Le point Vétérinaire n° 252 du 01/01/2005
 

THÉRAPIE CELLULAIRE ET IMMUNITÉ

Éclairer

NOUVEAUTÉS

Pierre Lekeux*, Fabrice Bureau**


*Université de Liège
Faculté de médecine vétérinaire
Département des sciences fonctionnelles
Bât. B42, Sart Timan
B-4000 Liège
**Université de Liège
Faculté de médecine vétérinaire
Département des sciences fonctionnelles
Bât. B42, Sart Timan
B-4000 Liège

Devant des affections surtout polyfactorielles, l’ère du “tout antibiotique” semble révolue, comme l’illustrent certaines pistes actuelles de recherche.

Les affections respiratoires en élevage sont devenues plus fréquentes et plus graves. Elles sont de moins en moins souvent monofactorielles. Divers facteurs sont impliqués qui concernent l’animal, son environnement et les agents pathogènes incriminés.

Sélection animale

Les animaux ont été sélectionnés pour produire davantage, sans préoccupation de l’adaptation de leur métabolisme à leur capacité de production croissante. Le maillon le plus faible à ce titre est le système respiratoire, principalement dans les races à viande. La réserve ventilatoire se révèle insuffisante chez certains animaux pour qu’ils s’adaptent à des événements non physiologiques. Cela a été démontré par des mesures spirométriques chez certaines souches d’animaux sélectionnés pour la production de viande. En outre, le système respiratoire du bovin est fonctionnellement immature avant l’âge d’un an.

Production intensive

Les ateliers spécialisés de production intensive de viande offrent des conditions propices au développement d’affections contagieuses (concentration animale, élevage en bâtiment, etc.). De nombreux stress sont imposés aux animaux : changements alimentaires en fonction des matières premières disponibles (pulpes de betterave, ensilage de maïs, ensilage d’herbe, etc.), changement de bâtiment, donc d’ambiance, à la faveur d’un transport ou d’un réalottement, etc. Ces éléments “stressants” sont souvent des facteurs déclenchants d’affections respiratoires. Ils favorisent une rupture d’équilibre et un dépassement des capacités d’adaptation respiratoires du bovin, car ils perturbent les systèmes de clairance et de défense respiratoire.

Des affections plurifactorielles

Les agents pathogènes ont évolué et les traitements disponibles peuvent en outre influer sur cette évolution (résistance aux anti-infectieux, nécessaire évolution des souches vaccinales).

Lors des affections désormais rencontrées, plusieurs agents pathogènes interviennent en même temps. Virus (herpesvirus bovin type 1, virus respiratoire syncytial, adénovirus, para-influenza 3) et mycoplasmes (M. bovis, M. dispar et uréaplasmes) perturbent les mécanismes de défense de l’hôte. Les bactéries et leurs toxines jouent davantage des rôles déclenchants (Manheimia haemolytica, Pasteurella multocida, voire Haemophilus somnus).

Classifier autrement les broncho-pneumonies

Polyfactorielles, les affections respiratoires bovines se manifestent désormais sous des formes peu spécifiques, avec des broncho-pneumonies plus ou moins sévères qu’il est possible de regrouper sous le terme de “complexe respiratoire bovin”. Il est de moins en moins pertinent de les distinguer par un nom d’agent pathogène. Une autre option est de les différencier par grades cliniques, qui ont l’avantage de correspondre chacun à des conduites thérapeutiques différentes.

Au grade 1, la prolifération des agents pathogènes est maîtrisée par les mécanismes de défense du bovin. La réaction inflammatoire est peu prononcée et un traitement ne s’impose pas.

Au grade 2, l’affection respiratoire est compensée par divers mécanismes, avec un phénomène de feed-back (autocontrôle) négatif efficace. La ventilation alvéolaire augmente, ainsi que la clairance mucociliaire, le tonus des muscles respiratoires, etc. La réaction inflammatoire et les autres adaptations de l’organisme ne doivent donc pas être combattues.

Au grade 3, le déséquilibre entre agresseur et agressé est trop marqué et la réaction inflammatoire violente doit être combattue.

Au grade 4, les lésions sont irréversibles (qu’elles soient dues à l’agent pathogène directement ou aux défenses excessives de l’organisme). Le pronostic vital ou de production de l’animal est définitivement affecté. Il n’est pas rentable de soigner l’animal à ce stade qu’il convient donc de repérer (voir l’ENCADRÉ “Exemples de paramètres fonctionnels correspondant au grade 4 du complexe respiratoire bovin”).

Prévenir, mais toujours traiter

En raison de l’évolution épidémiologique et des progrès des connaissances décrits ci-dessus, le traitement des affections respiratoires doit continuer d’évoluer vers une approche globale.

Les critères de sélection dans les races à viande pourraient être revus pour permettre de gérer l’insuffisance relative des capacités respiratoires par rapport aux capacités de production. La rusticité pulmonaire est en effet en partie héritable (héritabilité de 0,25), mais l’effet d’une telle sélection ne peut être observé qu’à long terme…

Des mesures de prévention zootechniques ou médicales peuvent aussi être intensifiées, mais leur application pratique est parfois difficile dans les modes d’élevage actuels (baisse des coûts, diminution de la main d’œuvre, etc.). La portée de ce type de mesures reste en outre incomplète : la fréquence d’apparition des symptômes peut diminuer, mais ils ne disparaissent pas.

La nécessité de traiter persiste dans de nombreux cas.

Les incontournables, les interdits et les inutiles

Les traitements respiratoires peuvent être rangés en trois catégories selon l’action recherchée.

La suppression des agents infectieux grâce à l’administration précoce et suffisamment longue d’antibactériens efficaces reste souvent justifiée, mais elle suffit rarement, excepté dans le grade 2.

La modulation de la réaction inflammatoire pulmonaire est essentielle au grade 3 : lutte contre les médiateurs libérés in situ (dérivés de l’acide arachidonique, autacoïdes, cytokines, neuropeptides, produits cytolytiques, etc.) (voir l’ENCADRÉ “Principes de traitement au grade 3 du complexe respiratoire bovin”). Seuls les anti-inflammatoires, stéroïdiens ou non, sont actuellement disponibles en pratique. Les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) sont des substances puissantes, mais leurs effets secondaires limitent leur intérêt lors de maladie infectieuse. Ils ne peuvent être utilisés sur de longues durées, surtout par voie systémique.

La correction des désordres mécaniques relatifs au fonctionnement des muscles lisses pulmonaires, à la perméabilité des capillaires pulmonaires et à la clairance mucociliaire est permise par les bronchodilatateurs, les diurétiques et les stimulateurs de la clairance mucociliaire. Certains de ces médicaments sont chers et/ou interdits en production animale. C’est le cas du clenbutérol, bronchodilatateur alpha-2 agoniste, qui serait pourtant d’un grand intérêt lors de bronchospasme. D’autres se révèlent inefficaces pour traiter le grade 3, comme l’acétylcystéine, même si cette molécule est un bon anti-oxydant en théorie.

Vers la thérapie cellulaire in situ

Comme chez d’autres espèces, l’avenir est peut-être à la thérapie génique et cellulaire. Cette dernière cherche à moduler l’expression de gènes pro-inflammatoires en agissant notamment sur leurs facteurs de transcription : NF-κB par exemple.

Dans les conditions physiologiques, NF-κB est bloqué dans le cytoplasme des cellules pulmonaires par un inhibiteur (IκB). Divers stimuli (virus, radicaux libres, cytokines, etc.) relargués lors d’affection respiratoire détruisent l’inhibiteur, ce qui permet à NF-κB de se fixer sur son site d’ADN et d’induire localement l’expression des gènes pro-inflammatoires. Il en résulte une libération de nombreux médiateurs pro-inflammatoires. Il existe donc un intérêt théorique à bloquer localement NF-κB afin de lutter contre une réaction inflammatoire exagérée, par exemple dans le grade 3 du complexe respiratoire bovin.

Dans un travail de recherche récent(1), le facteur NF-κB a pu être piégé en faisant inhaler des leurres spécifiques, capables de pénétrer dans les cellules respiratoires et sur lesquels se fixe préférentiellement NF-κB. L’intérêt de cette piste a été vérifié chez des souris rendues asthmatiques au contact de l’ovalbumine. L’inflammation de type allergique a été atténuée, l’hyperréactivité bronchique a fortement diminué, ainsi que la production locale de mucus et de divers médiateurs immunitaires “néfastes” : interleukine 5 (IL5), IL13 et eotaxine. La réponse immune secondaire utile n’a pas été perturbée (les cellules des nœuds lymphatiques n’incorporent pas le facteur, la production d’IgE et d’IgG1 n’est pas affectée).

Des applications du piégeage de facteurs de transcription des gènes “pro-inflammatoires” pourraient rapidement voir le jour pour soigner l’asthme dans l’espèce humaine notamment. L’avenir est aussi à l’identification d’autres facteurs de transcription que le NF-κB, comme l’AP-1. L’utilisation de biopuces, qui permettent de détecter dans un liquide biologique la sur- ou la sous-expression des gènes incriminés dans l’inflammation, devrait accélérer les recherches sur l’identification des cibles thérapeutiques potentielles.

Cette technologie est potentiellement intéressante pour le traitement du grade 3 du complexe respiratoire bovin. L’effet anti-inflammatoire s’obtient apparemment sans effet indésirable et sans résidus, ce qui est un paramètre de plus en plus pris en considération chez les animaux de rente. Cependant, personne ne peut déterminer, aujourd’hui, si ces thérapeutiques cellulaires verront le jour chez les animaux de production. Le coût de production de ces leurres est en effet actuellement prohibitif.

  • (1) Desmet C, Gosset P, Pajak B et coll. Selective blockade of NF-κB activity in airway immune cells inhibits the effector phase of experimental asthma. J. Immunol. 2004;173:5766-5775.

Exemples de paramètres fonctionnels correspondant au grade 4 du complexe respiratoire bovin

Lactatémie > 4 mmol/l.

Saturation de l’hémoglobine en oxygène < 80 %.

Pression partielle en oxygène artériel < 60 mmHg.

Respiration buccale.

Principes de traitement au grade 3 du complexe respiratoire bovin

La base : antibiotiques longue action et anti-inflammatoire non stéroïdien.

+ corticostéroïde si inflammation suraiguë : dexaméthasone en solution (0,1 mg/kg par voie intraveineuse une fois).

+ bronchodilatateur si bronchospasme : sulfate d’atropine à raison de 0,02 mg/kg par voie sous-cutanée, quatre fois à trois heures d’intervalle (atropine Aguettant® 0,25 mg et 1 mg : spécialité indiquée chez les équins, les porcins et les chiens, mais qui dispose d’une LMR toutes espèces pour la viande).

+ diurétique si œdème pulmonaire : furosémide (1 mg/kg par voie intraveineuse, une fois).

Congrès

Lekeux P, Coghe J. Affections respiratoires bovines : évolution des lésions pulmonaires et rapidité d’intervention. Proceeding Journées européennes, Société française de buiatrie, Paris. 23-24 novembre 2004:89-92.

PHOTO 1. Spirométrie. À Liège, il a été démontré que la réserve ventilatoire est nettement insuffisante dans certaines races à viande. Une sélection génétique sur ce critère est envisageable.

PHOTO 2. Mesure de la lactatémie. Grâce à des bandelettes spécifiques, il est possible de mesurer la lactatémie aussi simplement que la glycémie, ce qui facilite l’identification des animaux au stade irréversible d’une affection pulmonaire.