Le point Vétérinaire n° 264 du 01/04/2006
 

ANALGÉSIE DU CHIEN ET DU CHAT

Éclairer

NOUVEAUTÉS

Philippe Michon

13, rue Pierre-Gillet
08800 Charleville-Mézières

L’utilisation du fentanyl(1) par voie transcutanée devrait se limiter à la gestion des animaux douloureux non manipulables mais monitorables.

Le fentanyl(1) estun opioïdesynthétique dont la forme galénique transcutanée est utilisée en médecine vétérinaire depuis une dizaine d’années. Une nouvelle forme à diffusion contrôlée (Ionsys®) a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le contrôle de la douleur postopératoire en médecine humaine. De nombreuses questions se posent cependant avant d’envisager l’emploi de ces patchs en médecine vétérinaire. Outre le coût et les inconvénients de mise en place, l’éventuelle supériorité antalgique du fentanyl(1) chez le chien et chez le chat est aujourd’hui à reconsidérer car :

- les récepteurs aux opioïdes chez le chien sont plus sensibles à la morphine(1) qu’au fentanyl(1) [8] ;

- le mode de redistribution du fentanyl(1) après son accumulation lipidique n’est pas encore identifié [16].

En outre, si une étude rapporte des effets secondaires légers chez 20 chiens sur 52 et chez 13 chats sur 71, elle fait également mention de la mort d’un chat [14].

Mécanismes d’action des opioïdes

Les mécanismes d’action proposés sont :

- une activité au niveau médullaire sur le système GABA pré- ou postsynaptique ;

- au niveau supraspinal, une inhibition des contrôles inhibiteurs descendants qui fait disparaître le contraste entre nociception et somesthésie, et crée un bruit de fond qui empêche la distinction de la douleur ;

- au niveau périphérique, l’activité, qui est plus nette lors d’inflammation, serait due aux récepteurs µ, δ et ? des terminaisons périphériques préactivés par l’inflammation [3].

Effets secondaires des opioïdes

Les opioïdes utilisés couramment en médecine vétérinaire ont une activité µ-agoniste dont découlent leurs principaux effets secondaires (voir le TABLEAU “Catégories de récepteurs µ et effets secondaires”) :

(1) une dépression respiratoire lors de doses élevées (> 1 mg/kg d’équivalent morphine). L’augmentation de la pression intracrânienne résultante n’est observée que si la ventilation n’est pas prise en charge. Cet effet est peu susceptible de survenir aux doses classiquement utilisées en anesthésie chez le chien et chez le chat [5]. Lors de l’application des patchs, aucune différence significative n’est observée après extubation chez le chien, par rapport à une anesthésie gazeuse seule [b] ;

(2) une bradycardie nettement plus marquée avec le fentanyl(1) qu’avec la morphine(1) et dont le mécanisme n’est pas totalement élucidé, sans dépression myocardique associée ni modification du débit systolique. Le patch de fentanyl(1) chez le chien augmente le débit ventriculaire gauche et la vasodilatation [12]. Il a donc un effet inverse à celui du fentanyl(1) à doses élevées.

Ces effets secondaires, rares en phase douloureuse, peuvent survenir avant l’intervention chirurgicale ou quand la douleur s’atténue. Le choix de l’opioïde doit donc être guidé en priorité par les particularités métaboliques des molécules disponibles (voir l’ENCADRÉ “Morphine(1) et fentanyl(1) lors d’insuffisance hépatique ou rénale”).

Transcutané : pharmaco-cinétique aléatoire

L’administration de morphine(1) par voie intraveineuse permet d’atteindre des concentrations cérébrales efficaces aussi rapidement qu’avec le fentanyl(1) intraveineux, malgré la plus grande lipophilie de ce dernier [16]. Les formes injectables de fentanyl(1) sont en outre réservées au milieu hospitalier. Une forme buccale est en revanche disponible (voir l’encadré “Fentanyl(1) transmuqueux buccal”) et elle est efficace en cinq à dix minutes, comme la morphine(1) par voie intraveineuse.

La cinétique du patch de fentanyl(1) est beaucoup plus aléatoire, avec un taux de passage de 13,7 à 63,8 % qui dépend de la région de pose (voir le TABLEAU “Pharmacocinétique du fentanyl) [11]. Une concentration plasmatique stable est obtenue en 6 à 12 heures chez le chat et en 12 à 24 heures chez le chien. L’absorption se poursuit pendant 72 heures chez le chien et jusqu’à 100 heures chez le chat [5]. Chez les animaux maigres, la cinétique est parfois beaucoup plus rapide et des syndromes de “pseudo-sevrage” sont observés. Il est alors nécessaire de renouveler l’application toutes les 48 heures. La graisse sous-cutanée diffère l’absorption du fentanyl(1) et un relargage s’effectue pendant 2 à 20 heures après le retrait du patch [5].

Les fortes variations intra- et interindividuelles rendent nécessaire un monitorage constant depuis la pose du patch jusqu’à 24 heures après son retrait [13]. Des réactions cutanées peuvent également modifier la cinétique [13], ainsi que la pigmentation de la peau [a]. L’hyperthermie accélère le passage transcutané, alors que l’hypothermie peropératoire le diminue de façon significative. Cet effet est plus marqué lors d’anesthésie à l’isoflurane qu’à l’halothane [13].

En revanche, la commercialisation de systèmes multiréservoirs sécables permet désormais d’adapter la dose.

Préanesthésie

Le fentanyl(1) patch est proposé dans la gestion de la douleur péri-opératoire. Ses particularités pharmacocinétiques en font un agent pré-, per- et postanesthésique.

Il peut être associé à d’autres molécules dans un objectif d’anesthésie à toxicité dispersée :

- à la médétomidine, avec des risques de répercussions hémodynamiques marquées ;

- à la kétamine à la dose de 4 à 5 mg/kg, avec des modifications du système nerveux autonome que le diazépam(1) à la dose de 0,3 à 0,4 mg/kg permet de réduire.

L’association neuroleptique-alpha-2 mimétiques-opioïdes permet de diminuer les doses d’anesthésiques de 30 à 60 %, et jusqu’à les diviser par quatre pour le sévoflurane [9]. L’intérêt de l’administration d’un anticholinergique (atropine ou glycopyrrolate) est discuté [10].

Phase peropératoire

Les opioïdes permettent de réduire les doses des autres molécules :

- par voie locale : la densité des récepteurs morphiniques des extrémités axonales augmente lors d’inflammation par migration à la suite de leur synthèse neuronale dans les ganglions de la racine dorsale en 48 à 72 heures. Les opioïdes agissent sur ces récepteurs selon un effet dose-dépendant saturable et ne sont donc efficaces localement que s’il existe un phénomène inflammatoire ;

- par voie injectable, en bolus à la demande pour éviter le surdosage, toutes les heures pour la morphine(1) jusqu’à l’obtention de l’effet désiré ;

- en continu : pour les molécules dont l’action est rapide comme le fentanyl(1) (possibilité d’emploi par voie transmuqueuse [Actiq®] en application toutes les demi-heures ou en patch transcutané, mais la dose n’est alors pas modulable). Un spray transmuqueux nasal, encore à l’étude, est également prometteur [c].

Phase postopératoire

Le fentanyl(1), plus coûteux que la morphine(1), a une efficacité équivalente contre la douleur, mais pas supérieure. L’expérience qui montre une supériorité antalgique du fentanyl(1) patch à 100 µg le compare à une dose unique faible de morphine(1) par voie épidurale (0,1 mg/kg) [15]. L’application d’un patch à 50 µg 20 heures avant une ovario-hystérectomie a un effet comparable à l’administration intramusculaire d’une dose d’oxymorphone(2) équivalente à 0,25 à 0,50 mg/kg de chlorhydrate de morphine(1) [6].

Une étude qui compare le fentanyl(1) au meloxicam lors d’ostéotomie n’a montré aucune différence significative d’effet antalgique entre les deux molécules (meloxicam 0,2 mg/kg par voie intraveineuse en préopératoire, 0,1 mg/kg par voie intraveineuse 24 heures après l’intervention, puis 0,1 mg/kg par voie orale le jour suivant, versus fentanyl(1) patch 50 µg/h pendant 72 heures) [7]. Chez quatre beagles, le fentanyl(1) patch à 25 µg/h et à 50 µg/h lors d’une intervention chirurgicale abdominale – réputée moins douloureuse que la chirurgie osseuse – a semblé efficace pour contrôler la douleur post opératoire. Cependant, trois des quatre chiens ont présenté une douleur modérée dans les deux heures qui ont suivi l’opération et deux, un pour chaque dose, huit heures après l’intervention. L’analgésie procurée par le fentanyl(1) patch ne paraît devenir intéressante qu’à partir de 12 heures après l’acte chirurgical [13], peut-être en raison de la pharmacocinétique modifiée par l’hypothermie per- et postopératoire. Les résultats des études recensées chez le chat ne sont pas plus favorables [13].

En plus de ces capacités antalgiques peu différentes de celles de la morphine(1), la pharmacocinétique des patchs de fentanyl(1) rend le titrage dose à effet impossible. Un patch transcutané iontophorétique, dans lequel la délivrance du fentanyl(1) en dix doses de 33 µg est contrôlée électriquement, a obtenu une AMM chez l’homme. Son résumé des caractéristiques du produit (RCP) mentionne une indication pour la douleur post opératoire (Ionsys®).Il sera prochainement commercialisé à un prix d’environ 100 € (voir le TABLEAU “Posologies et voies d’administration du fentanyl). Il devrait permettre une analgésie contrôlée [c].

L’utilisation du fentanyl(1) par voie transcutanée est loin d’être validée en anesthésie chez le chien et chez le chat. En l’absence de supériorité confirmée en première intention par rapport à la morphine(1), ses indications sont plutôt les douleurs chroniques, une fois établie la dose de morphine(1) nécessaire pour obtenir une analgésie, ou lors de protocoles tournants (utilisation successive d’opioïdes différents) pour les douleurs réfractaires.

  • (1) Médicament à usage humain.

  • (2) Non disponible en France.

Morphine(1) et fentanyl(1) lors d’insuffisance hépatique ou rénale

La morphine(1) demeure efficace et bien supportée chez le chat et chez l’animal insuffisant hépatique, alors que son activation hépatique théoriquement nécessaire ne s’effectue pas lors de déficit de glucuronyl-transférase et d’acide glucuronique [2].

Le fentanyl(1) est en revanche principalement métabolisé par la voie hépatique et ne doit pas être employé lors d’insuffisance hépatique [c].

La rétention urinaire étant moins marquée avec le fentanyl(1), comparé à la morphine(1), il pourrait être conseillé lors d’intervention sur la vessie [1]. Il serait également plus intéressant lors d’insuffisance rénale.

Fentanyl(1) transmuqueux buccal

Le fentanyl(1) par voie transmuqueuse buccale (Actiq®) est disponible en officine depuis juin 2004. Sa rapidité d’action est équivalente à celle de la voie intraveineuse.

En l’absence d’effets secondaires moins fréquents, son utilisation en première intention à la place de la morphine(1) n’est pas justifiée.

Sa durée d’action courte mais intense lui confère une indication lors de douleur paroxystique imprévisible.

Son absorption buccale, sa biodisponibilité et sa perméabilité sont connues chez le chien et nettement augmentées quand le pH devient basique.

Catégories de récepteurs µ et effets secondaires

Pharmacocinétique du fentanyl(1) patch chez le chien

La pharmacocinétique du fentanyl(1) patch chez le chien est aléatoire [4].

Posologies et voies d’administration du fentanyl(1) et de la morphine(1)

IV : voie intraveineuse ; IM : voie intramusculaire ; SC : voie sous-cutanée ; PO : voie orale.