Le point Vétérinaire n° 244 du 01/04/2004
 

NEUROLOGIE DU CHIEN

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EN QUESTIONS-RÉPONSES

Brigitte Enriquez*, Renaud Tissier**, Albert Duche***, Jérôme Barre****, Jean-Claude Duche*****, Jean-Paul Tillement******, Jean-Laurent Thibaud*******, Stéphane Blot********


*Laboratoire de pharmacologie
et toxicologie expérimentales
et cliniques
Unité pédagogique de pharmacie-toxicologie,
**Service de pharmacologie,
Centre hospitalier intercommunal de Créteil
40 av. Verdun, 94000 Créteil
***Unité de neurobiologie
ENVA, 7 av. du Gal-de-Gaulle
94704 Maisons-Alfort Cedex

Chez un chien épileptique traité par le phénobarbital, un suivi clinique et biologique régulier permet d’optimiser l’efficacité du traitement et d’éviter l’apparition d’effets indésirables.

Résumé

Lors d’épilepsie chez le chien, le choix du traitement prend en compte le délai d’action, les effets indésirables et le coût du principe actif administré. Le phénobarbital est souvent prescrit en première intention. Lors de traitement au long cours, la mesure de la phénobarbitalémie permet de vérifier qu’elle est supérieure à la concentration reconnue efficace, mais inférieure à celle potentiellement toxique. Ce suivi permet éventuellement d’ajuster les doses administrées. Il convient de réaliser cette mesure lorsque les concentrations sont à l’équilibre (environ trois semaines après le début du traitement). Si les crises sont maîtrisées, un contrôle bisannuel est conseillé car les concentrations sériques et les effets biologiques varient lors de traitement prolongé.

L’épilepsie est une maladie définie par des crises convulsives de manifestations variées (générales ou locales), non provoquées et récidivantes [8, 10]. Son incidence, toutes causes confondues, serait comprise entre 0,5 et 5,7 % dans l’espèce canine [7]. Elle traduit une hyperexcitabilité du cortex cérébral dont les origines sont diverses [12].

Si, dans la majorité des cas, les causes de la maladie épileptique ne peuvent être identifiées, l’administration de principes actifs anticonvulsivants est généralement nécessaire et permet souvent un contrôle des crises convulsives (60 à 70 % cas) [4].

Lors de répétition des crises (fréquence supérieure à une par mois) et/ou de crises de longue durée (supérieure à trois minutes), un traitement au long cours est préconisé (voir l’ENCADRÉ “Traitement et suivi du chien épileptique”). Son adaptation à l’animal traité est nécessaire afin de prévenir l’apparition des crises, mais aussi tout effet indésirable lié au médicament.

Un suivi thérapeutique permet de répondre à cet objectif. L‘effet biologique n’est toutefois pas corrélé à la dose administrée, mais aux concentrations d’anti-épileptiques dans le compartiment central. Cet effet dépend des variations interindividuelles pour l’absorption, la distribution, la métabolisation et l’excrétion des anti-épileptiques chez le chien.

Quels examens entreprendre lors de crises convulsives ?

• Il importe de distinguer les crises convulsives primitives des autres crises convulsives, secondaires à des anomalies structurelles cérébrales (tumeurs, etc.) ou à des troubles systémiques. Les convulsions primitives ne peuvent être diagnostiquées que lorsque les autres causes possibles de convulsions ont été exclues. Le terme d’“épilepsie” est utilisé dans le cas de crises convulsives répétées, qu’elles soient primitives ou secondaires.

• Devant un chien pour lequel des convulsions sont le motif de consultation, il convient, en premier lieu, d’interroger le propriétaire afin de confirmer leur existence, de considérer l’état général et vaccinal de l’animal et de lui faire préciser la date d’apparition, la fréquence et les manifestations cliniques des crises.

• L’examen clinique général est complété par un examen de l’appareil locomoteur et du système nerveux central, puis, éventuellement, par des examens complémentaires (hématologie, biochimie sanguine, ponction du liquide céphalorachidien, scanner, etc.). Il s’agit de déterminer l’origine du syndrome épileptique : causes extracrâniennes (métaboliques, toxiques, etc.), causes intracrâniennes (malformations, tumeurs, maladies inflammatoires, trauma, etc.) ou, par défaut, épilepsie idiopathique, dite encore “épilepsie essentielle”.

• Cette dernière forme d’épilepsie, plus fréquente chez certaines races (cocker, berger allemand, caniche, etc.) [9], n’est associée à aucune lésion décelable de l’encéphale, ni à aucun trouble métabolique. Chez le chien, elle survient entre l’âge de six mois et de cinq ans (le plus souvent entre un et trois ans) [6], sous la forme de crises convulsives généralisées ou, plus rarement, de crises partielles. Les crises sont souvent stéréotypées : des tremblements, une agitation ou encore des vomissements, précèdent fréquemment la phase d’ictus, c’est-à-dire la crise convulsive proprement dite. L’animal peut sembler agité pendant les quelques heures qui suivent la crise (postictus). En l’absence de traitement, la fréquence des crises est variable d’un animal à l’autre, mais elle reste relativement constante chez un même chien. Le traitement de l’épilepsie essentielle vise à réduire au minimum la fréquence des crises. Leur disparition est en effet rarement obtenu.

Comment choisir le traitement d’un chien épileptique ?

1. Bases pharmacologiques

• Les médicaments anticonvulsivants couramment utilisés en médecine vétérinaire bloquent, par des mécanismes variés, l’initiation de la convulsion via une inhibition de la “vague” de dépolarisation dans le neurone et de neurone à neurone. Le phénobarbital agit ainsi en diminuant l’afflux du calcium de l’extérieur vers l’intérieur de la cellule et en augmentant celui de chlorure par la stimulation des récepteurs postsynaptiques de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA). Cette activation aboutit à une hyperpolarisation membranaire et, donc, à une diminution de la probabilité d’apparition des potentiels d’action neuronaux (voir la FIGURE “Site d’action des barbituriques et des benzodiazépines…”). Cela conduit à une diminution du seuil de décharge épileptogène et à une inhibition de la diffusion des potentiels d’action à partir du foyer épileptogène.

• Les principaux anti-épileptiques utilisés chez le chien sont le phénobarbital, la primidone(1) (précurseur du phénobarbital) et le bromure de potassium. Ils peuvent tous être administrés par voie orale. Il s’agit donc, soit de molécules organiques liposolubles, soit d’ions qui peuvent pénétrer dans le système nerveux central et y atteindre des concentrations suffisantes à l’état d’équilibre.

Le diazépam(1) est utilisé de manière ponctuelle pour le traitement des crises convulsives, mais son usage est difficilement envisageable au long cours.

2. Choix du principe actif

• Le choix du principe actif dépend :

- de son délai d’action (diazépam(1) pour la maîtrise rapide d’une crise isolée ; phénobarbital ou primidone(1) lors de traitement “préventif” au long cours) ;

- de ses effets secondaires (la primidone(1) et le phénobarbital sont potentiellement hépatotoxiques, le second étant un métabolite du premier) ;

- de son coût (modéré pour le phénobarbital : moins d’un euro par jour).

• Chez le chat, l’administration de diazépam(1) à une dose de 0,5 à 1 mg/kg/j a été proposée pour contrôler des crises récidivantes.

Chez le chien, le diazépam(1) ne présente pas d’intérêt en traitement de longue durée car son élimination est trop rapide. En revanche, le clorazépate(1) (Tranxène®), qui possède une demi-vie supérieure dans l’espèce canine, pourrait être administré [4] en complément du phénobarbital, voire en association avec le phénobarbital et le bromure de potassium, lors de crises difficilement contrôlables. Il existe toutefois une difficulté potentielle d’adaptation des doses lors d’une telle association [4].

• D’autres agents pharmacologiques anticonvulsivants, utilisés en médecine humaine, n’ont pas semblé apporter un bénéfice sensible en première intention par rapport aux traitements classiques (carbamazépine(1)), mais ils permettraient de mieux maîtriser certaines épilepsies difficiles à traiter (acide valproïque(1), phénytoïne(1), felbamate(1)) [4]. Les caractéristiques pharmacocinétiques (demi-vie, induction enzymatique hépatique) et toxicologiques (hépatotoxicité) de l’acide valproïque(1) et de la phénytoïne(1) rendent toutefois leur utilisation régulière difficile chez le chien [4].

• Dans la majorité des cas, les praticiens prescrivent le phénobarbital en raison de son efficacité sur tous les types de convulsions épileptiques du chien. Si les crises ne sont pas jugulées, ils l’associent alors à du bromure de potassium. Cette association est parfois prescrite en première intention en raison de l’existence d’une spécialité vétérinaire spécifique.

• Quel que soit le principe actif retenu, la réussite thérapeutique dépend également de la bonne observance du traitement par le propriétaire de l’animal.

3. Bases toxicologiques

Le phénobarbital est un inducteur des microsomes hépatiques : il induit et favorise donc sa propre biotransformation en métabolites d’hydroxylation peu actifs, ce qui diminue d’autant sa concentration sanguine en cours de traitement. Ce phénomène, outre une réactivité particulière de l’animal traité, nécessite de suivre les concentrations sériques afin de pouvoir intervenir lorsqu’elles descendent en dessous du seuil thérapeutique.

L’hépatotoxicité du phénobarbital pourrait, à l’inverse, provoquer secondairement une augmentation de sa concentration sous forme non métabolisée. La baisse de production des protéines (albumines) plasmatiques, due à l’insuffisance hépatique, contribue en outre à une diminution de la fixation protéique du phénobarbital, donc à l’augmentation de sa concentration libre, potentiellement toxique (concentration plus élevée que la zone thérapeutique).

Chez un même chien, une administration quotidienne identique de phénobarbital peut donc conduire à des concentrations sériques et à des effets biologiques (efficacité anticonvulsivante ou toxicité) différents en début de traitement et après plusieurs mois d’administration.

Interactions médicamenteuses avec le phénobarbital

Des molécules comme la cimétidine(1) ou le kétoconazole, inhibiteurs des enzymes microsomales hépatiques, peuvent être à l’origine d’une interaction pharmacocinétique avec le phénobarbital, qui aboutit à une augmentation de la concentration sérique de ce dernier.

La fixation du phénobarbital aux protéines plasmatiques est en revanche trop faible pour être à l’origine d’interactions pharmacocinétiques avec d’autres acides faibles.

Effets indésirables du phénobarbital

Parmi les effets indésirables cliniquement exprimés, certains sont observés aux doses thérapeutiques classiques, d’autres ont une fréquence accrue lorsque la dose augmente.

• Concernant le premier type d’effets indésirables, peuvent survenir une polyphagie accompagnée d’une polydipsie et d’une polyurie, un effet hypnotique et une faiblesse des membres postérieurs avec ataxie. Ces troubles régressent en une à deux semaines. Lorsqu’ils sont marqués, une diminution de la dose est à envisager.

• L’hépatotoxicité du phénobarbital est un effet indésirable observé lors de fortes concentrations. Il est plus fréquent avec son précurseur, la primidone(1) [4]. Lors d’une étude clinique portant sur vingt chiens traités avec de la primidone(1), des signes de toxicité hépatique ont été observés chez quatorze d’entre eux [4]. Le risque d’hépatotoxicité est limité si deux anti-épileptiques biodégradés par le foie ne sont pas administrés concomitamment et, surtout, si la dose est ajustée (grâce au suivi thérapeutique) au niveau le plus bas compatible avec la maîtrise des convulsions (réajustement tous les six mois). Une association phénobarbital-bromure de potassium peut aussi être proposée.

L’administration du phénobarbital peut avoir un effet délétère sur les lignées cellulaires nées de la moelle osseuse. Chez le chien, l’expression de l’atteinte médullaire peut être une pancytopénie ou, plus souvent, une neutropénie d’origine immunotoxicologique [4]. Ces deux effets régressent après l’arrêt de l’administration de phénobarbital.

L’administration de bromure de potassium(1) seul constitue une alternative au traitement par le phénobarbital lorsqu’un dysfonctionnement hépatique ou médullaire marqué s’est développé.

Comment réaliser le suivi thérapeutique d’un chien traité au phénobarbital ?

1. Bases pharmacocinétiques du suivi thérapeutique

Le principe du suivi thérapeutique est d’ajuster la dose d’un médicament selon les concentrations sériques, afin d’optimiser l’efficacité du traitement et d’éviter la survenue d’effets indésirables.

Le phénobarbital est un barbiturique éliminé dans l’urine, dont la demi-vie d’élimination est relativement longue (37 à 89 heures chez des animaux sains) [7]. Certains auteurs mentionnent même des temps de demi-vie supérieurs (valeur moyenne de 93 ± 24 heures) [3]. Le rythme d’administration usuel ne permet pas une élimination complète entre deux administrations ; une augmentation progressive des concentrations sériques en résulte, puis un équilibre s’installe sous la forme d’un plateau (voir la FIGURE “Évolution de la phénobarbitalémie lors d’un traitement de longue durée”).

Lorsque cet équilibre est atteint, l’administration biquotidienne assure en outre le maintien de concentrations plasmatiques relativement stables au cours de la journée.

2. Modalités du suivi et apports du dosage de la phénobarbitalémie

• Le suivi thérapeutique est effectué de préférence après l’atteinte du plateau, lorsque les concentrations sont stabilisées (état d’équilibre), soit après cinq à sept fois le temps de demi-vie (environ trois semaines) [3].

La dose administrée est alors confirmée ou adaptée en prenant en compte les variations individuelles liées aux particularités pharmacocinétiques. Les concentrations sériques recherchées sont comprises entre 15 et 40 µg/ml.

Si des crises convulsives réapparaissent en cours de traitement, il convient de renouveler le contrôle (voir le TABLEAU “Suivi thérapeutique du chien traité par le phénobarbital et attitudes thérapeutiques”).

Le suivi thérapeutique constitue donc une approche “préventive” de l’émergence de crises par le contrôle du maintien des concentrations dans la fourchette thérapeutique.

• Pour le phénobarbital, le temps de demi-vie est nettement supérieur à l’intervalle entre deux administrations. Les concentrations sériques les plus élevées et les plus basses (pic et vallée) sont donc proches, et le moment du prélèvement destiné à mesurer la phénobarbitalémie a peu d’importance : un seul prélèvement réalisé, par exemple, au minimum de la concentration, juste avant l’administration suivante, est suffisant [7].

• Pour l’analyse, il convient de collecter environ 5 ml de sang dans un tube sec (dépourvu de catalyseur de séparation de sérum). La mesure des concentrations sériques en phénobarbital est effectuée à partir du sérum obtenu après centrifugation par le laboratoire. La méthode la plus souvent utilisée, la polarographie par fluorescence (méthode immunologique), repose sur l’existence d’une corrélation (pente négative) entre la concentration en phénobarbital et la fluorescence détectée par un analyseur (type TDX Abott). Le même principe d’analyse peut s’appliquer au dosage de la primidone(1) et des benzodiazépines.

• Le laboratoire de pharmacologie et de toxicologie de l’ENV d’Alfort, par exemple, a validé cette méthode (destinée à l’origine aux mesures sur le sérum humain) sur des sérums de chiens, dans la gamme des concentrations attendues (à l’intérieur et à l’extérieur de la fenêtre thérapeutique). Il convient de réaliser la prise de sang une fois l’équilibre des concentrations supposé atteint et de préférence chez un animal à jeun depuis quatre à cinq heures. Le résultat peut être transmis en moins d’une semaine et le coût du test est d’environ 20 euros TTC.

• Lorsque les crises sont correctement maîtrisées, il convient d’effectuer un second prélèvement une semaine plus tard, si cela est pratiquement et financièrement possible ; cela permet alors de vérifier le bien-fondé du choix thérapeutique si les deux résultats sont similaires (ce qui confirme que le plateau est atteint) et compris dans la fourchette thérapeutique.

• Ces résultats servent de valeurs de base dans le cadre du suivi à long terme de l’animal. Dans la mesure où l’administration de phénobarbital doit être poursuivie pendant toute la vie de l’animal, le praticien peut fonder son suivi à la fois sur l’examen clinique et sur la constance de la valeur de la phénobarbitalémie (mesurée environ deux fois par an). Quand l’effet inducteur (après quelques semaines ou quelques mois) engendre une diminution de la concentration sérique en phénobarbital, une augmentation de la dose d’un quart avec contrôle trois semaines plus tard est recommandée.

Le suivi thérapeutique des chiens traités par le phénobarbital est nécessaire afin d’apporter au praticien une validation de la posologie choisie et de procurer à l’animal épileptique et à son propriétaire le confort de la maîtrise (raisonnée) des crises. La participation du maître à l’application, donc à l’observance du traitement, requiert également une information claire sur les fondements de ce suivi.

  • (1) Médicament à usage humain.

Traitement et suivi du chien épileptique

Établissement initial du diagnostic d’épilepsie essentielle

Ne pas confondre avec des intoxications (toxiques convulsivants, plomb), des troubles métaboliques (hypoglycémie, etc.), des maladies infectieuses (rage), etc.

Choix et application d’un schéma thérapeutique initial (en général, phénobarbital à la dose de 2,5 mg/kg, deux fois par jour à douze heures d’intervalle).

Suivi thérapeutique

• Suivi clinique :

- de nouvelles crises sont-elles survenues depuis le début du traitement ?

- si les crises sont contrôlées : réalisation d’une prise de sang sur tube sec environ trois semaines puis six mois après le début du traitement (chez le chien à jeun, à n’importe quel moment de la journée) et envoi au laboratoire.

• Suivi au laboratoire :

- dosage de la phénobarbitalémie (sérum) ;

- vérification de l’atteinte de la fourchette thérapeutique (15 à 40 µg/ml).

Révision éventuelle du schéma thérapeutique et/ou du choix des traitements :

- si la concentration sérique est en dehors de la fenêtre thérapeutique ;

- si les crises ne sont pas maîtrisées ;

- si des manifestations d’hépatotoxicité sont observées.

Points forts

D’un chien à l’autre, un même apport quotidien de phénobarbital peut conduire à des effets biologiques différents, selon les concentrations sériques atteintes.

Il convient de mesurer la phénobarbitalémie trois à quatre semaines après le début des administrations de phénobarbital, lorsque les concentrations sériques sont arrivées à l’équilibre.

Cette évaluation permet un ajustement de la posologie, notamment en cas d’échec thérapeutique, ou de survenue d’effets indésirables.

Une administration quotidienne identique de phénobarbital chez un même chien peut conduire à des concentrations sériques différentes au début du traitement et après plusieurs mois d’administration en raison du potentiel inducteur des microsomes hépatiques : des contrôles réguliers de la phénobarbitalémie sont donc souhaitables.

Le phénobarbital stimule les récepteurs postsynaptiques du GABA, ce qui augmente le flux des ions chlorure vers l’intérieur des cellules et diminue celui du calcium. L’hyperpolarisation membranaire qui en résulte diminue les risques d’apparition de foyers épileptogène et leur diffusion. GABA = acide gamma-aminobutyrique. D’après [1].

Le traitement généralement instauré lors de la première consultation est une administration biquotidienne de phénobarbital seul (2 ou 2,5 mg/kg/ administration à douze heures d’intervalle). L’équilibre des concentrations sériques (plateau) est atteint en trois à quatre semaines (de deux à sept fois la valeur moyenne du temps de demi-vie, estimée à 72 heures).

Suivi thérapeutique d’un chien traité par le phénobarbital et attitudes thérapeutiques

[ph] : phénobarbitalémie.(1) L’attitude thérapeutique prend également en compte l’apparition d’éventuelle d’effets indésirables. Dans ce cas, il convient de réduire la dose (+/– association d’un autre anticonvulsivant, voire arrêter l’administration du phénobarbital). D’après [3].