Le point Vétérinaire n° 265 du 01/05/2006
 

RETOUR DE PHARMACOVIGILANCE

Éclairer

NOUVEAUTÉS

Éric Vandaële

4, square de Tourville
44470 Carquefou

Des cas graves peuvent survenir sans surdosage chez les chiens et les chats. Chez les équins, ils sont dus à des surdosages et aux injections.

Les praticiens se plaignent souvent d’être à l’origine des données de pharmacovigilance mais de ne pas bénéficier d’un retour d’information. Depuis quelques années, l’Agence nationale du médicament vétérinaire (Afssa-ANMV) tente plus régulièrement de diffuser ou de mettre à disposition des praticiens les rapports finaux de pharmacovigilance sur son site Internet, même si ces rapports ne sont pas tous d’une excellente qualité. À l’évidence, dans certains rapports rendus publics, des données trop précises sont parfois effacées par leurs auteurs, surtout lorsque ces données peuvent influencer positivement ou négativement les ventes d’une spécialité.

Feu rouge sur les endectocides “hors AMM”

C’est ainsi que le rapport de 39 pages de pharmacovigilance sur l’usage des avermectines chez les équidés est au trois-quarts (27 pages sur 39) consacré à la reproduction des données figurant déjà dans le Dictionnaire des médicaments vétérinaires (DMV). De longs extraits de la notice officielle d’emploi du spot-on Strong­hold® (sélamectine) destiné aux chiens et aux chats sont par exemple reproduits dans ce rapport alors que ce produit n’a certainement jamais été impliqué dans un seul cas de pharmacovigilance chez le cheval ! De même, le lecteur, expert, vétérinaire ou néophyte, de ce rapport n’attend certainement pas la reproduction des notices d’emploi de l’ensemble des médicaments des gammes Ivomec® (ivermectine), Cydectine® (moxidectine), Dectomax® (doramectine) ou Eprinex® (éprino­mectine). Seules huit pages sur 39 (20 % du rapport) sont réellement consacrées à l’analyse des 26 cas d’effets indésirables déclarés, sans qu’il soit possible de déterminer à quelles avermectines sont rattachés ces effets indésirables.

À l’opposé de ces rapports chez les équidés, celui qui analyse les effets indésirables des avermectines chez le chien et chez le chat est plus court, mais beaucoup mieux documenté, plus précis et finalement bien plus riche d’enseignements.

Tous ces rapport sont amené la commission de pharmacovigilance à attribuer un « feu rouge » à l’utilisation des endectocides chez le chien, le chat et les équidés.

Les endectocides chez les équidés : 61 cas déclarés

Chez les équidés, 26 cas d’effets indésirables aux avermectines et 35 aux milbémycines (moxidectine) ont été déclarés sur une période d’environ cinq à sept ans (voir la FIGURE “Répartition des 61 cas d’effets indésirables des endectocides chez les chevaux”).

Avec les avermectines, la moitié des 26 cas concerne des spécialités orales destinées aux chevaux et 11 des 26 cas (42 %) sont reliés à l’usage de spécialités injectables. Sur ces 26 cas déclarés, onze sont des cas mortels. Toutefois, selon ce rapport, le lien de causalité entre l’administration de l’endectocide et la mortalité n’a jamais été imputé comme probable. Dans un seul cas, suite à une injection, il est évalué possible, alors qu’il est estimé comme improbable dans trois autres cas mortels. Les sept autres sont jugés comme « non classifiables ». Sur les 15 autres cas non mortels, l’imputation est jugée comme probable ou possible que des dans trois cas, les autres cas étant « non classifiables ».

Gare à l’injection des avermectines

La voie orale est à l’origine du plus grand nombre de déclaration (58 %), mais c’est l’utilisation par voie injectable de spécialités injectables non destinées aux chevaux, principalement à base d’ivermectine, qui est à l’origine des deux tiers des cas mortels (sept sur 11, soit 64 %). Dans quatre cas mortels, ce sont des surdosages oraux, jusqu’à six fois la dose thérapeutique de 0,2 mg/kg, qui sont rapportés. Ces surdosages interviennent alors surtout sur des équidés légers de moins de 250 kg.

Attention au surdosage avec la moxidectine

L’analyse des 35 cas rapportés avec les milbémycines est plus facile parce que le rapporteur mentionne les noms de la molécule (la moxidectine) et des produits concernés : 31 cas avec Equest®, le gel oral équin, 4 cas avec Cydectine® 1 %, la solution injectable bovin utilisée « hors AMM » chez les équins. Le nombre de cas mortels, onze, n’est pas plus élevé qu’avec les avermectines, d’autant que l’imputation de quatre cas mortels par voie orale est jugée improbable. Deux cas mortels sont « probablement » reliés à l’administration du gel oral en surdosage (jusqu’à dix fois la dose recommandée), et un cas « possible » après l’injection de la solution injectable Cydectine®. Parmi les 21 cas non mortels notifiés par voie orale, les cas de forts surdosages (au moins deux fois la dose recommandée de 0,4 mg/kg) sont fréquents avec des erreurs d’estimation du poids chez des petits équidés de moins de 250 kg (jeunes chevaux, ânes, etc.).

Attention aux réactions locales et à la voie IV

Dans la majorité des cas avec les avermectines, l’effet indésirable est observé dans les quelques heures qui suivent l’administration. Il s’agit le plus souvent de syndrome nerveux, prostration, ataxie, etc. Toutefois, selon les rapports, des réactions de type anaphylactique, « sous la seringue », ont parfois été observées, surtout lors d’administration veineuse. La concentration plasmatique maximale est alors très élevée par rapport à celles obtenues lors d’administration orale. Ce type de réaction est bien connu et est décrit dans la littérature depuis plus de vingt ans avec la solution injectable d’ivermectine.

Toutefois, pour des raisons économiques, l’injection d’endectocides bovins, surtout à base d’ivermectine, reste assez répandue. « Selon les praticiens, les conséquences sont [aussi] des réactions inflammatoires au point d’injection intramusculaire ou sous-cutanée, se compliquant d’infections graves » souligne le rapport. « Les avis des scientifiques et des praticiens sont convergents pour considérer qu’une spécialité est mieux tolérée localement » précise le rapport, sans toutefois la nommer explicitement.

Une toxicité sans surdosage chez le chien

Chez les chiens, l’ingestion accidentelle des seringues destinées aux équins ou de leurs reliquats représente l’une des causes d’intoxication : 37cas sur 240 (21 %) pour les avermectines, 7 cas sur 40 (17 %) pour la moxidectine.

Néanmoins, 80 % des cas chez le chien correspondent à des administrations injectables « hors AMM » intentionnelles, réalisées par les propriétaires ou par les vétérinaires, en vue de traiter des démodécies (32 % des cas) ou des gales (32 % des cas) (voir le TABLEAU “Nombre de cas d’effets indésirables déclarés chez les chiens et les chats”).

Chez le chien, un quart des cas est relevé sur des races réputées sensibles aux avermectines : colleys et croisés, border collie, berger australien, etc. Lorsque les doses sont connues, elles sont dans les trois quarts des cas inférieures à 1,5 mg/kg. La médiane est de 0,5 mg/kg ce qui n’est que très légèrement au-dessus des doses recommandées dans la littérature (0,2 à 0,3 mg/kg pour l’ivermectine).

Des troubles nerveux et occulaires

Les effets indésirables surviennent dans les 24 heures qui suivent l’administration dans 42 % des cas ou dans les 48heures (69 %).

Lors d’ingestion accidentelle, l’imputation est notée comme « probable » ou « possible » dans les trois quarts des cas, même si aucun mortel n’est à déplorer après ces ingestions. L’imputation « probable » ou « possible » reste élevée lors de traitement intentionnel : 59 %. Curieusement, il ne semble pas qu’il y ait une relation évidente entre la dose administrée et les cas jugés graves. La dose moyenne des cas graves ou mortels (0,7 mg/kg) est très inférieure à la dose moyenne des cas évoluant vers la guérison (3,9 mg/kg).

Les troubles nerveux dominent la symptomatologie clinique : ataxie, paralysie, prostration, coma, tremblements. Toutefois, une mydriase (27 % des cas), voire une cécité (20 %) sont aussi assez fréquemment observées. Toutefois, ces troubles oculaires sont moins fréquemment observés chez les colleys et autres races sensibles, alors que les troubles nerveux le sont davantage. Des troubles digestifs, vomissements, diarrhées, etc. sont aussi fréquemment associés.

L’injection d’ivermectine chez le chat

Chez le chat, la quasi totalité des 115 cas d’effets indésirables concernent l’ivermectine (103cas), puis la doramectine (8 cas) et des administrations parentérales (83 % des cas). Les médicaments sont administrés, dans les deux tiers des cas par un praticien contre une gale (gale d’oreille le plus souvent) à la dose d’emploi recommandée dans la littérature. L’effet indésirable apparaît dans les 24 heures dans les deux tiers des cas et après une seule administration. Dans 60 % des cas déclarés, le lien de causalité a été jugé probable ou possible, même si d’autres traitements sont fréquemment associés à cette injection endectocide chez le chat. Les effets les plus fréquents sont de loin des troubles nerveux (62 % des cas) : ataxie, dépression, prostration, coma, tremblements, convulsions. Des signes oculaires sont aussi fréquents, avec une mydriase, voire une cécité dans 15 % des cas.

Une sensibilité individuelle chez le chien et le chat

Chez le chat comme chez le chien, la gravité des effets indésirables n’est pas liée à la dose. Des signes d’effets indésirables sont observés aux doses recommandées dans la littérature dans les deux espèces.

La gravité semble plutôt le reflet d’une sensibilité individuelle. Les cas mortels sont ainsi observés chez le chien dans les races les plus sensibles : colley, border collie, berger australien, shetland, bobtail, etc. Cette sensibilité raciale est liée à la mutation du gène MDR1 (multi drug resistance) qui code pour la glycoprotéine P. Cette protéine d’efflux évite l’accumulation de ces médicaments neuro­toxiques dans le système nerveux central. La mutation du gène MDR1 conduit donc à favoriser à l’inverse la toxicité nerveuse de ces molécules. Les colleys porteurs homozygotes de la mutation représenteraient entre 35 % et 48 % de l’effectif, et les porteurs « sains » hétérozygotes entre 32 et 42 %. Les chiens des autres races qui réagissent aux doses thérapeutiques pourraient aussi être des porteurs de cette mutation. Cela expliquerait que les effets graves ne soient pas dose-dépendants mais davantage corrélés à la sensibilité de quelques individus.

La commission de pharmacovigilance propose donc d’indiquer sur la notice des endectocides utilisés « hors AMM » chez les équins ou les chiens et les chats les mentions :

• « Ces médicaments ne doivent pas être utilisés chez les équins, chez qui ils pourraient provoquer des effets indésirables graves, tels qu’ataxie, paralysie, dépression, décubitus pouvant conduire à la mort de l’animal ».

• « L’administration de ces médicaments à des chiens ou à des chats peut entraîner l’apparition de troubles neurologiques parfois mortels, accompagnés ou non de symptômes digestifs ou cardiorespiratoires ».

Répartition des 61 cas d’effets indésirables des endectocides chez les chevaux

Les cas mortels sont aussi nombreux avec les avermectines qu’avec la moxidectine, mais avec une répartition différente selon les voies d’administration.

Nombre de cas d’effets indésirables déclarés chez les chiens et les chats

La grande majorité des cas correspondent à des usages intentionnels » hors AMM « à des doses recommandées dans la littérature. La grande proportion de cas reliés à l’ivermectine reflète l’usage » hors AMM « très prépondérant de cette avermectine chez les chiens et les chats par rapport aux autres molécules.