La cabergoline lors de tumeurs mammaires en pseudogestation

Le rôle de la prolactine dans la pseudogestation chez la chienne et l’efficacité des antiprolactiniques (et particulièrement de la cabergoline) contre cette affection ont été prouvés [7]. En revanche, le rôle de la prolactine lors de tumeurs mammaires a été peu étudié. Toutefois, diverses observations tendent à montrer son implication.

• L’action lutéotrope essentielle de la prolactine a été démontrée chez la chienne [5, 7] et la progestérone est connue pour intervenir, au moins lors d’administration répétée de fortes doses, dans la pathogénie des tumeurs mammaires [3].

• L’accroissement de la sécrétion de prolactine est un facteur déclenchant de la lactation de pseudogestation [6, 8].

• L’effet inducteur des pseudogestations sur le développement des tumeurs mammaires a été démontré [1].

Ces résultats suggèrent une action de la prolactine dans la pathogénie des tumeurs mammaires chez la chienne.

Essai en double aveugle

Afin d’évaluer l’intérêt de l’administration d’un inhibiteur de la prolactine, la cabergoline, lors de tumeur mammaire associée à une pseudogestation chez la chienne, cent soixante-quatorze chiennes de toutes races, présentées pour une tumeur mammaire à la consultation de la Faculté de médecine vétérinaire de Liège entre avril 1998 et avril 2002, sont étudiées.

• La présence d’une lactation de pseudogestation est recherchée pour évaluer la relation entre pseudogestation et tumeur mammaire.

• Chez des chiennes atteintes de tumeurs mammaires et en pseudogestation, un essai en double aveugle est mené pour apprécier l’effet d’un traitement à la cabergoline (Galastop®⁽¹⁾, inhibiteur spécifique de la synthèse et de la libération de la prolactine, dopamine-agoniste D2) sur la détection des tumeurs et la facilité de l’exérèse chirurgicale.

Parmi les cent soixante-quatorze chiennes étudiées, quatre-vingt-seize présentent une pseudogestation au moment de la consultation pour les tumeurs mammaires. Elles sont réparties aléatoirement en deux groupes de taille égale. Les premiers animaux (n = 48) sont traités par voie orale pendant sept à dix jours avant l’exérèse chirurgicale au moyen d’un placebo (solution huileuse), à raison de 1 ml/10 kg une fois par jour. Les chiennes du second lot (n = 48) reçoivent, selon le même protocole, un inhibiteur de la synthèse et de la libération de la prolactine, la cabergoline (Galastop®)à la dose de 1 ml/10 kg, soit 5 µg/kg (voir le ^{TABLEAU “Protocole d’étude : traitements et suivis hormonaux”}).

Plus de 50 % de pseudogestations lors de tumeur mammaire

Plus de la moitié des chiennes retenues pour l’étude présentent une pseudogestation clinique au moment de la consultation (hyperplasie mammaire et lactation). L’âge moyen de ces femelles à la détection des tumeurs est de 8 ± 2,5 ans. Elles sont significativement plus jeunes (p = 0,04) que les femelles sans pseudogestation (9,1 ± 2,7ans). Soixante-dix-neuf pour cent des chiennes en pseudogestation ont déjà fait au moins une pseudogestation auparavant (la fréquence moyenne des pseudogestations est supérieure à trois). Cinquante-neuf pour cent des femelles sans pseudogestation au moment de la détection des tumeurs mammaires ont déjà présenté au moins une pseudogestation (avec une fréquence moyenne toutefois inférieure à trois).

Soixante-douze pour cent des femelles pseudogestantes sont en phase lutéale (progestérone plasmatique : 4,3 ± 3,6 ng/ml) lors de la première présentation pour tumeur mammaire. En revanche, seulement 18 % des chiennes sans pseudogestation sont en phase lutéale (progestérone plasmatique : 5,8 ± 4,2 ng/ml) lors de la consultation.

L’association des tumeurs mammaires avec la pseudogestation est intéressante. En 1994, une étude épidémiologique [1] qui prenait en compte le passé d’un grand nombre d’animaux, a également montré que les chiennes avec des antécédents de pseudogestation sont davantage susceptibles de développer des tumeurs mammaires. Cette relation, qui n’avait pas été mise en évidence antérieurement, est confirmée ici.

En effet, dans l’étude présentée, les animaux qui ont eu des lactations nerveuses récidivantes à chaque cycle ont également eu tendance à développer des tumeurs significativement plus tôt.

Un pourcentage élevé de ces animaux a présenté des pseudogestations à répétition. Les mécanismes précis qui président à l’apparition des lactations nerveuses sont encore mal connus, mais un rôle est attribué à la progestérone et à la prolactine.

La capacité des agonistes dopaminergiques, comme la cabergoline, à bloquer la synthèse et la libération de prolactine, et à ainsi arrêter la stéroïdogenèse ovarienne, pourrait expliquer l’effet du traitement testé.

Diminution de la taille des glandes mammaires

Chez 87 % des animaux traités par la cabergoline pendant sept à dix jours, une diminution significative de la taille des glandes mammaires hyperplasiées, de la sécrétion lactée et des troubles comportementaux est observée⁽²⁾. Aucune réduction significative n’est en revanche mise en évidence chez les animaux qui reçoivent le placebo.

Meilleure détection des petits nodules

Chez 12,5 % (n = 6) des animaux traités à la cabergoline, la palpation préopératoire met en évidence de petits nodules de 0,2 à 1,3 cm de diamètre qui n’ont pas été détectés lors de la première consultation (probablement masqués par la glande mammaire hyperplasiée).

Chez tous les animaux traités à la cabergoline, la progestérone plasmatique et la prolactinémie diminuent significativement (p = 0,001)⁽³⁾.

Chez les animaux placebo, ces paramètres sont inchangés.

Ces lésions n’auraient probablement pas été détectées ni retirées chirurgicalement en l’absence de traitement antiprolactine, particulièrement lors de nodulectomie ou lors d’ablation mammaire partielle. Laissées in situ, elles auraient constitué un risque de récidive tumorale.

L’exérèse est jugée plus facile

L’intervention chirurgicale est considérée comme significativement plus aisée après traitement à la cabergoline (voir la ^{FIGURE “Facilité de l’intervention chirurgicale après traitement à la cabergoline”}). Les raisons invoquées sont :

- la diminution de l’engorgement mammaire, ce qui réduit la taille des glandes mammaires à retirer et prévient l’écoulement du lait présent dans les mamelles sur le champ opératoire ;

- une détection plus aisée des lésions mammaires.

Réduction ou disparition des tumeurs bénignes

L’âge moyen lors de la première présentation est de 8,7 ans et il existe une relation significative entre l’âge de détection des lésions et leur nature tumorale : les lésions malignes sont observées chez des animaux significativement plus âgés (9,6 ± 2,4 ans pour les tumeurs malignes, contre 8,5 ± 2,5 ans pour les tumeurs bénignes, p = 0,02). Des observations similaires ont déjà été rapportées [1].

Chez 23 % des animaux traités à la cabergoline (n = 11), plusieurs lésions détectées avant le début du traitement ont, soit disparu lors de la deuxième visite (n = 7 ; taille initiale inférieure à 1 cm, avec une moyenne de 0,5 ± 0,23 cm), soit diminué de taille (n = 4 ; 0,7 ± 0,3 cm avant traitement, contre 0,3 ± 0,15 cm après traitement).

Même si, selon l’analyse anatomopathologique, ces lésions sont essentiellement bénignes, ces observations suggèrent une action directe sur la glande mammaire, ou indirecte (par l’intermédiaire de la progestérone) de la prolactine dans le développement des tumeurs mammaires, tout au moins au cours des premiers stades de leur évolution, puisque la diminution de taille n’a été observée que pour des tumeurs bénignes. Cet effet, même prévisible, n’avait jamais été démontré auparavant.

La densité des récepteurs chez la chienne évolue de façon inversement proportionnelle au degré de malignité de la tumeur [1]. Les métastases, étape ultime de la dédifférenciation, sont ainsi chez la chienne le plus souvent dépourvues de récepteurs aux stéroïdes. Ce phénomène pourrait expliquer la moindre efficacité de la cabergoline sur les tumeurs malignes.

Prévention des tumeurs

Outre l’intérêt de la cabergoline lors de la chirurgie des tumeurs mammaires associées à une pseudogestation, les antiprolactiniques pourraient présenter un intérêt dans la prévention de l’apparition de ces tumeurs. Lorsque les chiennes sujettes aux lactations de pseudogestation ne sont pas stérilisées, il convient de traiter l’affection. Il a en effet été démontré qu’une distension prolongée des acini mammaires et la stagnation des sécrétions lactées favorisent la production locale de carcinogènes, l’hypoxie tissulaire et la production de radicaux libres susceptibles d’influencer le développement ultérieur de tumeurs mammaires [1, 4]. L’efficacité et la sûreté d’utilisation des antiprolactiniques, et particulièrement de la cabergoline, lors de pseudogestation chez la chienne ont été prouvées [7]. Il convient de les préférer aux traitements locaux ou aux médicaments à activité hormonale.

Les antiprolactiniques dopamine-agonistes spécifiques sont donc à conseiller avant de traiter chirurgicalement les tumeurs mammaires et leur emploi systématique lors de pseudogestation devrait permettre de réduire l’incidence de ces dernières.

Des études complémentaires sont indispensables pour préciser l’intérêt (démontré chez la femme) des antiprolactiniques dopamine-agonistes D2 dans le traitement des tumeurs existantes chez la chienne.

• (1) AMM vétérinaire avec un RCP ne mentionnant pas cette indication.

• (2) Voir la FIGURE “Évolution de l’hyperplasie mammaire associée à la pseudogestation chez les chiennes traitées à la cabergoline” sur planete-vet.

• (3) Voir le TABLEAU “Paramètres mesurés chez les animaux traités” sur planete-vet.