Le point Vétérinaire n° 261 du 01/12/2005
 

PRÉVENTION ET TRAITEMENT DES INFECTIONS OSSEUSES

Éclairer

NOUVEAUTÉS

Romain Béraud*, Louis Huneault**


*Faculté de médecine
vétérinaire
Chirurgie des animaux
de compagnie
J2S 2X3 St-Hyacinthe
CP 5000, Québec Canada
**Faculté de médecine
vétérinaire
Chirurgie des animaux
de compagnie
J2S 2X3 St-Hyacinthe
CP 5000, Québec Canada

L’incorporation d’un antibiotique dans un implant-matrice déposé in situ permet la prévention et le traitement des infections osseuses, traumatiques ou chirurgicales.

Le concept de libération locale par élution d’antibiotiques incorporés dans un implant-matrice a été introduit en 1970 [3]. Buchholz et Englebrecht avaient alors découvert que l’incorporation de gentamicine à une matrice de poly-méthacrylate de méthyle (PMMA) permettait d’obtenir localement des taux très élevés d’antibiotiques, en minimisant les risques de toxicité systémique. Cette technique a été initialement utilisée à des fins prophylactiques. Des applications thérapeutiques ont toutefois rapidement été développées en médecines humaine et vétérinaire. De nombreux systèmes à libération locale résorbables sont désormais à l’étude afin de surmonter les inconvénients des systèmes non-résorbables.

Des concentrations locales élevées

Les systèmes à libération locale contrôlée (SLLC) peuvent être divisés en trois classes : les implants matriciels (résorbables et non-résorbables), les pompes implantables et la classe des SLLC atypiques [4]. Les implants matriciels sont les plus fréquemment utilisés en orthopédie. Cesimplants matriciels chargés en antibiotique sont placés directement au site infecté avant la fermeture de la plaie chirurgicale.

Le principal avantage des SLLC réside dans leur capacité à délivrer des concentrations locales d’antibiotiques très élevées (100 à 1 000 fois celles obtenues lors d’antibiothérapie systémique) de manière soutenue, sans présenter de toxicité systémique (les taux sériques sont généralement très faibles) [1, 2, 5, 7, 8, 9, 15, 17, 18]. Lors d’ostéomyélites, ces présentations améliorent fortement la pénétration de l’antibiotique dans les zones dévascularisées et dans le biofilm qui recouvre un implant chirurgical. Les bactéries résistantes à des concentrations antibiotiques locales trop faibles lors d’administration systémique sont en revanche sensibles aux concentrations élevées libérées localement par un SLLC [7, 8, 14]. Le SLLC semble présenter des avantages supplémentaires : une bonne oblitération des espaces morts occasionnés par le débridement chirurgical, des propriétés d’ostéoconduction et de support mécanique pour la cicatrisation osseuse, une meilleure observance thérapeutique, une diminution de la quantité totale d’antibiotique nécessaire lors d’un traitement et la protection de molécules rapidement dégradées par une autre voie d’administration [1, 4, 8].

Un antibiotique bactéricide et soluble

De nombreuses associations entre divers antibiotiques et matrices ont été développées. Idéalement, les antibiotiques utilisés dans les SLLC doivent être bactéricides, notamment lorsque le SLLC est à but prophylactique. Ils doivent aussi être libérés localement à des concentrations supérieures au moins dix fois la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l’agent pathogène impliqué. Ils doivent être solubles dans l’eau afin de permettre leur diffusion, ne présenter aucune toxicité locale, être minimalement absorbés dans la circulation systémique, être stables à la température de polymérisation (70 à 100° C) pour les matrices de PMMA et ne pas affecter les propriétés mécaniques de l’implant [2, 9, 15, 16, 17]. L’idéal est de choisir l’antibiotique approprié en se fondant sur les résultats des cultures bactériologiques. Lorsque cela n’est pas possible ou que le SLLCaun but prophylactique, le choix se porte sur une molécule à large spectre, active contre les germes suspectés. Les antibiotiques les plus utilisés ont été les amino­glycosides, notamment la gentamicine et la tobramycine, les céphalosporines et les fluoroquinolones [8, 9, 17].

Des jours à des mois d’efficacité

La cinétique de libération d’un principe actif à partir d’une matrice dépend, d’une part, de la concentration, de la solubilité et du coefficient de diffusion du principe actif dans cette matrice et, d’autre part, de la géométrie (rapport volume/surface), de la porosité, de la vitesse de dégradation de la matrice et du degré de fibrose, donc de la réaction face au corps étranger, qui en capsule l’implant [2, 9, 16]. L’élution des antibiotiques est biphasique : un relargage massif survient pendant les premiers jours après l’implantation, puis celui-ci décroît progressivement [2]. Les taux locaux d’antibiotiques peuvent rester au-dessus de la CMI d’un agent pathogène pendant quelques jours à quelques mois selon les matrices et les antibiotiques utilisés [4, 5, 8, 9, 12, 15, 16].

PMMA comme SLLC non résorbable

Le matériau utilisé doit être inerte, non carcinogénique, hypoallergénique et mécaniquement stable lors de l’élution de l’antibiotique [4]. Deux sortes de matrices sont employées : les matrices non-résorbables, qui ont été les premières utilisées, et les résorbables, qui font l’objet de vastes recherches.

Le matériau non résorbable le plus utilisé est le PMMA. Il s’agit d’un ciment osseux obtenu par polymérisation exothermique d’une poudre polymère au contact d’un liquide monomère. Le composé durcit en dix à quatorze minutes pour former un matériau cohésif et poreux.

L’antibiotique, sous la forme de poudre ou de liquide, peut être mélangé au polymère avant la polymérisation. Ces SLLC peuvent être fabriqués extemporanément avec un antibiotique et une résine PMMA classique (SimplexP®, Palacos® G, Prostalac®) ou être achetés prêts à utiliser (Septopal®(1), contenant de la gentamicine) [14]. Les concentrations et les durées de relargage rapportées diffèrent selon l’antibiotique et le type de PMMA employés. Des études expérimentales et cliniques ont démontré que des concentrations antibiotiques bactéricides étaient maintenues dans les tissus et les fluides en périphérie des implants jusqu’à quatre-vingts jours [2, 5, 18].

Le PMMA présente néanmoins deux inconvénients majeurs : une seconde chirurgie est nécessaire pour le retrait des implants (qui peuvent agir comme un corps étranger et favoriser l’adhérence de bactéries à sa surface), et l’élution de l’antibiotique depuis la matrice n’est jamais complète [9, 15, 17]. Ces inconvénients ont motivé le développement de matrices résorbables.

Matrices résorbables : os, plâtre et polymères

Les matrices résorbables évitent une deuxième intervention chirurgicale pour le retrait de l’implant. La vascularisation locale est ainsi épargnée et la libération de l’antibiotique incorporé est complète.

• Lors de greffes osseuses, l’os spongieux, autogénique ou allogénique, peut être utilisé comme matrice. Il présente l’avantage de se revasculariser et d’intervenir dans les défenses immunitaires locales et la réparation osseuse [7, 12]. Une étude in vitro rapporte le relargage de 70 % de la charge totale en tobramycine incluse dans une greffe osseuse dans les 24 heures qui suivent son implantation. La quantité d’antibiotique détectée une semaine plus tard est négligeable [13]. Les implants d’os spongieux permettent donc une libération d’antibiotiques sur une période très courte, ce qui pourrait constituer une prophylaxie intéressante.

Cette cinétique de libération n’est en revanche pas adaptée au traitement d’une infection osseuse.

• Parmilessubstituts ou extenseurs de greffe osseuse [12], le plâtre de Paris est le composé qui a été le plus étudié. Ce sulfate de calcium peu coûteux présente une résorption lente (quelques semaines à quelques mois) [15]. La formulation antibiotique la plus utilisée avec ce matériau comprend 3,64 % de vanco­mycineet/ou4,25 % de tobramycine [12]. Les temps d’élution rapportés sont généralement de deux à trois semaines [13, 15].

D’après les études cliniques réalisées, ce SLLC est efficace en prophylaxie.

L’hydroxyapatite (phosphate de calcium) est un autre composé prometteur. Ses durées d’élution et de résorption sont longues, respectivement de quatorze à quatre-vingt-dix jours et d’une dizaine de semaines [15]. Les études réalisées sur ce matériau démontrent une efficacité curative similaire au PMMA lors d’ostéomyélites expérimentales [5, 15].

• Les polymères naturels sont des éponges de collagène, de fibrine, de thrombine ou d’autres produits issus de la coagulation sanguine. Les temps d’élution sont généralement faibles, avec un relargage en trois à quatre jours [5, 7, 9, 12, 15]. Des modifications de ces implants permettent en revanche d’allonger leurs temps d’élution [7, 11, 15]. Les polymères naturels présentent une excellente biocompatibilité et permettent à la néoformation osseuse de remplacer graduellement le matériel implanté. Les études d’efficacité thérapeutique in vivo de SLLC à base de polymères naturels sont rares mais les premiers résultats sont prometteurs [7, 11, 15].

• La recherche sur les polymères synthétiques est la plus active. Les biomatériaux utilisés sont les polyanhydrides : le polyacide lactique (PLA), le polyacide glycolique (PGA), le polyacide lactique-co-glycolique (PGLA), etc. L’utilisation de ces composés permet un ajustement et un contrôle précis des différents paramètres de l’élution. Les formulations de PLA, PGA et PGLA présentent des temps d’élution in vitro et in vivo de trente à soixante-douze jours selon une étude réalisée avec la vancomycine, la tobramycine et la clindamycine [10]. Ils s’avèrent en outre aussi, voire plus efficaces, qu’un traitement systémique ou par SLLC à base de PMMA lors d’ostéomyélites expérimentales [6].

L’amidon et le chitosan présentent également des caractéristiques et un coût très intéressants [8].

Efficace en prophylaxie

Les deux indications principales des SLLC sont la mise en place de prothèses articulaires cimentées (hanche et genou) et la prévention des infections des fractures ouvertes [18]. Ces indications sont fondées surlesconclusions d’études expérimentales où l’efficacité de la prévention des infections par SLLC était équivalente ou supérieure à celle obtenue par un traitement antibiotique parentéral [2, 16, 18]. Des séries de cas cliniques ont également été rapportées en médecine humaine, dont les conclusions sont variables [17, 18]. La prophylaxie assurée par un SLLC semble toutefois au moins égale, et vraisemblablement supérieure à celle assurée par l’administration systémique d’antibiotiques.

80 % à 90 % d’efficacité lors d’ostéomylétite

Les SLLC sont également indiqués pour traiter des infections de prothèses articulaires et des ostéomyélites post-traumatiques. La première étude d’efficacité réalisée en 1981 avec des SLLC à base de PMMA lors de reprise chirurgicale de prothèses de hanche rapporte 77 % de succès lors de chirurgie simple et 90 % lors de révision par étapes [17]. Les études cliniques réalisées depuis ont confirmé l’intérêt des SLLC dans cette indication [18].

L’intérêt curatif de nombreux SLLC, irrésorbables et résorbables, lors d’ostéomyélite chronique post-traumatique a été démontré par des études expérimentales, puis confirmé par des rapports de cas cliniques et des études prospectives et rétrospectives, en médecines humaine et vétérinaire [1, 2, 5, 16, 18]. Les taux de succès classiquement rapportés lors de traitement d’ostéomyélite par SLLC sont d’environ80 à 90 %, et apparaissent similaires ou supérieurs à ceux d’une antibiothérapie systémique [1, 2, 5, 8, 11, 14, 18]. Un débridement chirurgical adéquat reste cependant nécessaire dans tous les cas.

Intolérance locale et antibiorésistance ?

Les inconvénients liés à l’utilisation de SLLC sont rares. Ces systèmes présentent généralement une excellente biocompatibilité. Certains peuvent toutefois agir comme des corps étrangers ou inhiber certaines composantes de la réponse immunitaire. Ces effets sont cependant modérés et se manifestent plus histologiquement que cliniquement [16, 18]. Des rapports cliniques mentionnent également la possibilité d’antibiorésistance suite à l’usage de SLLC. En effet, l’implantation de SLLC entraîne, à moyen terme, des concentrations locales et systémiques en antibiotique très basses, qui peuvent exercer une pression de sélection en faveur de souches résistantes. Cependant, très peu d’études expérimentales existent sur le sujet [8, 17, 18]. Certaines sont en cours.

Le coût de production des SLLC résorbables qui présentent les propriétés les plus intéressantes (composés de PLA-PLG et hydroxyapatite entre autres) sont actuellement trop élevés pour une utilisation courante.

Les SLLC semblent présenter une efficacité au moins égale, sinon supérieure, à celle d’une antibiothérapie systémique pour la prévention et le traitement des infections osseuses, associée à un risque minimal de toxicité systémique. Le développement de matrices résorbables, notamment des polymères synthétiques, devraient apporter une réponse aux inconvénients liés à l’utilisation du PMMA. Aucun SLLC résorbable n’est toutefois actuellement disponible sur le marché humain ou vétérinaire.

  • (1) Médicament à usage humain.