Le point Vétérinaire n° 245 du 01/05/2004
 

AFFECTIONS DIGESTIVES CHEZ LE CHIEN ET CHEZ LE CHAT

Se former

COURS

Catherine Folliot*, Martine Kolf-Clauw**


*La Basse Croix,
53200 Loigné-sur-Mayenne
**Pharmacie-Toxicologie,
ENVT, 23, chemin des Capelles,
31076 Toulouse Cedex 3

Dans la limite des règles de la prescription hors AMM “en cascade”, les anti-ulcéreux humains complètent utilement l’arsenal thérapeutique vétérinaire.

Résumé

Les ulcères des chiens et des chats peuvent nécessiter le recours à des médicaments humains. Ils sont dus à un excès de sécrétion d’acide gastrique ou à une atteinte de la muqueuse intestinale. Le traitement est donc fondé sur l’administration d’antisécrétoires ou de cytoprotecteurs.

Parmi les antisécrétoires humains :

- les antagonistes des récepteurs H2 (anti-H2) sont efficaces sur les gastrites urémiques, les ulcères gastriques et duodénaux, les œsophagites de reflux et les gastrites érosives ;

- les antagonistes de la pompe à protons semblent sûrs et efficaces lors d’œsophagite, de gastrite érosive et d’ulcère gastrique.

- le misoprostol est utile lors d’ulcères réfractaires aux anti-H2 ou induits par les AINS.

- le sucralfate, très sûr d’utilisation, serait aussi efficace que les anti-H2 sur les ulcérations gastro-intestinales.

Le traitement symptomatique peut faire appel à des antivomitifs humains.

Les troubles digestifs sont un motif de consultation majeur en médecine vétérinaire du chien et du chat et concernent tout autant l’animal jeune, que l’animal adulte ou âgé. Bien que l’arsenal thérapeutique de gastro-entérologie vétérinaire se soit développé en conséquence, certaines affections du tractus digestif nécessitent l’emploi de médicaments humains : ce sont principalement les ulcères, l’hypomotricité fonctionnelle digestive et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.

Ce premier article, d’une série de trois, développe l’emploi de spécialités humaines dans le traitement des ulcères chez le chien et le chat.

Prescription hors AMM

D’un point de vue législatif, le vétérinaire peut prescrire des médicaments humains à condition qu’aucun médicament vétérinaire approprié ne soit disponible. Le principe d’un ordre de prescription “en cascade” est établi par une directive européenne retranscrite en droit français [8].

Le praticien doit prescrire en priorité un médicament vétérinaire autorisé dans l’espèce et l’indication, puis, à défaut de médicament approprié, un médicament vétérinaire non validé dans l’espèce et/ou l’indication, puis un médicament humain et, en dernier lieu, une préparation magistrale.

En outre, l’utilisation des médicaments humains doit se faire à bon escient et ne pas être à l’origine de dommages prévisibles pour l’animal, donc en accord avec les résultats de publications récentes et fiables, et en cas d’indications réelles seulement. Les risques de fautes professionnelles, qui peuvent faire l’objet de plaintes civiles ou disciplinaires, sont ainsi limités.

Pathogénie des ulcères

Quelle que soit la cause de formation d’un ulcère, le mécanisme pathologique de base est le même : il s’agit d’une interaction entre la sécrétion d’acide gastrique et les mécanismes de défense de la muqueuse gastro-intestinale (voir les FIGURES “Récepteurs impliqués dans la sécrétion d’acide gastrique par la cellule pariétale” et “Mécanismes de défense de la muqueuse gastro-intestinale”). Selon l’origine de l’ulcère, l’un de ces deux mécanismes prédomine : la sécrétion d’acide gastrique, lors de mastocytome ou de stress par exemple, ou les mécanismes de défense de la muqueuse gastro-intestinale lors d’utilisation répétée d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou d’anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS).

La thérapeutique anti-ulcéreuse s’appuie sur un traitement étiologique qui fait appel à des molécules inhibant la sécrétion d’acide gastrique et/ou cytoprotectrices, selon l’origine de l’ulcère, mais aussi sur un traitement symptomatique à base d’antivomitifs puissants (voir le TABLEAU “Médicaments humains utilisables en thérapie anti-ulcéreuse chez le chien et le chat”) [2, 10, 11, a].

Empêcher la sécrétion d’acide : les antisécrétoires

1. Les antagonistes des récepteurs H2 : cimétadine, ranitidine, famotidine, nizatidine

Les antagonistes des récepteurs H2 sont des antagonistes compétitifs réversibles de l’histamine, qui, en empêchant la fixation de cette dernière sur les récepteurs H2 des cellules pariétales gastriques, entraînent une réduction de la sécrétion d’acide gastrique, quantitative et qualitative (diminution de la teneur en ion hydrogène). Chacune de ces molécules présente une configuration spaciale similaire à celle de l’histamine, avec une volumineuse chaîne supplémentaire sur le côté. La cimétidine, la ranitidine et, dans une moindre mesure, la famotidine ont été utilisées pour contrôler la sécrétion d’acide gastrique chez les animaux. La nizatidine est l’un des plus récents antagonistes des récepteurs H2 utilisés chez l’homme.

La capacité à diminuer la sécrétion gastrique et la durée d’action diffèrent selon les molécules (cimétidine < ranitidine < famotidine < nizatidine). En outre, la cimétidine peut être impliquée dans de nombreuses interactions médicamenteuses (puissant inhibiteur des enzymes microsomales hépatiques). Elle est donc susceptible d’entraîner plus d’effets indésirables que les trois autres molécules. Un des inconvénients majeurs de l’utilisation de la cimétidine chez l’homme est la récidive des ulcérations gastro-intestinales à l’arrêt du traitement. Un rebond de la sécrétion d’acide gastrique semble être l’explication la plus probable de ce phénomène. La suppression de l’acide gastrique par les antagonistes des récepteurs H2 entraîne en effet une augmentation de la concentration plasmatique en gastrine dans les trois heures qui suivent l’administration d’une dose unique. La stimulation des cellules G de la muqueuse gastrique qui s’ensuit conduit à une hypersécrétion d’acide gastrique, qui devient évidente à l’arrêt du traitement.

Les principales indications des antagonistes des récepteurs H2 sont les gastrites urémiques, les ulcères gastriques et duodénaux, les œsophagites par reflux gastro-œsophagien et les gastrites érosives. Ils sont peu efficaces dans le cadre du traitement des phénomènes hypersécrétoires comme les gastrinomes ou les mastocytomes systémiques, ou lors d’ulcères provoqués par l’utilisation d’AINS ou d’AIS. Toutefois, lorsque le traitement à base d’AINS ou d’AIS est interrompu, leur efficacité d’action sur les ulcères formés semble être la même que sur des ulcères peptiques.

L’absence de réponse après dix jours d’un traitement anti-ulcéreux fondé sur l’administration d’antagonistes des récepteurs H2 doit entraîner un changement de molécules [2, 4, 5, 10, 11, 12, a].

2. Les inhibiteurs de la pompe à protons : oméprazole et pantaprazole

L’oméprazole et le pantoprazole sont de puissants antagonistes de la pompe à protons H+/K+ ATPase-dépendante, qui constitue l’étape finale dans la sécrétion d’acide gastrique stimulée par n’importe quel sécrétagogue (histamine, gastrine, acétylcholine). Ce sont de puissants inhibiteurs de la sécrétion d’acide gastrique basale ou stimulée. Ils ont une longue durée d’action et l’effet thérapeutique est obtenu avec une seule dose quotidienne.

L’oméprazole et le pantoprazole inhibent la pompe à protons en désactivant sa source d’énergie : l’H+/K+ ATPase. Ce sont des antagonistes non compétitifs de cette enzyme, c’est-à-dire qu’ils empêchent la réponse maximale, quelle que soit la dose d’agoniste administrée. Comme l’oméprazole s’accumule dans la cellule pariétale, un délai de trois à cinq jours est nécessaire avant d’observer l’effet maximal attendu de la molécule. En revanche, grâce à cette accumulation, l’efficacité de l’oméprazole (qui a pourtant un temps de demi-vie court : environ une heure) est maintenue à de faibles concentrations plasmatiques, et parfois même après que le médicament a été arrêté (pendant trois à quatre jours). En raison de ces caractéristiques, l’oméprazole et, probablement, le pantoprazole peuvent être administrés en une seule prise quotidienne.

L’oméprazole semble entraîner très peu d’effets indésirables chez le chien, étant donné que son action se limite à l’H+/K+ ATPase gastrique. Toutefois, comme tout antisécrétoire, quelques séquelles liées à l’achlorhydrie peuvent apparaître. Les traitements à long terme avec des doses élevées d’oméprazole n’ont entraîné aucune modification clinique, biochimique ou hématologique chez le chien, mais une hypertrophie réversible de la muqueuse et de la musculeuse gastrique, associée à une hypergastrinémie, a été observée dans certains cas. Des rats, à qui de fortes doses d’oméprazole ont été administrées pendant deux ans, ont développé une hyperplasie des cellules gastriques “enterochromaffine-like” (ECL) et des carcinomes gastriques focaux. Il est ainsi recommandé chez le chien et le chat d’administrer l’oméprazole à la dose de 0,7 mg/kg que sur des durées limitées (4 à 8semaines). Aucun effet indésirable du pantoprazole n’est à ce jour documenté chez les carnivores domestiques.

L’oméprazole et le pantoprazole semblent sûrs et efficaces pour traiter les œsophagites sévères, les gastrites érosives et les ulcères gastriques d’origines diverses. Il convient de noter que les antagonistes des récepteurs H2 ou le sucralfate suffisent souvent à l’obtention d’excellents résultats. Cependant, lorsque certains animaux deviennent réfractaires à ces traitements, les inhibiteurs de la pompe à protons constituent alors une option intéressante. L’oméprazole et le pantoprazole sont rarement administrés en première intention en raison de leur coût relativement élevé.

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont également indiqués lors d’hémorragies gastriques induites par l’aspirine, lors d’ulcères provoqués par le stress ou par des phénomènes hypersécrétoires, tels que le syndrome de Zollinger-Ellison ou les mastocytomes. Toutefois, ils ne présentent un effet thérapeutique sur les ulcères induits par les AINS qu’à l’arrêt de ces derniers [2, 6, 10, 11, a].

3. Les analogues des prostaglandines : le misoprostol

Le misoprostol intervient à deux niveaux différents dans la thérapie anti-ulcéreuse : l’inhibition de la sécrétion gastrique, développée ci-dessous, et l’action cytoprotectrice sur la muqueuse gastrique, présentée dans le paragraphe suivant. La fixation des prostaglandines sur les récepteurs de la cellule pariétale gastrique entraîne une diminution de la concentration intracellulaire en AMPc, qui, à son tour, provoque une baisse d’activité de la protéine kinase et de la concentration en ion hydrogène. La voie de la sécrétion d’acide gastrique stimulée par l’histamine est donc inhibée. Le misoprostol limite ainsi la sécrétion d’acide gastrique basale et nocturne, ainsi que celle induite par l’alimentation.

Les effets indésirables liés à l’emploi du misoprostol ne dépendent pas de son action anti-ulcéreuse (pas d’effet “rebond”), mais de son action sur les muscles lisses : il peut ainsi être à l’origine de diarrhées, de vomissements, de douleur abdominales, voire induire une mise bas ou un avortement par une lutéolyse et une induction des contractions du myomètre.

Le misoprostol n’est pas aussi efficace que les antagonistes des récepteurs H2 pour réduire la sécrétion d’acide gastrique et provoque plus d’effets indésirables. Son efficacité sur les ulcères gastriques déjà établis est ainsi discutée. Toutefois, l’avantage du misoprostol sur la cimétidine ou la ranitidine pour le traitement des ulcères serait qu’il n’entraîne pas de phénomène de rebond d’acidité gastrique. Par conséquent, les traitements à base de misoprostol, lorsqu’ils sont efficaces, s’accompagnent d’un faible risque de récidive des ulcères. Pour cette raison, le misoprostol est indiqué dans le traitement des ulcères réfractaires aux antagonistes des récepteurs H2. Son intérêt principal est son administration lors d’ulcères induits par les AINS, en raison davantage de son action cytoprotectrice que son action antisécrétoire [1, 2, 7, 10, 11, a].

Renforcer la muqueuse : les cytoprotecteurs

1. Les analogues des prostaglandines : le misoprostol

L’effet cytoprotecteur des prostaglandines E1, et donc du misoprostol, vient du fait qu’elles stimulent la sécrétion de bicarbonates et de mucus, ce qui favorise l’épithélialisation de la muqueuse, et accélèrent le débit sanguin au niveau de la muqueuse gastrique. Ainsi, même si le misoprostol n’est pas aussi efficace que les antagonistes des récepteurs H2 pour élever le pH gastrique, il guérit plus sûrement les ulcères gastro-duodénaux dus à une atteinte de l’intégrité de la muqueuse.

Le misoprostol semble être la molécule de choix dans le traitement et la prévention des ulcères dus à une diminution des défenses de la muqueuse, c’est-à-dire surtout les ulcères provoqués par les anti-inflammatoires, dont l’action délétère sur la muqueuse gastrique est liée à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines et/ou, comme dans le cas de l’aspirine, à un effet cytolytique direct sur les cellules pariétales. Cependant, des études menées sur le traitement de sévères lésions nerveuses par de fortes doses de corticoïdes (méthylprednisolone) ont montré les limites du pouvoir cytoprotecteur du misoprostol sur la muqueuse gastrique [4]. En plus de l’inhibition des prostaglandines, dont le remplacement par le misoprostol est vain, d’autres mécanismes plus complexes semblent intervenir lors de l’administration des corticoïdes à fortes doses et/ou lors de sévères lésions nerveuses. De même, l’utilisation de misoprostol lors d’œsophagites semble inefficace, voire contre-indiquée, sachant que l’inhibition des prostaglandines aurait un rôle protecteur au niveau de l’œsophage [1, 2, 7, 10, 11, a].

2. Le sucralfate

Dans l’environnement acide de l’estomac, le sucralfate forme une substance gélatineuse poly-anionique qui se lie par des phénomènes électrostatiques à n’importe quelle substance chargée positivement, comme les médicaments, les métaux, les sels biliaires, la pepsine et la mucine, mais aussi et surtout aux protéines (fibrinogène, albumine) et aux peptides des cellules épithéliales endommagées du tractus gastro-intestinal. Cela crée une barrière protectrice vis-à-vis de l’acidité gastrique et des autres éléments du liquide stomacal qui favorise la guérison de l’ulcère. Le sucralfate empêche en outre l’exsudation des protéines et des électrolytes dans la lumière gastrique. Il stimulerait, par ailleurs, la sécrétion de mucus et de bicarbonate, l’épithélialisation de la muqueuse, ainsi que la formation de protecteurs locaux de la muqueuse, comme les prostaglandines ou les radicaux sulfhydriles.

En raison de son faible niveau d’absorption systémique, le sucralfate semble être la molécule la plus sûre pour le traitement des ulcères gastro-intestinaux. Le seul effet indésirable observé est une constipation. Toutefois, le sucralfate se liant aux autres médicaments, un intervalle d’une à deux heures doit être respecté entre son administration et celle d’un autre médicament.

Actuellement, le sucralfate est recommandé pour le traitement des ulcérations gastro-intestinales d’origines diverses. Il serait aussi efficace que les antagonistes des récepteurs H2. D’une façon générale, le pouvoir prophylactique du sucralfate sur les ulcères provoqués par les AINS est controversé dans la mesure où, en l’absence d’ulcère, le sucralfate n’aurait pas un temps de contact suffisant avec la muqueuse pour exercer son action.

Le sucralfate est également intéressant dans le traitement des œsophagites pour protéger les sites endommagés, bien qu’il ne remplace pas les molécules antisécrétoires comme l’oméprazole et les antagonistes des récepteurs H2, probablement plus efficaces [2, 4, 10, 11, 12, a].

Les antivomitifs puissants

1. Les phénothiazines

Les phénothiazines disposent d’un large spectre d’action puisqu’elles contrôlent la presque totalité des vomissements, à l’exception de ceux causés par une stimulation labyrinthique. À faibles doses, elles inhibent les vomissements provenant de la CTZ (Chemoreceptors Trigger Zone) (stimulée par des médicaments, des toxines, des bactéries, une urémie, etc.) grâce à leurs effets antidopaminergique (D2) et antihistaminiques. Les premiers effets indésirables associés à l’utilisation des phénothiazines sont la somnolence et l’hypotension en raison du blocage des récepteurs a périphériques [3, 9].

2. Les antagonistes de la sérotonine

Les antagonistes centraux de la sérotonine sont efficaces pour inhiber les vomissements provenant de la CTZ, et particulièrement ceux qui sont induits par une chimiothérapie. L’ondansétron et le granisétron sont des antagonistes centraux des récepteurs 5-HT3 qui ont été utilisés chez des chiens et des chats dont les vomissements ne rétrocédaient pas avec les autres antiémétiques (chimiothérapie, parvovirose, lipidose hépatique). La cyproheptadine est un autre antagoniste central de la sérotonine, mais également un anticholinergique et un antihistaminique. Il a été utilisé chez l’homme dans le traitement de vomissements et de diarrhées spastiques, mais son efficacité chez les animaux est peu documentée. Le cisapride est à la fois un antagoniste et un agoniste périphérique de la sérotonine et agit alors comme un prokinétique, soit comme un anti-émétique périphérique en raison de sa capacité à augmenter les mouvements de transit dans le tube digestif [3, 9].

Le traitement étiologique des ulcères du chien et du chat nécessite l’emploi de molécules qui n’existent pas dans l’arsenal thérapeutique vétérinaire. Les limites de cette utilisation sont liées à des contraintes d’administration et de sécurité d’emploi de médicaments non adaptés aux animaux et sans AMM pour ceux-ci. Toutefois, lorsque l’administration de ces médicaments à usage humain se fait dans des conditions adéquates, ces contraintes semblent limitées en regard de l’amélioration clinique qu’ils apportent. Elles ne devraient pas mener à un non-usage de ces médicaments, qui diminue parfois les chances de guérison de l’animal.

ATTENTION

Une absence de réponse après dix jours d’un traitement anti-ulcéreux fondé sur l’administration d’antagonistes des récepteurs H2 doit entraîner un changement de molécules.

Points forts

Lorsqu’un ulcère est réfractaire aux antagonistes des récepteurs H2 ou au sucralfate, les inhibiteurs de la pompe à protons constituent une alternative thérapeutique intéressante, mais coûteuse.

Le misoprostol n’est pas aussi efficace que les antagonistes des récepteurs H2 pour élever le pH gastrique, mais, grâce à son action à deux niveaux, il guérit plus sûrement les ulcères gastro-duodénaux dus à une atteinte de l’intégrité de la muqueuse (provoquée par les anti-inflammatoires par exemple).

En raison de son faible niveau d’absorption systémique, le sucralfate semble être la molécule la plus sûre pour le traitement des ulcères gastro-intestinaux.

Congrès

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Récepteurs impliqués dans la sécrétion d'acide gastrique par la cellule pariétale

Les récepteurs impliqués dans la sécrétion d’acide gastrique par la cellule pariétale incluent les récepteurs à l’histamine (H2), les récepteurs à la gastrine (G) et les récepteurs muscariniques à l’acétylcholine (M1). La stimulation de ces récepteurs active la pompe K+/H+ ATPase et l’échange d'un ion potassium pour un ion hydrogène dans la lumière digestive. La prostaglandine E1 (PGE) module la sécrétion d’acide gastrique en inhibant l’AMPc. D’après [2].

Mécanismes de défense de la muqueuse gastro-intestinale

Le mécanisme pathologique de base des ulcères se traduit par une interaction entre la sécrétion d’acide gastrique et les mécanismes de défense de la muqueuse gastro-intestinale. D’après [2].

Médicaments humains utilisables en thérapie anti-ulcéreuse chez le chien et chez la chat

Formes disponibles : (1) voies orale, intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée ; (2) voies orale et intramusculaire ; (3) voie intramusculaire ; rien = voie orale uniquement ; ECL : “entero-chromaffine-like”).