exclut, par définition, leur utilisation par les praticiens vétérinaires.
• Malgré les nouvelles réglementations, de nombreux produits anticancéreux restent disponibles en officine de ville (voir le TABLEAU “Médicaments anticancéreux disponibles en officine”). Ce sont pour la plupart des formes orales (comprimés ou gélules) et très peu de formes injectables. Pour nombre d’entre eux, leur utilisation chez le chien et chez le chat n’a pas fait l’objet d’études, et les données sont insuffisantes pour qu’ils soient raisonnablement employés en cancérologie vétérinaire.
• La pirarubicine (Theprubicine®, poudre et solvant pour solution injectable) et l’idarubicine (Zavedos®, gélules), par exemple, restent les seuls produits antimitotiques disponibles en réserve hospitalière de la famille des anthracyclines, qui comporte également la doxorubicine (Adriblastine®) et la mitoxantrone (Novantrone®). Aucune étude ne porte cependant sur ces premières molécules. Il convient donc d’être prudent lors du remplacement de la doxorubicine par la pirarubicine et de son emploi chez l’animal (posologie, toxicité cardiaque, rénale ou autre, élimination, etc.).
• Enfin, certaines spécialités anticancéreuses utilisées en médecine vétérinaire et qui font l’objet de multiples publications (cyclophosphamide (Endoxan®), vincristine (Oncovin®), etc.) sont encore disponibles en officine. Mais pour combien de temps encore ? Pourquoi ces composés, qui ne sont pas moins toxiques que les autres, sont-ils encore vendus sur simple prescription ?
Certains groupes de médecins oncologues déplorent cette disponibilité (des formes orales surtout) en raison de la difficulté de suivi de leur patient, de l’absence de maîtrise des effets secondaires rencontrés, du manque de lisibilité (suivi), du traitement des déchets (conditionnement ou excreta) et souhaitent le retrait de ces médicaments des officines.
Jusqu’à la récente mise sur le marché vétérinaire du trilostane (Vétoryl®), le seul médicament anticancéreux disponible dans les pharmacies des quatre écoles nationales vétérinaires était l’op’DDD (Mitotane®) (dans un cadre de prescription hors RCP).
En dehors de cette spécialité, aucune convention n’existe pour que les produits anticancéreux ou une sélection d’entre eux soient disponibles dans ces pharmacies. En outre, d’après les nouvelles réglementations, de telles dispositions ne semblent pas envisageables.
• Il convient de distinguer deux types de classements des médicaments à prescription restreinte :
- ceux qui sont classés en réserve hospitalière stricto sensu sont utilisés au sein des hôpitaux, et ne peuvent être ni prescrits, ni délivrés en dehors de ce cadre ;
- il existe ensuite des spécialités qui bénéficient d’une rétrocession. Ce régime de prescription restreinte permet la vente au public de médicaments par les établissements de santé.
• Selon l’article R. 5143-5-1 du Code de la santé publique, « l’AMM (…) peut classer [un médicament] dans une des catégories de médicaments soumis à prescription restreinte suivantes :
- médicament réservé à l’usage hospitalier (RH) ;
- médicament à prescription hospitalière (PH) ;
- médicament à prescription initiale hospitalière (PIH) ;
- médicament à prescription réservée à certains médecins spécialistes (PRS) ;
- médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement (SP). »
Les listes des médicaments reclassés en réserve hospitalière ou de ceux qui ne sont plus réservés à l’usage hospitalier ont été réactualisées en janvier 2006 et sont disponibles sur le site de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) (“dossier rétrocession”).
Ainsi, d’après l’article R. 5143-5-11 du Code de la santé publique, « l’autorisation de mise sur le marché (…) peut prévoir qu’il n’est délivré qu’aux professionnels de santé habilités à le prescrire et à l’administrer (…) pour des raisons liées à la sécurité d’utilisation du médicament et nécessitant une détention et une manipulation exclusive par un professionnel de santé. »
• Les produits anticancéreux inscrits sur la liste prévue à l’article L. 5126-4 du Code de la santé publique ne peuvent être rétrocédés que dans les conditions fixées par l’arrêté du 20 décembre2 004, modifié par l’arrêté du 12 mai 2005 (voir l’ENCADRÉ “Conditions d’utilisation des médicaments anticancéreux injectables”). Leur délivrance entre principalement dans le cadre des chimiothérapies administrées par un professionnel à domicile. Selon l’arrêté, ces dispositions restent encore transitoires dans l’attente de la mise en place définitive du dispositif de dispensation au public des médicaments anticancéreux.
• La loi prévoit également la liste des prescripteurs habilités (article R. 5143-5-5-I du Code de la santé publique). « La prescription (…) du médicament est réservée aux médecins auxquels a été reconnue une qualification de spécialiste (…). » L’article R. 5143-5-7 du Code de la santé publique prévoit alors que « lors de la présentation d’une ordonnance prescrivant un médicament (…) soumis à prescription restreinte, le pharmacien s’assure (…) de l’habilitation du prescripteur à le prescrire (…). »
Les vétérinaires ne sont pas habilités à prescrire ou à utiliser les médicaments à prescription restreinte. Une liste des produits qui peuvent être rétrocédés aux vétérinaires, mise au point par l’Afssa-ANMV, est cependant en cours de publication depuis plusieurs années, mais elle ne comporte aucune spécialité anticancéreuse.
• Une simple recherche sur Internet permet de trouver des centaines de sites Web qui vendent des médicaments. Certaines de ces pharmacies sont légitimes, mais bon nombre d’entre elles offrent des produits qui ne sont pas autorisés en France. La possibilité pour les consommateurs français d’acheter des produits de santé sur Internet, et plus particulièrement des médicaments, auprès de sites étrangers (notamment américains, canadiens, suisses, britanniques, néerlandais, etc.) crée alors des difficultés. Le plus souvent, l’internaute recherche la délivrance d’un médicament qui n’est pas autorisé sur le marché français ou encore qui puisse lui être délivré sans prescription médicale.
• Les sites les plus complets passent directement commande dans des pays où la réglementation de la pharmacie n’exige pas de prescription pour la délivrance de certains médicaments très surveillés en France ou dans l’Union européenne (UE). Ils garantissent généralement la confidentialité des commandes, la sécurité des transactions et l’assurance de la bonne réception de la commande.
• Certaines pharmacies “on line” ne donnent pas d’adresse postale, ni de numéro de téléphone. Aucun moyen ne permet alors de savoir où ces entreprises sont situées, où elles obtiennent leurs médicaments ou ce que contiennent leurs produits (contrefaçons, additifs dangereux, médicaments périmés). L’achat de médicaments sur Internet peut aussi représenter des risques financiers. Dans certains cas, le produit n’est pas expédié ou bien est retenu à la frontière par les autorités françaises.
• La commande de médicaments en ligne est illégale, dès lors qu’il s’agit de produits non autorisés en France ou soumis à restriction, ou seulement à prescription.
En ce qui concerne le professionnel de santé, qu’il s’agisse de la délivrance d’un médicament non autorisé en France, de celle d’un produit au mépris de l’existence d’une prescription médicale ou encore de l’atteinte au monopole pharmaceutique, les infractions à la réglementation sur la dispensation des spécialités font l’objet de sanctions pénales par la loi française.
La loi pénale française résulte alors de la combinaison de deux principes :
- cette loi s’applique à toute infraction commise sur le territoire français (article L. 113-2, alinéa 1er, du Code pénal) ;
- l’infraction est réputée commise sur le territoire français dès lors que l’un de ses éléments a été réalisé sur ce territoire (article L. 113-2, alinéa 2). Par conséquent, tout vendeur étranger, qui livre à des consommateurs français des médicaments relevant du monopole des pharmaciens inscrits à l’ordre et installés sur le territoire national, commet en France le délit d’exercice illégal de la pharmacie (article L. 4223-1 du Code de la santé publique) et peut être poursuivi à ce titre devant les juridictions répressives françaises. Il peut également être poursuivi pour mise sur le marché d’un médicament non autorisé (article L. 5421-2 du Code de la santé publique) ou pour délivrance sans prescription médicale (article L. 5432-1 du Code de la santé publique) (voir le TABLEAU “Infractions au Code de la santé publique et peines prévues”).
En ce qui concerne le consommateur, les importations de médicaments par des particuliers (pour leurs animaux de compagnie) sont licites dès lors qu’elles sont réalisées en vue d’un usage personnel et qu’elles portent sur des quantités compatibles avec cet usage. Mais lorsque le particulier ne transporte pas personnellement le médicament en même temps que son animal, et notamment lorsqu’il se fait adresser le produit par voie postale, il est tenu de solliciter une autorisation d’importation auprès de l’Afssaps. Cependant, le non-respect de cette exigence ne fait l’objet d’aucune incrimination spéciale et constitue seulement une infraction douanière.
Les conditions de manipulation de ces médicaments inquiètent particulièrement l’Afssa-ANMV (voir l’ENCADRÉ “Recommandations de l’Afssa-ANMV”). Des formulations non adaptées à l’utilisation vétérinaire, le non-respect des bonnes pratiques de manipulation, le non-contrôle des excreta des animaux traités sont autant de raisons invoquées d’empêcher l’accès de la profession tout entière à ces médicaments.
Aucune convention avec les pharmacies centrales n’est en théorie possible, que ce soit pour les vétérinaires généralistes, les centres anticancéreux vétérinaires ou encore les écoles nationales vétérinaires.
La récente publication (attendue depuis 2004) de recommandations destinées aux vétérinaires praticiens semble paradoxale puisqu’ils n’ont plus accès à la plupart des médicaments anticancéreux. Ces recommandations, qui concernent le personnel soignant et les propriétaires d’animaux, ont reçu l’approbation du Conseil supérieur de l’Ordre des vétérinaires et des ministères concernés.
• À court terme, tout déblocage de la situation semble exclu. La seule volonté de l’Afssa-ANMV est d’envisager le développement et la mise sur le marché de spécialités anticancéreuses vétérinaires dont les RCP puissent répondre aux différentes exigences réclamées par les pouvoirs publics (réglementation médecine humaine adaptée à notre profession, à son activité, à sa réalité, à ses contraintes, etc.).
À l’échelon français en général, la réglementation des médicaments anticancéreux est directement visée par le Plan anticancer mis en œuvre par le président de la République ces dernières années. Face à un éclaircissement des pratiques de soins, des lieux spécialisés, des personnes compétentes, la réglementation liée à ces produits risque encore de se durcir dans les années à venir, alors que les dernières mesures ne semblent être que transitoires.
• À l’image de la radiologie et des normes de radioprotection renforcées depuis peu avec la nécessité pour les vétérinaires d’obtenir un certificat de radiocompétence et de mettre leurs installations aux normes, la mise en place d’un certificat de chimiocompétence pourrait être envisagée pour les praticiens qui souhaitent utiliser la chimiothérapie. Cette solution reste à terme la plus raisonnable, plutôt que de réserver cette pratique à des centres spécialisés, un tel procédé ne pouvant que nuire au développement “démocratique” de la cancérologie vétérinaire en France.
La situation actuelle est inattendue, inconfortable et frustrante. Après s’être développée depuis une dizaine d’années, s’être enrichie à travers le monde de nombreuses données et de progrès diagnostiques, thérapeutiques et pronostiques, la cancérologie vétérinaire en France connaît – cas unique en Europe – un grand coup de frein.
La prescription hors RCP est un droit théorique selon la “cascade” de prescription.
Pour les médicaments anticancéreux soumis à prescription restreinte, la “cascade” ne peut pas être appliquée.
La toxicité des produits anticancéreux et les risques de leur manipulation sont des facteurs prépondérants dans l’évolution de la réglementation en France.
L’importation directe ou via Internet de médicaments est interdite en France.
Article 1er
« La dispensation par des pharmacies à usage intérieur en vue d’une administration à domicile en dehors d’une hospitalisation à domicile des médicaments anticancéreux injectables (…) doit être réalisée dans le cadre d’un réseau de santé en cancérologie (…) ayant intégré dans sa charte les conditions d’utilisation décrites en annexe. »
Article 3
« Un bilan annuel de l’activité de dispensation en vue d’une administration à domicile hors hospitalisation à domicile (…) comprend notamment (…) le nombre de préparations de chimiothérapies anticancéreuses reconstituées ou préparées (…) ainsi que] la liste des médicaments délivrés pour une chimiothérapie à domicile. »
Annexe : conditions d’utilisation des médicaments anticancéreux injectables administrés par un professionnel au domicile.
« À terme (2006-2007), l’administration à domicile des traitements du cancer s’effectuera dans le cadre de réseaux de santé en cancérologie soumis à des conditions concernant entre autres la qualité et la sécurité de la dispensation et de l’administration des médicaments. Dans l’attente, le dispositif transitoire mis en place par le présent arrêté assortira la dispensation au public de médicaments anticancéreux injectables de la liste de rétrocession prévue à l’article L. 5126-4 de conditions d’utilisation.
(…)
La dispensation des anticancéreux injectables (…) s’accompagne de supports d’information écrits, délivrés à tous les intervenants, qui comprennent : les coordonnées des référents (…), les protocoles de soins, les protocoles d’urgence et les protocoles de conduite à tenir au regard des événements indésirables (…), les modalités de fourniture (…), de transport des médicaments (…), les conditions de leur conservation (…), l’ordonnance de prescription de la chimiothérapie (…), la procédure qui décrit les conditions d’élimination des déchets générés par l’administration des anticancéreux (…) (conditionnement, récupération, transport, stockage) (…).
Les médicaments anticancéreux (…) sont reconstitués et/ou préparés dans la pharmacie à usage intérieur (…) (mélange simple (…) d’une solution, d’une poudre, d’un lyophilisat avec un solvant pour usage parentéral) (…).
Préalablement à l’administration d’une chimiothérapie anticancéreuse à domicile, les infirmiers doivent avoir reçu une formation spécifique (…). »
Extraits de l’arrêté du 20 décembre 2004 fixant les conditions d’utilisation des médicaments anticancéreux injectables inscrits sur la liste prévue à l’article L. 5126-4 du Code de la santé publique (modifié le 12 mai 2005).
L’Afssa-ANMV comme l’Agence européenne pour l’évaluation des médicaments (EMEA) ont initié une réflexion sur le développement de médicaments anticancéreux vétérinaires spécifiques. Il existe une ligne directrice à l’intention des demandeurs d’AMM et des recommandations françaises publiées en 2004 [1]. Cette démarche se situe dans le cadre d’informations pratiques et des conseils scientifiques qu’assurent les agences pour permettre le développement des médicaments et un bon déroulement des procédures d’AMM.
En ce qui concerne les médicaments anticancéreux, le développement des produits vétérinaires à base de molécules employées en médecine humaine est susceptible de concerner des produits avec un profil toxicologique sévère (CMR), mais également d’autres molécules ne présentant pas cette caractéristique. On peut s’attendre à voir déposer des demandes d’AMM en procédures centralisées ou strictement nationales dans chaque catégorie.
Aucun médicament anticancéreux vétérinaire n’est autorisé dans l’ensemble de l’Union européenne (UE). Aussi le recours à des spécialités humaines selon le principe dit « de la cascade » a-t-il constitué la règle jusqu’à présent.
La situation française s’est récemment compliquée avec le passage de la plupart des médicaments anticancéreux (à usage humain) autorisés dans les catégories dites « de prescription restreinte », c’est-à-dire réservée à l’usage hospitalier et/ou accessibles sur la seule prescription d’un médecin hospitalier ou d’un spécialiste en oncologie. La doxorubicine, utilisée pour les traitements anticancéreux vétérinaires, n’est donc plus accessible, même pour la poursuite des traitements en cours.
Au-delà des aspects juridiques, les deux agences de sécurité sanitaire françaises (l’Afssa et l’Afssaps), dans des démarches différentes, ont manifesté le souci de la prise en charge optimale des malades en s’entourant des précautions nécessaires à la manipulation des produits cytostatiques par les personnels soignants. Pour les animaux, l’analyse des risques doit inclure la toxicité que présentent ces traitements non seulement pour le personnel soignant, mais aussi pour les personnes qui vivent à proximité des animaux soignés et pour l’environnement.
La profession vétérinaire est ainsi invitée à réfléchir à la mise en place des garanties nécessaires au bon déroulement de ces traitements. Un ensemble de dispositions complémentaires à celles visant l’AMM est en cours de validation. Un deuxième document doit être prochainement publié par l’Afssa sur ce thème. Il devrait comporter des notions de formation et d’information sur les risques liés à la manipulation de cytostatiques, des préconisations techniques pour les cliniques vétérinaires, des recommandations de bonnes pratiques d’utilisation et d’administration, et souligner la nécessité d’avoir recours à l’hospitalisation des animaux traités.
- Articles L. 4223-1, L. 5126-4, L. 5143-4, R. 5143-5-1, R. 5143-5-11, R. 5143-5-5-I, R. 5143-5-7, L. 5421-2 et L. 5432-1 du Code de la santé publique.
- Articles L. 113-2, alinéa 1er, et L. 113-2, alinéa 2, du Code pénal.
- Article 1 137 du Code civil.
- Articles 10 et 11 de la directive européenne 2001/82/CE.
