Le point Vétérinaire n° 255 du 01/05/2005
 

TRAITEMENT DES DOULEURS CHRONIQUES

Éclairer

NOUVEAUTÉS

Éric Vandaële

4, square de Tourville
44470 Carquefou

Le firocoxib permet de traiter au long cours les chiens qui souffrent de douleur arthrosique, avec un risque d’effets indésirables digestifs réduit à environ 1 %.

Le laboratoire Meriallancele premier coxib vétérinaire sélec­tif de la cycloxygénase-2 (cox-2) autorisé par l’Agence européenne du médicament (EMEA) : le firocoxib (Previcox®). Il a été choisi pour son activité sélective contre la cox-2 chez le chien, le chat et le cheval. Pour le moment, les comprimés sont destinés au traitement sur le long cours de la douleur arthrosique chez le chien, à la dose de 5 mg/kg/j.

Le traitement sur de longues durées de la douleur chronique, principalement par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), est désormais une recommandation médicale reconnue. Aujourd’hui, les crises aiguës, aux effets délétères sur le cartilage, sont traitées par l’administration d’AINS sur des périodes relativement courtes : moins de quinze jours dans les trois quarts des cas, malgré la meilleure tolérance digestive des AINS préférentielscox-2, le méloxicam (Metacam®) et le carprofène (Rimadyl®) entre autres. L’un des freins de leur prescription sur de longues périodes, voire à vie avec un suivi trimestriel, est la crainte d’effets indésirables digestifs.

Sélectif n’est pas préférentiel

Le développement des coxibs, AINS sélectifs et non préférentiels de la cox-2, a pour objectif de diminuer encore, d’un facteur 2 ou 4 voire davantage, la prévalence des effets indésirables digestifs bénins ou graves. La cox-2 est en effet, dans la cascade inflammatoire, la cyclo-oxygénase à l’origine de la synthèse des prostaglandines pro-inflammatoires, alors que la cox-1, cyclo-oxygénase physiologique dont l’activité est préservée avec les coxibs, est impliquée dans le maintien de l’intégrité de la muqueuse digestive (voir le TABLEAU “Rôle respectif des cox-1 et cox-2” et la FIGURE “La cascade inflammatoire” sur Planete-vet).

Encombrement stérique

À la différence des AINS préférentiels, les coxibs sélectifs cox-2 ne sont pas des AINS qui inhibent partiellement l’activité de la cox-1. Les coxibs présentent une lipophilie et, surtout, un encombrement stérique qui leur permettent de se glisser dans la “poche latérale” de la cox-2, mais ils restent “à la porte” de lacox-1 (voir la FIGURE “Mécanismes de l’inhibition sélective de la cox-2 par les coxibs” sur Planete-vet). Ainsi, lorsque 80, 95 ou 100 % de la cox-2 est inhibée par le firocoxib, l’activité de la cox-1 est préservée (seulement 3 % d’inhibition de la cox-1 pour 100 %d’inhibitiondela cox-2) (voir la FIGURE “Courbes d’inhibitions de la cox-1 et de la cox-2 de trois AINS”).

L’atout des coxibs vétérinaires ou humains est donc principalement leur tolérance digestive, même si le risque d’effets indésirables digestifs n’est pas totalement absent. Pour une efficacité équivalente, le firocoxib présente nettement moins d’effets indésirables : de l’ordre de 1 % ou 1,5 % selon les essais, contre 5 à 10 % chez des chiens traités avec des AINS préférentiels cox-2 (voir le TABLEAU “Analyse comparative de la tolérance de Previcox®”).

Le débat cardiovasculaire

En raison de sa sélectivité cox-2, le firocoxib ne présente pas non plus l’effet anticoagulant propre aux AINS qui inhibent la cox-1. Il n’augmente donc pas le temps de saignement et ne provoque pas d’hémorragies, comme le fait l’aspirine. Chez l’homme, cette absence d’effet anticoagulant et un effet prothrombotique propre des coxibs sont à l’origine de rares affections ischémiques, notamment d’infarctus du myocarde.

Toute la polémique actuelle sur les coxibs humains concerne cet effet, qui a conduit les Laboratoires Merck à retirer volontairement le rofécoxib (Vioxx®) du marché mondial. Cette action n’a pas été mise en évidence chez le chien, d’autant moins que les affections ischémiques, l’infarctus du myocarde par exemple, sont quasi inexistantes dans cette espèce. Même chez l’homme, les Agences euro­péenne et américaine du médicament (EMEA et FDA) ne se sont pas réjouies du retrait brutal décidé par Merck. Elles concluent, à l’inverse, que le bénéfice de ces médicaments reste, pour le moment, supérieur aux risques.

Des contre-indications chez le patient cardiaque et des précautions chez les personnes à risque cardiaque ont été ajoutées. Les effets cardiovasculaires sont indéniables même s’ils sont rares - de l’ordre de 3 cas pour 100 000 patients x années traités -, mais ils sont à mettre en balance avec les 10 % d’effets indésirables digestifs avec les AINS classiques chez l’homme.

Le coxib associé aux IECA ?

À l’inverse des effets gastroduodénaux, les effets rénaux sont rares mais sévères. Ils peuvent, en effet, déclencher une insuffisance rénale aiguë par hypoperfusion rénale. La plupart des AINS (coxibs inclus) sont potentiellement concernés, car la cox-1 et la cox-2 sont impliquées dans le maintien du débit rénal lors d’hypovolémie. Toutefois, en l’absence de cas déclarés dans la pharmacovigilance vétérinaire, il n’y a pas de contre-indication absolue à associer (avec précaution) les AINS aux IECA chez le chien âgé cardiaque et arthrosique.

Effet rapide et durable

Le choix de la dose de 5 mg/kg est fondé sur des études in vivo de dose-titration concernant des boiteries induites par l’injection intrasynoviale de cristaux d’urate chez des chiens.

Dans ce modèle, la prise de 5 mg/kg de firocoxib permet à l’animal de retrouver un appui quasi normal (99,3 % de l’appui initial) dans les sept heures qui suivent l’administration. Une dose supérieure (7,5 mg/kg) n’augmente pas l’efficacité.

Le profil cinétique confirme que les concentrations plasmatiques dépassent l’IC80 (soit 80 % d’inhibition de la cox-2) en moins de trente minutes après la prise. Pour une efficacité maximale, un AINS doit inhiber au minimum 80 % de la cox-2. Le firocoxib dépasse ce seuil pendant au moins huit heures (voir la FIGURE “Profil pharmaco cinétique du firocoxib”).

Une étude sur trois mois

Le dossier clinique comprend vingt-deux études dont douze en Europe, sur un total de quatre cent soixante-sept chiens arthrosiques. L’efficacité à soulager rapidement la douleur de ces chiens est manifeste et équivalente, parfois supérieure, à celle des AINS les plus couramment prescrits aujourd’hui (carprofène et méloxicam). Globalement, 90 % des animaux traités présentent une amélioration de leur score clinique, d’environ 90 % lorsque celui-ci est fondé sur le degré de la boiterie (voir la FIGURE “Efficacité du firocoxib sur quatre-vingt-dix jours”).

L’essai le plus intéressant est celui qui a été conduit pendant trois mois chez cent cinq chiens. Il permet d’apprécier non seulement la tolérance sur le long terme, mais aussi le gain d’efficacité de ce type de traitement au long cours. L’amélioration clinique est rapide, dès les premiers jours de traitement pour la majorité des chiens (80 à 90 %). Elle est en revanche jugée excellente dans seulement 3 % des cas après une semaine de traitement, dans 10 % des cas après un mois, dans 30 % des cas après trois mois, etc.

Ce coxib, en diminuant le risque d’effet digestif, améliore la prise en charge au long cours des douleurs arthrosiques, pour un coût inférieur à deux euros par jour (prix public TTC approximatif).

En savoir plus

Voir le rapport d’évaluation de l’Agence européenne du médicament : ttp ://www.emea.eu.int/vetdocs/vets/Epar/previcox/previcox.htm

Courbes d'inhibitions de la cox-1 et de la cox-2 de trois AINS

Pour des AINS préférentiels cox-2, ici le ci le carprofène et le de racoxib,l’inhibition de plus de 90 % des cox-2 est corrélée avec une inhibition significative de la cox-1. Le suffixe coxib de la molécule ne suffit donc pas à conclure à la sélectivité.

Profil pharmacocinétique du firocoxib

L’administration de 5 mg/kg de firocoxib (Previcox®) permet de maintenir des concentrations efficaces pendant huit heures au-dessus de l’IC80 et vingt-quatre heures au-dessus de l’IC50.

Efficacité du firocoxib sur quatre-vingt-dix jours

Lorsque l’amélioration du score clinique est fondée sur le degré de la boiterie, 90 % des animaux présentent une amélioration de l’ordre de 90 %.

Analyse comparative de la tolérance de Previcox®

Le profil d'innocuité digestive du firocoxib est plus favorable (Source : Merial, méta-analyse de plusieurs études du dossier d'autorisation de mise sur le marché)