Le point Vétérinaire n° 259 du 01/10/2005
 

APRÈS LA FIN DES BREVETS

ÉCLAIRER

NOUVEAUTÉS

Éric Vandaële

4, square de Tourville
44 470 Carquefou

Les génériques ne sont pas des copies identiques de médicaments anciens. La démonstration de leur bioéquivalence remplace les études cliniques et toxicologiques.

Depuis le 30 septembre dernier, la France est le dernier pays européen à connaître l’arrivée des génériques d’ivermectine avec l’expiration des brevets de protection industrielle, alors qu’elle avait été le premier pays d’Europe, en 1981, à bénéficier du lancement de cet endectocide qui a révolutionné les antiparasitaires.

Ces génériques n’élargissent pas la panoplie thérapeutique, mais la rendent parfois économiquement plus accessible (voir l’ENCADRÉ “Trois catégories de génériques”).

Des copies, mais pas à l’identique

« Les génériques sont-ils en tous points identiques au médicament de référence ? » Non, pas nécessairement. Pour la plupart même, les génériques ne sont pas identiques aux médicaments de référence.

La formulation, lorsqu’elle est très simple, une solution aqueuse d’un principe actif hydrosoluble par exemple, est parfois totalement identique entre le générique et le princeps. Toutefois, même dans ce cas, l’origine des matières premières, le processus et l’usine de fabrication diffèrent souvent. Fréquemment, la formulation finale des génériques n’est pas totalement identique au médicament de référence, par exemple en termes d’excipients, de colorants, de conservateurs, de facteurs d’appétence : un goût sucré pour les enfants, un arôme viande pour les chiens, ou pomme pour les chevaux, etc.

Le dossier qualité du dossier d’AMM d’un générique (la documentation analytique) ne peut donc pas être allégé. L’accroissement des exigences réglementaires, comme celles sur la stabilité, aboutit même parfois à des conditions de conservations ou à des durées de péremptions un peu différentes entre les génériques et les princeps (voir le TABLEAU “Comparaison des caractéristiques entre un ).

Les génériques « substituables »

« Les génériques peuvent-ils être substitués au princeps avec une efficacité équivalente ? » Oui, c’est le principe du générique. Ce médicament est nécessairement identique à la référence sur de nombreux points : même composition en principes actifs dans une forme pharmaceutique identique ou proche, mêmes indications thérapeutiques, mêmes schémas thérapeutiques, etc. Ce principe de substitution exploité par les pharmaciens, est la clé du succès actuel des génériques humains, avec désormais des taux de substitution de plus de 50 % dès le premier mois après la fin des brevets.

L’étude clé : la bioéquivalence

Si la formulation entre un générique et un médicament de référence n’est pas totalement identique, comment s’assurer que le générique présente un rapport bénéfice/risque équivalent à celui du médicament de référence ? Pour les génériques, la réglementation prévoit que le laboratoire pharmaceutique ne répète pas toutes les études qui ont été nécessaires pour l’enregistrement du médicament de référence dix à vingt ans plus tôt.

L’objectif essentiel des études dites de “bioéquivalence” est de montrer l’équivalence thérapeutique entre le générique et le princeps. Dans le cas général, ces études ont pour objectif de montrer que les concentrations dans le sang obtenues après l’administration du médicament générique sont équivalentes à celles obtenues avec le princeps.

Deux postulats

Le premier postulat de cette approche est donc de considérer que les concentrations plasmatiques sont étroitement corrélées aux effets des médicaments. En d’autres termes, si un générique présente le même profil cinétique qu’un médicament de référence, il présentera aussi les mêmes effets bénéfices et/ou néfastes. Ces études sont alors réalisées pour chaque espèce-cible, sur des animaux sains, et le plus souvent après une seule administration.

Le second postulat consiste à ne pas remettre en cause les études cliniques et toxicologiques des dossiers d’AMM du médicament de référence alors que, parfois, les exigences se sont considérablement accrues en dix ou vingt ans. L’approche de la bioéquivalence n’est donc pas sans susciter de nombreux débats, surtout lorsque les études de bioéquivalence révèlent que les anciens médicaments de référence ne répondent plus aux normes actuelles d’efficacité.

La bioéquivalence à 20 % près

Les études de bioéquivalence, réalisées en station expérimentales, ne peuvent jamais conclure à une identité totale des profils cinétiques du générique par rapport au princeps. Elles démontrent en revanche, avec une bonne puissance statistique, une similitude suffisante entre le générique et le médicament de référence.

L’analyse statistique porte, entre autres, sur deux critères principaux : le pic plasmatique (Cmax) et l’aire sous la courbe (aera under the curve ou AUC). Ces critères reflètent assez bien la biodisponibilité du générique, c’est-à-dire la vitesse de résorption du principe actif et la quantité de principe actif résorbé.

Une confiance statistique

L’analyse statistique doit alors permettre de conclure avec confiance que le générique ne diffère pas de plus de 20 % par rapport au médicament de référence.

En fait, pour le paramètre étudié, l’intervalle de confiance à 90 % (IC 90) du générique et pas seulement la moyenne des résultats, doit être entièrement inclus dans l’intervalles de 80 à 125 % par rapport au médicament de référence. Les essais sont donc organisés pour réduire ou contrôler au maximum la variabilité et s’assurer ainsi d’une bioéquivalence avec un nombre nécessairement restreint d’animaux. En outre, le choix des paramètres et les bornes de ces intervalles peuvent être discutés au cas parcas, selon la famille thérapeutique, le mode d’action du médicament, etc.

Intervalle de 70 à 143 %

Pour certaines molécules comme l’ivermectine, dont l’efficacité clinique est reconnue et qui présente une très grande variabilité individuelle pour le princeps comme pour les génériques, les limites de l’intervalle de confiance à 90 % peuvent être plus larges : de 70 à 143 %.

L’évolution des LMR et des temps d’attente

En production animale, la réglementation européenne a conduit à fixer la plupart des limites maximales de résidus (LMR) dans les six dernières années. Pour les médicaments de référence autorisés avant la fixation des LMR, de nouvelles études de résidus n’ont pas été exigées pour réactualiser les temps d’attente. Les anciens temps d’attente ne sont donc pas toujours fixés en fonction des nouvelles LMR.

Pour les nouveaux médicaments en revanche, qu’ils soient génériques ou non, les études de résidus en fonction de ces nouvelles LMR sont exigées conformément aux normes actuelles et non à celles des années 1970 ou 1980. Ces études de résidus n’aboutissent donc pas aux mêmes conclusions et aux mêmes temps d’attente que par le passé.

Pour les médicaments injectables, les études de résidus au point d’injection sont désormais exigées. Les génériques n’en sont pas dispensés. La prise en compte du point d’injection constitue souvent le facteur limitant qui conduit à allonger, parfois considérablement les délais d’attente dans la viande.

Un atout : le prix

Néanmoins, le principal atout des génériques devrait rester le prix. En médecine humaine, le prix des génériques est négocié avec l’État à un prix public au moins 30 à 40 % inférieur à celui du princeps. Le pharmacien a aussi intérêt financier à substituer. Ses marges sur les médicaments princeps sont en effet fortement encadrées et limitées par l’État, alors des remises supplémentaires leur sont accordées que sur les génériques, entre autres sous la forme de marges-arrières.

Les remises offertes sur les génériques humains, en moyenne de 40 % du prix grossiste et jusqu’à 85 % en période de promotion, compensent ainsi très largement la baisse du prix de vente au public.

Dans le domaine vétérinaire, les prix publics sont libres et les médicaments non remboursés. Pour des marchés importants comme celui des endectocides, les industriels et les vétérinaires craignent, plutôt qu’ils n’espèrent, une spirale de prix en forte baisse qui ferait rapidement fondre leurs marges.

Trois catégories de génériques

Plusieurs catégories de génériques, d’ailleurs communes à la pharmacie humaine et vétérinaire, peuvent être distinguées.

Les vrais génériques substituables sont les plus récents

Les génériques les plus récents, développés depuis quelques années, sont des médicaments qui obtiennent leurs autorisations de mise sur le marché (AMM) en référence à l’AMM médicament princeps dit “de référence”.

Les génériques peuvent être développés et obtenir des AMM longtemps avant l’expiration du brevet, afin d’être prêts pour la commercialisation le jour “J” où la “substitution” est permise.

Les AMM bis du co-marketing correspond à une pratique du co-marketing est ancienne. Elle permet à un même médicament de bénéficier des forces commerciales et des moyens de promotion de deux laboratoires différents sous deux marques différentes, d’où les termes d’AMM et d’AMM bis, parfois commercialisées dans des circuits de distribution différents.

Cette technique du co-marketing est aussi utilisée pour lutter contre l’arrivée des génériques lancés par de “vrais” concurrents : il s’agit “d’autogénérication du princeps”.

Le laboratoire princeps demande alors à un laboratoire partenaire de commercialiser son “propre” générique, une vraie copie de l’original, afin de limiter l’impact des vrais génériques sur ses parts de marché global (AMM + AMM bis).

Les vieux génériques non substituables existent depuis longtemps

La vive concurrence entre les laboratoires ne date pas de cette année ni de la fin des brevets de l’ivermectine. Depuis de nombreuses années, des médicaments “génériques”, apparemment identiques ou similaires à d’autres ont été développés sans attendre les nouvelles procédures d’enregistrement allégées destinées à faciliter le développement de “vrais” génériques européens (et surtout à diminuer les dépenses de santé en médecine humaine). Ainsi, la concurrence est ancienne entre une dizaine de “péni-strepto” 20-20 (association de pénécilline G et de dihydrostreptomycine), une dizaine d’oxytétracyclines 20 % longue action, plus ou moins copiées de l’historique TLA®, une demi-douzaine de solutions injectables de gentamicine, et autant de marques différentes de lévamisole, etc.

Ces génériques anciens n’ont toutefois pas tous été développés selon le principe de la bioéquivalence. Les notices d’emploi sont rarement identiques, notamment en termes d’espèces cibles, voire d’indications, de doses d’emploi, de contre-indications, de mises en garde, de délais d’attente, etc. Le principe de la substitution, cher à l’assurance-maladie pour les génériques humains, ne pourrait alors évidemment pas leur être appliqué.

Comparaison des caractéristiques entre un princeps et un générique