Le point Vétérinaire n° 242 du 01/01/2004
 

CANCÉROLOGIE DU CHIEN

Pratiquer

CAS CLINIQUE

Thomas Chuzel

La Caravelle
34, avenue de l'hippodrome
69890 la Tour de Salvagny

Chez un chien qui présente une anémie non régénérative, la réalisation d'un myélogramme permet de mettre en évidence une leucémie aiguë d'origine granuleuse.

Résumé

Un chien mâle âgé de huit ans est référé en consultation pour une anémie non régénérative. Après une altération rapide de son état général, il présente une anorexie, une adipsie, une hématurie, une hépato-splénomégalie et des muqueuses pâles et subictériques. L'hémogramme montre une anémie marquée arégénérative et une thrombocytopénie. Une leucoblastose est visible sur le frottis sanguin. Un myélogramme révèle une infiltration blastique massive, caractéristique d'une leucémie aiguë. Les tests enzymatiques et immuno-cytochimiques confirment l'origine granuleuse de la leucémie. Les signes cliniques lors de leucémies aiguës sont variés et peu spécifiques. L'évolution est “galopante” et, pour les formes myéloïdes, les traitements disponibles sont décevants chez le chien : le pronostic est donc particulièrement sombre.

Les leucémies aiguës sont des hémopathies malignes qui touchent les lignées médullaires des précurseurs des différentes lignées sanguines de la moelle hématopoïétique. L'évolution est généralement galopante et les symptômes sont peu spécifiques, dominés par des anomalies de la numération sanguine. Cet article décrit un cas de leucémie aiguë, diagnostiquée suite à la réalisation d'un myélogramme.

Cas clinique

1. Commémoratifs

Un chien mâle de race briard âgé de huit ans, correctement vacciné, est référé en consultation spécialisée d'hématologie (ENVL) pour la réalisation d'un myélogramme et de tests de Coombs, afin d'explorer une anémie non régénérative qui évolue depuis quinze jours. Il vit dans les environs de Saint-Étienne (Loire) et n'a jamais voyagé à l'étranger ni dans le sud de la France. Il n'a pas de congénère et il est régulièrement vermifugé deux fois par an.

Aucun antécédent pathologique particulier n'est rapporté par le propriétaire.

2. Anamnèse

• Les premiers symptômes sont apparus environ un mois avant la consultation à l'ENVL. Le propriétaire décrit un abattement progressif, ainsi qu'une dysorexie croissante et, plus récemment, la présence de sang en nature en petite quantité dans les selles.

• Lors de la première visite quinze jours auparavant (J0), le chien est abattu, sa température rectale est normale (38,7 °C) et il présente un ictère modéré et des muqueuses roses pâles.

Un bilan hémato-biochimique est effectué. Une augmentation des paramètres hépatiques (bilirubine, alanine aminotransférase et phosphatases alcalines), associée à une anémie modérée est mise en évidence (voir le TABLEAU “Résultats des hémogrammes”).

Un traitement, qui associe un antibiotique (doxycycline) à une corticothérapie (prednisolone), est prescrit pour une durée de quinze jours.

• Dix jours après (J10), l'animal est de nouveau présenté en consultation, suite à l'aggravation de l'abattement et à l'observation de muqueuses pâles.

La numération-formule sanguine révèle une aggravation de l'anémie et une thrombocytopénie. Un comptage des réticulocytes est demandé : la valeur faible de ce paramètre met en évidence le caractère non régénératif de l'anémie (57 800 réticulocytes/mm3 ; anémie régénérative à partir de 150 000 réticulocytes/mm3).

Face à ce tableau d'anémie arégénérative, l'animal est référé au service d'hématologie de l'ENVL.

3. Examen clinique

• Le jour de la consultation (J15), l'animal est anorexique et adipsique depuis 24 heures. Un abattement marqué, une polypnée et des muqueuses pâles subictériques sont notés. La température rectale est normale (38,8 °C). La déshydratation est estimée à 5 %.

• À l'auscultation, un souffle léger de grade II sur une échelle de I à VI est entendu dans toute l'aire de projection cardiaque, compatible avec un souffle anorganique communément appelé “souffle d'anémie”, dû à la modification de viscosité sanguine secondaire à l'anémie.

Une hépato-splénomégalie est notée à la palpation abdominale.

Le reste de l'examen clinique ne révèle aucune anomalie.

4. Hypothèses diagnostiques

À ce stade de la consultation, les hypothèses diagnostiques sont :

- une anémie périphérique hémolytique et centrale, à médiation immune ou non, dont la cause reste à préciser ;

- une ehrlichiose ;

- une hémopathie maligne (lymphome ou leucémie) ;

- un processus tumoral responsable des cytopénies observées (par exemple une histiocytose maligne) ;

- une aplasie médullaire secondaire à une tumeur sécrétante d'œstrogènes ou d'origine toxique.

5. Examens complémentaires

Examen hématologique

• Un hémogramme est effectué avant la réalisation du myélogramme. La numération érythrocytaire est inférieure à celle du dernier examen hématologique pratiqué chez le vétérinaire traitant (6,9 g/dl d'hémoglobine) et l'anémie reste arégénérative (32 880 réticulocytes/mm3). La thrombopénie est toujours présente (122 000/mm3). La numération leucocytaire est dans les limites des valeurs usuelles (16 100/mm3), la formule étant dominée par les polynucléaires neutrophiles (62 %, soit 9 980/mm3).

• L'examen microscopique du frottis sanguin met en évidence une auto-agglutination microscopique, ainsi que la présence de sphérocytes et d'un contingent rare de cellules blastiques peu différenciées (< 1 % des globules blancs), au noyau nucléolé et au cytoplasme modérément abondant et basophile, dont l'origine exacte ne peut être établie avec certitude (PHOTO 1).

Une érythroblastose sanguine est visible sur le frottis, calculée à 3 % du nombre de leucocytes circulants.

Myélogramme

Un myélogramme est réalisé sur la huitième côte au niveau de la jonction chondrocostale chez l'animal vigile.

• L'examen microscopique montre une moelle osseuse hypercellulaire et révèle une infiltration massive (plus de 90 %) par un contingent de cellules blastiques, de taille variable, caractérisées par un noyau à chromatine très fine, avec présence de multiples nucléoles, clairs et non proéminents. Le cytoplasme, d'extension variable, apparaît nettement basophile. Une ébauche de zone claire est parfois visible dans l'encoche nucléaire, qui contient quelques rares fines granulations azurophiles dans une partie du contingent, évoquant très clairement une différenciation granuleuse (PHOTO 2).

• La population médullaire résiduelle est très faible. La lignée érythroïde est pratiquement inexistante. L'index mitotique du contingent blastique est élevé.

• Le myélogramme est caractéristique d'une leucémie aiguë. L'aspect morphologique des cellules blastiques est en faveur d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM) peu différenciée, soit granuleuse, soit myélomonocytaire.

Des tests enzymatiques et immunocytochimiques sont nécessaires pour confirmer l'origine granuleuse de la leucémie.

Réactions immunocytochimiques

• La réaction des peroxydases est positive dans plus de 3 % des cellules blastiques, ainsi que dans des cellules en cours de différenciation granuleuse (PHOTO 3).

• Les immunomarquages par les anticorps spécifiques des antigènes de membranes portés par les cellules lymphoïdes sont réalisés. Les marquages par l'anticorps Pan B (anti-CD79a, spécifique de la lignée B) et Pan T (anti-CD3, spécifique de la lignée T), ainsi que ceux par les anti-CD4 et anti-CD8 (spécifiques de sous-types de la lignée lymphoïde T) sont tous négatifs : cela conforte l'origine non lymphoïde de ces cellules blastiques.

Tests de Coombs

Dans le cadre de l'exploration des mécanismes qui ont conduit à l'anémie observée, des tests de Coombs sont réalisés, avant que l'existence de la leucémie soit connue.

Le test de Coombs direct est négatif à 37 °C, mais positif à 4 °C jusqu'à la dilution 1/8 : cela révèle la présence d'anticorps froids anti-hématies dont la responsabilité dans l'hémolyse est possible.

6. Diagnostic et évolution

• Les données du myélogramme et de l'hémogramme permettent de retenir le diagnostic de leucémie aiguë myéloïde (LAM) granuleuse peu différenciée.

• Le pronostic à court terme est très sombre car aucun traitement efficace ne peut être proposé à l'heure actuelle dans l'espèce canine. L'euthanasie de l'animal est alors demandée. Le propriétaire refuse qu'une autopsie soit pratiquée.

Discussion

1. Généralités

• Les leucémies peuvent se définir comme des proliférations malignes médullaires primitives des précurseurs des différentes lignées sanguines, accompagnées ou non d'envahissement sanguin secondaire ; ce dernier est fréquent mais inconstant.

• Les leucémies peuvent se diviser en leucémies aiguës (LA) et leucémies chroniques (LC) en fonction de la vitesse d'évolution et de l'expression clinique.

Au sein de chaque groupe (LA et LC), il est classique de distinguer les leucémies lymphoïdes des leucémies myéloïdes (ou non lymphoïdes), qui proviennent de toutes les autres lignées sanguines [4].

• Chez le chien, sur l'ensemble des leucémies (aiguës et chroniques), la lignée myéloïde est rarement en cause (90 % des leucémies sont lymphoïdes) [8].

2. Épidémiologie

• Les leucémies aiguës myéloïdes affectent principalement des chiens d'âge moyen (cinq à sept ans en moyenne) mais peuvent aussi être rencontrées chez des animaux jeunes (à partir de l'âge d'un an) [2]. Aucune prédisposition raciale n'est observée.

• Les leucémies aiguës myéloïdes sont des entités rares en médecine vétérinaire et connues depuis peu [12]. À l'heure actuelle, l'étiologie des leucémies aiguës myéloïdes du chien est encore inconnue.

3. Signes cliniques

Les signes cliniques chez ces animaux atteints de leucémie aiguë sont souvent non spécifiques et le recours aux examens complémentaires est indispensable pour un diagnostic fiable et rapide [8].

Signes généraux

Les principaux commémoratifs rapportés par les propriétaires sont une anorexie, une léthargie, une perte de poids et des symptômes digestifs (diarrhée, vomissements).

L'évolution est galopante, en général inférieure à un mois après l'apparition des premiers symptômes.

L'examen clinique des animaux malades permet de mettre en évidence dans la majorité des cas les symptômes suivants [4, 10] :

- un abattement marqué, une maigreur (voire une cachexie) et une hyperthermie parfois fluctuante ;

- des muqueuses pâles, voire porcelaines lors d'anémie sévère, associées à des hémorragies pétéchiales (purpura) lors de thrombopénie associée ;

- une hépatosplénomégalie majeure, presque toujours retrouvée lors de leucémies aiguës myéloïdes, due à l'envahissement de ces organes par les cellules blastiques, et qui contraste avec une polyadénomégalie discrète ou absente (à l'inverse de ce qui est observé lors de la plupart des lymphomes malins) ;

- un ictère hépatique ou pré-hépatique (hémolyse) peut aussi être présent.

Outre ces symptômes majeurs, d'autres manifestations plus disparates peuvent être observées. Leur diversité peut induire le praticien en erreur.

Signes nerveux

Dans de rares cas, des symptômes nerveux qui peuvent être rattachés à l'infiltration des nerfs crâniaux sont rapportés :

- des infiltrations des nerfs optiques, trijumeaux et hypoglosses, responsables de réflexes photomoteurs diminués, d'une paralysie faciale avec ptôse palpébrale et des babines, ainsi qu'une paralysie linguale ont été décrits [1] ;

- des déficits proprioceptifs, une hyperesthésie, ainsi que des tableaux cliniques d'atteinte méningée avec une ataxie, de la marche sur le cercle, des douleurs cervicales et des déficits proprioceptifs ont également été rapportés lors d'infiltration des méninges ou de la moelle épinière par des cellules tumorales [12].

Signes locomoteurs

Des signes locomoteurs, comme des boiteries associées à des douleurs à la palpation des fûts osseux, ont été décrits [2]. Ces douleurs sont dues à l'infiltration sous-périostée par des cellules blastiques ou secondaires à des infarctus osseux.

Signes oculaires

Des lésions oculaires ont été rapportées lors de leucémies aiguës myéloïdes, dont un hyphéma, un glaucome, des décollements de rétine, souvent consécutifs à des hémorragies, une choriorétinite, un chémosis ou une conjonctivite [2].

4. Anomalies hématologiques

Les anomalies des examens hématologiques sont nombreuses. Elles sont dominées par des cytopénies sanguines, seules ou combinées.

• L'anémie est classiquement retrouvée ; son intensité varie selon la durée d'évolution. Elle peut être sévère et nécessiter une transfusion sanguine en urgence. Cette anémie est généralement normochrome normocytaire arégénérative. Elle est due à une érythropoïèse déficiente et à l'envahissement du secteur médullaire par les blastes tumoraux qui “étouffent” la lignée érythroïde [13].

• La colonisation de la moelle osseuse par les cellules blastiques entraîne également un défaut de production et de maturation des autres lignées sanguines, plaquettaires et granuleuses, responsables de thrombopénie et/ou de leucopénie.

Lorsque ce phénomène est très marqué, un purpura thrombopénique peut être visible sous la forme d'hémorragies pétéchiales, associé à des saignements susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital [5]. Cette thrombopénie peut être aussi secondaire à l'existence d'une coagulation intravasculaire disséminée, particulièrement fréquente lors de leucémies aiguës myéloïdes [5].

• L'examen du frottis sanguin peut orienter vers une leucémie selon qu'il existe ou non une blastose sanguine.

Une leucocytose marquée est détectée par les appareils d'hématologie, mais l'identification de cellules blastiques dans le sang requiert la lecture du frottis sanguin. Certaines affections (pyomètre, foyers d'infections ou nécroses) peuvent en outre être responsables de l'apparition d'une leucocytose importante qualifiée de “leucémoïde”, dominée par des polynucléaires neutrophiles, avec la présence d'un contingent de cellules immatures relarguées par la moelle fortement stimulée. Il convient dans ces cas de ne pas attribuer la présence de telles cellules à une leucémie aiguë sans contrôle du myélogramme.

• Selon l'importance de l'envahissement sanguin, le repérage des cellules blastiques est plus ou moins aisé. Il est fondé sur la reconnaissance de cellules souvent grandes, à fort rapport nucléocytoplasmique, au noyau nucléolé et au cytoplasme basophile qui peut contenir de rares inclusions azurophiles [11]. La présence d'un tel contingent de cellules immatures doit alerter le praticien et déboucher sur la réalisation d'un myélogramme.

5. Diagnostic

• Le diagnostic de certitude lors de suspicion de leucémie aiguë passe obligatoirement par la réalisation d'un myélogramme. Les leucémies aiguës sont définies par la présence sur le myélogramme d'un contingent de cellules blastiques supérieur à 30 % des cellules nucléées.

• Dans l'optique du traitement, il importe, au-delà du diagnostic de leucémie aiguë (LA), d'établir avec certitude la dichotomie entre leucémies aiguës lymphoïdes (LAL) et leucémies aiguës myéloïdes (LAM).

• Lors de leucémies aiguës indifférenciées, le recours aux immunomarquages et à la cyto-enzymologie permet d'établir cette distinction essentielle avec certitude.

6. Traitement

• Le diagnostic différentiel entre leucémies aiguës lymphoïde et myéloïde est primordial pour le traitement : en effet, lors de diagnostic de LAL, des protocoles de chimiothérapie peuvent être proposés, à base de l'association vincristine(1)/prednisone, aux doses et rythmes préconisés pour les lymphomes malins [8]. Des rémissions partielles ou complètes sont ainsi obtenues.

• Le traitement des rares cas de LAM est en revanche décevant. Actuellement, aucun traitement n'a permis une rémission significativement longue dans l'espèce canine, les animaux répondant très faiblement à la chimiothérapie.

Des protocoles de chimiothérapie faisant appel au busulfan(1) (Myléran®) à la cytarabine(1) (Aracytine®) ou à l'hydroxyurée(1) (Hydréa®) ont été essayés [6, 10, 12] et décrits sur des cas isolés, sans résultats probants, compte tenu du faible nombre de cas répertoriés et traités.

Il convient d'établir précocement le diagnostic de leucémie aiguë, afin de pouvoir proposer un traitement efficace pour les formes lymphoïdes ou d'avertir le propriétaire du pronostic sombre à court terme associé à une leucémie aiguë myéloïde. Face à un tableau clinique d'anémie non régénérative (confirmée par le comptage des réticulocytes circulants), le myélogramme est l'examen complémentaire qui permet d'appréhender la fonctionnalité du secteur médullaire. Cet examen facile, rapide et peu coûteux doit être réalisé précocement dans la démarche diagnostique lors d'anémie non régénérative chronique ou aiguë. Il convient toutefois de confier son interprétation à un hématologiste expérimenté.

  • (1) Médicament à usage humain.

Points forts

Des leucémies lymphoïdes et des leucémies myéloïdes (ou non lymphoïdes) peuvent être distinguées. Chez le chien, 90 % des leucémies (aiguës et chroniques) sont lymphoïdes.

Le diagnostic de certitude lors de suspicion de leucémie aiguë nécessite la réalisation d'un myélogramme. Le myélogramme à la côte, indolore, peut être réalisé sans anesthésie locale.

La distinction entre leucémies aiguës lymphoïdes (LAL) et leucémies aiguës myéloïdes (LAM) est essentielle car les LAL peuvent bénéficier d'une chimiothérapie alors qu'aucun traitement efficace ne peut être proposé pour les LAM.

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PHOTO 1. Frottis sanguin. Une blastose sanguine peut être notée : présence dans le sang circulant de cellules blastiques peu différenciées aux noyaux fortement nucléolés. Coloration MGG et grossissement x 1000.

PHOTO 2. Myélogramme. Envahissement médullaire massif par des cellules blastiques en différenciation granuleuse, caractérisées par leur taille variable et par un noyau à chromatine très fine, avec présence de multiples nucléoles, clairs et non proéminents. Coloration MGG et grossissement x 1000.

PHOTO 3. Coloration des peroxydases. Présence de granulations noires dans le cytoplasme des cellules blastiques (cellules rondes, au milieu de la photo). La cellule en haut à gauche fortement positive est une cellule en différenciation granuleuse (elle ne compte pas dans les 3 % de blastes positifs nécessaires pour l'établissement du diagnostic de LAM granuleuse). Coloration MGG et grossissement x 1000.

Résultats des hémogrammes

VGM : volume globulaire moyen ; PNN : polynucléaires neutrophiles, PNE : polynucléaires éosinophiles ; PNB : polynucléaires basophiles.