Le point Vétérinaire n° 239 du 01/10/2003
 

CARDIOLOGIE DU CHIEN ET DU CHAT

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COURS

Éric de Madron

Alta Vista Animal Hospital,
Ottawa, ON, Canada

La stratégie thérapeutique de l’insuffisance mitrale et de la cardio-myopathie dilatée diffère, en particulier lors de la phase initiale.

Résumé

Les stratégies thérapeutiques lors d’insuffisance cardiaque chez le chien et le chat sont variées et leurs associations sont possibles. Les diurétiques (furosémide, spironolactone(2)) sont indiqués lors d’insuffisance cardiaque congestive. Les stratégies “antiremaniement” permettent de ralentir l’évolution de l’insuffisance cardiaque. Elles font appel aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (énalépril, bénazépril, etc.), à l’inhibition de l’aldostérone (spironolactone(2)), au blocage de récepteurs de l’angiotensine (losartan(2)), aux bêtabloquants (propranolol(2), aténolol(2), etc.). Et au blocage des cytokines pro-inflammatoires (acides gras poly-insaturés oméga 3). Des vasodilatateurs purs peuvent être utiles (hydralazine(4) ou dérivés nitrés), en particulier afin de réduire la fraction de régurgitation des insuffisances mitrales. Il convient de ne pas négliger le rôle de la diète et de la supplémentation : apports suffisants en taurine(5) et en carnitine, restriction sodée et supplémentation en acides gras poly-insaturés oméga 3. La digoxine(2) intervient dans la correction des troubles liés à une dysrégulation autonomique. Plus récemment, l’intérêt de nouvelles molécules inotropes a été démontré : catécholamines de synthèse, inhibiteurs de la phosphodiestérase et pimobendane.

En médecine humaine(1), la majorité des affections cardiaques sont les cardiomyopathies dilatées d’origine ischémique ou idiopathiques alors qu’en médecine vétérinaire, les affections valvulaires et les cardiomyopathies dilatées prédominent. La chronologie des modifications neuro-hormonales de ces deux types de cardiopathies diffèrent (voir l’ENCADRÉ “Différences de stratégie thérapeutique lors d’insuffisance mitrale et de cardiomyopathie dilatée”). Les médicaments sur lesquels ont porté les principales études sont les IECA et, plus récemment, un inodilatateur, le pimobendane.

Diurétiques : nouveaux modes d’emploi

Les diurétiques demeurent “la pierre angulaire” du traitement de l’insuffisance cardiaque congestive (œdème pulmonaire, épanchement pleural, ascite).

• Le diurétique le plus couramment utilisé est le furosémide. Ce diurétique de l’anse inhibe la réabsorption de sodium en bloquant la pompe NaCl. Il entraîne une diurèse marquée, une vasodilatation veineuse et une bronchodilatation. Le furosémide demeure le médicament de choix dans le traitement de l’œdème pulmonaire [14].

Extrêmement utile dans les situations d’urgence, l’administration prolongée de doses élevées de furosémide peut toutefois avoir des effets délétères. En effet, il active le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) et peut provoquer une déshydratation, une azotémie prérénale et des désordres électrolytiques (particulièrement si l’animal reçoit une alimentation hyposodée et un IECA), tels qu’une hyponatrémie, une hypochlorémie, une hypokaliémie, une hypocalcémie, une hypomagnésémie et une alcalose métabolique [14, 23, 24].

Il semble donc judicieux d’utiliser le furosémide de façon agressive lors d’œdème pulmonaire, et de réduire les doses le plus possible une fois les symptômes de congestion contrôlés.

Sa rapidité d’action et sa demi-vie plasmatique dépendent de son mode d’administration. Par voie intraveineuse, le furosémide commence à agir en cinq minutes et sa T1/2 est de trente minutes [14]. Par voie orale, il commence à agir en soixante minutes et sa T1/2 est de sept heures. Lors d’œdème pulmonaire, le furosémide peut être utilisé en perfusion intraveineuse continue, à la dose de 1 à 4 mg/kg/h, ou en bolus intraveineux (2 à 4 mg/kg toutes les une à deux heures). Il est primordial de surveiller les électrolytes et la fonction rénale car la diurèse induite est alors extrêmement abondante [a].

En mode d’entretien, la posologie est de 1 à 2mg/kg par voie orale toutes les quarante-huit heures [14].

• Son association avec la spironolactone(2) peut permettre de réduire la dose d’entretien du furosémide. La spironolactone(2) est un antagoniste spécifique de l’aldostérone, qui se fixe de façon compétitive sur les récepteurs des pompes Na-K dépendantes de l’aldostérone [28].

Les doses de spironolactone(2) varient de 0,5 mg/kg par jour (blocage de l’aldostérone, faible effet diurétique) à 2 mg/kg, deux fois par jour (diurèse plus importante). Le mécanisme d’action de la spironolactone(2) n’entraîne pas de fuite urinaire de potassium.

• La progression continuelle de l’affection cardiaque et la recrudescence des symptômes congestifs peut amener le praticien à augmenter progressivement les doses (voir la FIGURE “Stratégie d'emploi des diurétiques”). Une atténuation de l’effet diurétique s’observe lors d’administration chronique du furosémide et des doses de plus en plus fortes sont utilisées (jusqu’à 4 mg/kg, trois fois par jour). L’association avec d’autres diurétiques (amiloride(2), hydrochlorothiazide(3)) peut alors être envisagée afin de restaurer la diurèse. Il est préférable d’associer deux diurétiques qui ont des effets opposés sur le potassium (ex. : furosémide + amiloride(2) ou spironolactone(2)) plutôt que synergiques (furosémide + hydrochlorothiazide(3)), car les désordres électrolytiques peuvent s’avérer majeurs (hypokaliémie, hypomagnésémie).

Stratégies “antiremaniement” cardiaque

1. Inhibition de l’enzyme de conversion : les IECA

Il est maintenant connu que les IECA ont un rôle bénéfique dans le traitement des cardiomyopathies dilatées [5, 6, 7, 9, 12, 14, 28, 29, 31, 32]. Cette action est également retrouvée chez les animaux atteints d’insuffisance mitrale, mais à un degré moindre.

Les IECA bloquent la production d’angiotensine II, donc d’aldostérone. Ils augmentent également les taux de bradykinine (action vénodilatatrice), en retardant sa dégradation. Ils améliorent la compliance (capacité de distension du ventricule) du ventricule gauche et la perfusion des muscles du squelette (ce qui accroît la tolérance à l’effort).

Deux grandes études multicentriques chez le chien, publiées en 1992, ont montré que l’énalapril avait des effets bénéfiques sur l’hémodynamique cardiaque à court terme (étude Improve : Invasive multicenter prospective veterinary evaluation enalapril) [31] et à long terme (études Cove : Cooperative veterinary enalapril study group [7], et Live : Long-term investigation of veterinary enalapril study group [9]). Dans l’étude Improve, la pression capillaire pulmonaire bloquée (estimation de la pression dans l’oreillette gauche) et les pressions pulmonaires systolique et moyenne diminuent avec l’énalapril. Les scores radiographiques d’œdème pulmonaire s’améliorent avec ce médicament. Dans l’étude Cove, une amélioration clinique (toux, tolérance à l’effort, appétit, activité et stade de l’insuffisance cardiaque) est notée par comparaison avec les groupes qui recoivent un placebo. Le temps de survie est nettement plus long chez les patients qui ont reçu de l’énalapril.

Le groupe qui a reçu de l’énalapril n’a pas présenté d’azotémie significativement supérieure à celle du groupe témoin. Une azotémie peut parfois survenir après la mise en place d’un traitement diurétique en association avec un IECA. Cependant, elle rétrocède le plus souvent lorsque les doses de diurétiques sont diminuées. Dans quelques cas rares, les IECA à eux seuls peuvent induire une insuffisance rénale en modifiant l’hémodynamique rénale et la pression de perfusion glomérulaire. Un suivi des valeurs rénales est donc essentiel lorsqu’un traitement par IECA est mis en place et ce particulièrement si un diurétique est associé [2, 14].

La dose recommandée est de 0,5 mg/kg/j. En l’absence de réponse clinique satisfaisante après deux semaines, la posologie peut être augmentée à 0,5 mg/kg, deux fois par jour.

Il existe de nombreux autres IECA sur le marché, parmi lesquels plusieurs ont une indication en médecine vétérinaire. Le bénazépril est éliminé par la bile (50 %) et par les reins (50 %). Il a donc l’avantage théorique d’être plus sûr lors de fonction rénale défaillante. La dose du bénazépril est de 0,25 à 0,5 mg/kg/j. L’étude Bench (Benazepril in canine heart disease) a, comme pour l’énalapril, confirmé les effets bénéfiques du bénazépril dans le traitement de l’insuffisance cardiaque [4].

La prescription d’un IECA est justifiée à n’importe quel stade d’une cardiomyopathie dilatée (en phase asymptomatique comme en phase symptomatique), dans le but de retarder le remaniement du myocarde. Le bien-fondé de la prescription d’un IECA lors d’insuffisance mitrale décompensée (présence d’un œdème pulmonaire), en conjonction avec d’autres médicaments, ne fait également aucun doute. En revanche, la controverse concerne la prescription d’un IECA pendant la phase asymptomatique d’une insuffisance mitrale. Les études Svet (Scandinavian veterinary enalapril project) et Vetproof (Veterinary enalapril trial to prove reduction of onset of failure) n’ont pas prouvé que la prescription précoce d’un IECA lors d’endocardiose mitrale retarde l’apparition des symptômes d’insuffisance cardiaque [18, b].

2. Inhibition de l’aldostérone

L’aldostérone a des effets particulièrement nocifs lors d’insuffisance cardiaque (sur le myocarde, sur les vaisseaux sanguins, sur la fonction autonomique). Un blocage de l’aldostérone est donc souhaitable lors du traitement au long cours de l’insuffisance cardiaque. Or les niveaux d’aldostérone peuvent demeurer élevés malgré une inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Cela peut résulter d’une dose trop faible d’IECA, d’une restriction trop stricte en sodium, de l’administration prolongée de diurétiques ou de mécanismes de libération indépendants de l’angiotensine. Ce phénomène est nommé “échappement de l’aldostérone”.

La spironolactone(2) est un antagoniste spécifique de l’aldostérone. Son utilisation et son impact ont été évalués dans l’étude Rales (Randomized aldactone evaluation study). Chez 1 663 patients humains atteints de dysfonction systolique, l’ajout de la spironolactone (25 mg/j) a réduit la mortalité de 30 % [19].

Il est donc tentant d’associer la spironolactone(2) aux IECA afin de mieux contrôler le système rénine-angiotensine-aldostérone. Il convient d’administrer la spironolactone(2) conjointement avec un IECA, car elle ne bloque pas la formation (néfaste) d’angiotensine II. Les doses recommandées sont de 0,5 mg/kg/j. Des doses plus fortes (2 g/kg une à deux fois par jour) peuvent être administrées afin d’accentuer l’effet diurétique. Cette association ne semble pas entraîner d’hyperkaliémie chez le chien [f].

3. Blocage des récepteurs de l’angiotensine

L’angiotensine II peut être produite par d’autres mécanismes que le clivage de l’angiotensine I par l’enzyme de conversion de l’angiotensine : la chymase est une enzyme qui permet cette production alternative. Les IECA ne bloquent donc pas complètement la formation d’angiotensine II.

Les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II, dont le chef de file est le losartan(2), ont été développés pour se substituer aux IECA en raison de certains effets secondaires chez l’homme (toux). Ils sont souvent utilisés dans le traitement de l’hypertension. Pour le traitement de l’insuffisance cardiaque, ils ne sont pas supérieurs aux IECA lorsqu’ils sont utilisés seuls. Administrés en association avec les IECA, ils pourraient, en revanche, allonger le temps de survie [5, 12].

Il existe peu ou pas d’études qui concernent ces médicaments en médecine vétérinaire.

4. Bêtabloquants

Chez l’homme, les bêtabloquants améliorent les symptômes et le temps de survie chez les patients atteints de défaillance systolique. La raison exacte de ces effets bénéfiques n’est pas claire. Une explication possible serait que les bêtabloquants protègent le myocarde contre les niveaux élevés des catécholamines circulantes et leur toxicité.

Certains bêtabloquants comme le carvédilol(2) bloquent aussi les récepteurs vasculaires alpha, ce qui provoque une vasodilatation [5, 12, 17, 33].

Les bêtabloquants prescrits en médecine humaine sont très nombreux (bucindolol(4), pindolol(2), carvédilol(2), etc.). En médecine vétérinaire, le propranolol(2), l’aténolol(2), le métoprolol(2) et le carvédilol(2) ont été utilisés, surtout dans le traitement des cardiomyopathies dilatées.

Il convient de commencer avec une posologie très basse et d’augmenter progressivement la dose toutes les deux semaines, jusqu’à atteindre la dose cible ou la dose maximale tolérée. Par exemple, avec le carvédilol(2), pour un chien de 40 kg, la dose de départ est de 3,125 mg deux fois par jour, puis elle est doublée toutes les deux semaines jusqu’à atteindre la posologie maximale de 25 mg, deux fois par jour. La pression sanguine et la fréquence cardiaque doivent être contrôlées lors de chaque changement de dose.

Les bêtabloquants devraient donc être prescrits dès que possible dans le traitement des cardiomyopathies dilatées (pendant la phase asymptomatique). Leur administration en phase terminale ou lors de stade avancé de l’insuffisance cardiaque est au mieux délicate, voire impossible.

Le rôle des bêtabloquants dans le traitement de l’insuffisance mitrale chez le chien reste à déterminer, mais leur administration pourrait être envisagée lorsqu’une dysfonction systolique s’installe.

5. Blocage de l’endothéline

Les antagonistes spécifiques des récepteurs de l’endothéline sont actuellement en cours d’évaluation. Ils ne sont pas encore disponibles, mais certains produits déjà existants, comme les dérivés nitrés, inhibent la production d’endothéline [8].

6. Blocage des cytokines pro-inflammatoires

L’implication des cytokines inflammatoires dans le remaniement cardiaque et dans les phénomènes systémiques, tels que la cachexie cardiaque, a ouvert un nouveau champ de recherches. Il existe plusieurs façons de moduler les cytokines inflammatoires.

• Il existe des antagonistes spécifiques du TNFa, tels que des anticorps qui bloquent les récepteurs (remicade(4)) ou des molécules comme la thalidomide(4) et la pentoxifylline(2). Ces médicaments ne sont cependant pas disponibles ou sont extrêmement coûteux [20], excepté la pentoxifylline, relativement peu onéreuse.

• Une autre approche est l’enrichissement de la ration alimentaire avec des acides gras insaturés de type oméga 3 : acide eicosapentanoïque (EPA), acide docosahexanoïque (DHA), acide linolénique (LA). Ils sont présents, soit dans les huiles de poissons océaniques, soit dans l’huile d’onagre. Le métabolisme de ces acides gras oméga 3 par la lipo-oxygénase et la cyclo-oxygénase produit des leucotriènes et de prostaglandines des séries 3 et 5, beaucoup moins pro-inflammatoires et thrombogènes que ceux des séries 2 et 4, qui proviennent des acides gras insaturés oméga 6 (les plus couramment retrouvés dans les aliments) [27].

Pour certains aliments à visée cardiaque (par exemple, Waltham Early Cardiac Support), le ratio oméga 3/oméga 6 a donc été augmenté.

Les huiles de poisson sont également disponibles en pharmacie ; la dose recommandée est de 40 mg/kg/j pour l’acide eicosapentanoïque et 25 mg/kg/j pour l’acide docosahexanoïque.

Leur prescription est conseillée chez les chiens qui débutent une phase d’anorexie ou une cachexie [10].

Vasodilatation pure

1. Hydralazine(4)

L’hydralazine(4) est un vasodilatateur artériel qui augmente la concentration de prostacycline dans les artérioles systémiques. C’est un vasodilatateur puissant, qui peut induire une hypotension sévère. Il est surtout utile lors d’insuffisance mitrale. En effet, la réduction de la pression sanguine aortique facilite l’éjection de sang du ventricule gauche dans l’aorte, plutôt que dans l’oreillette gauche, et réduit donc la fraction de régurgitation. L’objectif est de trouver la dose d’hydralazine(4) qui diminue la pression artérielle moyenne de 110 mmHg à 60 à 80 mmHg. Des effets secondaires notables (léthargie, vomissement, perte d’appétit) rendent l’usage de ce médicament délicat. La dose est de 0,5 à 3 mg/kg deux fois par jour [14].

2. Dérivés nitrés

L’oxyde nitreux (NO) active la cyclase du guanylate, ce qui entraîne la formation de GMP cyclique et une relaxation des cellules musculaires lisses. À faible dose plasmatique, les dérivés nitrés provoquent une vasodilatation. À doses plus fortes, la dilatation concerne les artères et les veines. Il existe un phénomène d’accoutumance aux dérivés nitrés [14].

• Les dérivés nitrés (nitroglycérine =  trinitrine(2), dinitrate et mononitrate d’isosorbide(2)) sont disponibles sous forme d’onguent qui agissent par voie percutanée (Nitrol®(4), Nitro-BID®(4)) ou sous forme orale (dinitrate d’isosorbine ou mononitrate d’isosorbine).

Ils sont en général utilisés en traitement d’appoint des œdèmes pulmonaires (Nitrol®(4)) en raison de leur effet vénodilatateur [14, 24]. Cependant, la capacité qu’a le dinitrate d’isosorbine à bloquer la production d’endothéline pourrait rendre sa prescription intéressante (0,5 à 1 mg/kg deux ou trois fois par jour) lors d’insuffisance mitrale chronique avec une dilatation sévère de l’oreillette gauche, afin de prévenir l’apparition d’une hypertension pulmonaire. Une étude récente n’a toutefois pas prouvé une réelle action vénodilatatrice du mononitrate d’isosorbine chez le chien [1].

• Le nitroprussiate de sodium(2) est un vasodilatateur artériel et veineux extrêmement puissant. Il ne peut être administré que par voie intraveineuse. Il peut induire une hypotension sévère et son emploi nécessite un monitoring intensif. Ce produit est utilisé dans les situations d’urgence (œdème pulmonaire très sévère), au cours desquelles la pression veineuse pulmonaire doit être diminuée rapidement. La dose recommandée est de 5 à 20 µg/kg/min [28].

• Les deux principaux inhibiteurs calciques utilisés en médecine vétérinaire sont le diltiazem(2) et l’amlodipine(2).

Le diltiazem(2) est principalement utilisé pour traiter les chats atteints de dysfonction diastolique suite à une cardiomyopathie hypertrophique, ou pour son effet dromotrope et chronotrope négatif dans le traitement des tachyarythmies supraventriculaires chez les chiens et chez les chats.

Le diltiazem(2) et l’amlodipine(2) peuvent être également utiles comme vasodilatateurs artériels (systémiques et pulmonaires) chez les chiens atteints d’insuffisance mitrale qui ne tolèrent pas l’hydralazine(4). Ils peuvent être efficaces pour le traitement des hypertensions pulmonaires qui compliquent les insuffisances mitrales chroniques. La dose du diltiazem(2) est de 1 à 2 mg/kg deux ou trois fois par jour (ou 10 mg/kg/j pour la forme retard). Celle de l’amlodipine(2) est de 0,25 à 0,3 mg/kg/j [28].

Rôle de l’alimentation et des suppléments

1. Taurine et lévocarnitine

La taurine(5) (acide 2-amino-éthane sulfonique) est un acide aminé dont les propriétés les plus importantes chez les mammifères sont la préservation de la fonction rétinienne, de la fonction nerveuse et de la contractilité du myocarde. Les mécanismes d’action de la taurine sur le myocarde pourraient être :

- une régulation osmotique ;

- une modulation du flux de calcium ;

- une inactivation des radicaux libres ;

- d’autres propriétés comme une interaction avec le système rénine-angiotensine, un effet direct sur les protéines contractiles, et une N-méthylation des phospholipides membranaires.

La carnitine est un cofacteur des enzymes de transport des acides gras (carnityl-acétyl transférases I et II) à travers la membrane mitochondriale, où se produisent la â-oxydation et la production d’ATP.

La carnitine libre a aussi un rôle de détoxification en transportant hors des mitochondries les groupes acyl et d’autres métabolites potentiellement toxiques. Elle aide à compenser certaines déficiences enzymatiques qui aboutissent à une accumulation intramitochondriale de toxines.

Comme chez les chats, une carence en taurine a été identifiée comme cause potentielle de cardiomyopathie dilatée chez les golden retrievers, les cockers américains, les dalmatiens, les terre-neuve (15, 21, 22, g), ainsi que chez d’autres races de chiens non typiquement affectées (autres que les dobermanns et les races de taille géante) [16]. Le mécanisme de cette carence n’est pas encore clairement identifié, mais une anomalie métabolique congénitale est suspectée. Chez les cockers [15] et chez les dalmatiens [26], cette carence en taurine peut se combiner à une carence en carnitine.

• Les carences en taurine peuvent être facilement diagnostiquées en mesurant le taux de taurine plasmatique (valeurs usuelles >25 nmol/l). La réponse à l’ajout de taurine(5) (1 g trois fois par jour pendant au moins quatre à six mois) n’est pas aussi spectaculaire que chez les chats. Cependant, une réversibilité de la cardiomyopathie dilatée peut être observée dans certains cas. Chez les cockers et les dalmatiens, il est recommandé d’ajouter de la lévocarnitine (100 à 200 mg/kg/j) à la taurine(5).

• Les carences en carnitine sont plus difficiles à diagnostiquer, car elles sont rarement systémiques (mesurables par dosage de la carnitine plasmatique). La plupart des chiens ont une carence en carnitine limitée au myocarde et le diagnostic ne peut être obtenu que par dosage à partir de biopsies du myocarde [13].

Les boxers pourraient être plus particulièrement prédisposés à développer une carence en carnitine, mais cela n’a été clairement démontré que dans un article rapportant une carence de carnitine affectant une famille de boxers [13]. Chez ces chiens, des carences en carnitine, soit systémiques, soit uniquement myocardiques, ont été observées, ainsi qu’une réversibilité de la cardiomyopathie dilatée par l’ajout de carnitine.

En pratique courante, la décision de supplémenter en carnitine est donc souvent empirique et le résultat thérapeutique difficile à interpréter. Les doses recommandées varient entre 100 mg/kg/j (carence systémique) et 220 mg/kg/j (carence myocardique).

2. Restriction sodée

Le but de la restriction sodée est de combattre la rétention de sodium et l’expansion du volume plasmatique observées dans l’insuffisance cardiaque. Cette restriction sodée est en général utilisée en association avec des diurétiques et des IECA (voir le TABLEAU “Restriction sodée chez le chien insuffisant cardiaque” ).

Les effets secondaires potentiels d’une restriction sodée trop sévère, surtout si elle est instaurée en conjonction avec des diurétiques et des IECA, sont l’induction de désordres électrolytiques (hyponatrémie, hypochlorémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie) et une activation du système rénine-angiotensine-aldostérone [23, 24].

Une restriction modérée (24 mg/kg/j) risque moins d’activer les neurohormones [25].

3. Acides gras poly-insaturés oméga 3

Le rôle et l’utilisation des acides gras poly-insaturés oméga 3 ont été présentés auparavant (contrôle des cytokines inflammatoires).

Correction de la dysrégulation autonomique

1. Digoxine

La digoxine(2) est utilisée depuis plus de deux cent cinquante ans, mais son efficacité reste controversée.

Elle inhibe la pompe Na-K dans la membrane cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du sodium intracellulaire. La cellule compense en évacuant le sodium en excès via la pompe Na-Ca. Le résultat net est une augmentation du calcium intracellulaire, ce qui entraîne une augmentation de la contractilité. Ces propriétés inotropes positives sont toutefois modestes.

La digoxine(2) a d’autres effets intéressants : elle a une action diurétique et anti-arythmique (ralentissement de la conduction au niveau du nœud atrioventriculaire, diminution de la fréquence sinusale), elle augmente la fonction des barorécepteurs (ce qui augmente le tonus vagal) et le tonus diaphragmatique [14, 28].

En médecine humaine, les effets de la digoxine(2) sur la morbidité et la mortalité chez des patients atteints de dysfonction systolique ont été étudiés. Des résultats contradictoires sur la mortalité ont été observés. L’étude du Digoxin study group, portant sur 6 800 patients, en double aveugle et avec comparaison avec un placebo, n’a montré aucune influence sur la mortalité, mais a permis d’observer une diminution des hospitalisations, ainsi qu’un ralentissement de la progression des symptômes chez les patients qui ont reçu de la digoxine(2) [30].

L’inconvénient majeur de la digoxine(2) est la faible différence entre la concentration plasmatique thérapeutique et la concentration toxique. Cette toxicité se divise en trois catégories : signes neurologiques (faiblesse, dépression, léthargie, vomissements), signes autonomiques (bradycardie) et signes myocardiques (extrasystoles ventriculaires provoquées par les fluctuations du potentiel de membrane des cellules myocardiques). La toxicité myocardique peut être mortelle. Les signes de toxicité sont souvent observés à partir d’une digoxinémie supérieure à 2,5 ng/ml.

La digoxine(2) est un médicament d’appoint, plus particulièrement indiqué dans les situations de dysfonction systolique et de tachy-arythmie.

Les doses recommandées sont de 0,005 à 0,011 mg/kg deux fois par jour ou 0,22 mg/m2 deux fois par jour. Une évaluation de la digoxinémie, cinq à sept jours après l’initiation du traitement, est nécessaire. L’objectif est d’obtenir une digoxinémie aussi proche que possible de 1 ng/ml [14].

2. Spironolactone

L’aldostérone participe à la dysrégulation autonomique. La spironolactone(2), antagoniste spécifique de l’aldostérone, permet donc de lutter contre ce phénomène.

Nouveaux inotropes

1. Catécholamines de synthèse : dobutamine, dopamine

Les catécholamines de synthèse procurent un support inotrope immédiat lors de dysfonction systolique avec hypotension (cardiomyopathie dilatée avec choc cardiogénique).

La dobutamine(5) stimule les récepteurs ß1, ß2 et α1. Elle a un effet inotrope positif puissant et équilibre la pression sanguine et la fréquence cardiaque. Elle s’administre par voie intraveineuse, sous forme d’une infusion continue (10 à 20 µg/kg/min) (PHOTOS 1A ET 1B). Il n’est pas recommandé de poursuivre l’administration de dobutamine, au-delà de quarante-huit heures, en raison de la rapide diminution des récepteurs ß du myocarde. Néanmoins, l’effet bénéfique d’une infusion de dobutamine(5) peut excéder de plusieurs semaines la durée effective d’administration. La dobutamine(5) peut être utilisée conjointement avec une infusion de nitroprussiate de sodium(2) si des signes d’insuffisance cardiaque congestive sont présents en même temps que l’hypotension.

La dopamine(5) stimule les récepteurs ß1 et dopaminergiques. À forte dose, elle stimule aussi les récepteurs α1 et provoque ainsi une vasoconstriction. Elle peut augmenter la fréquence cardiaque. Elle est administrée par voie intraveineuse, en infusion continue, à un débit de 2 à 10 µg/kg/min.

2. Inhibiteurs de la phosphodiestérase : amrinone(2), milrinone(2)

Ces molécules, de la famille des bipyridines, augmentent la contractilité du myocarde en inhibant la phosphodiestérase III (PDE III), qui catabolise l’AMP cyclique (AMPc). Une augmentation de la concentration intracellulaire d’AMPc permet une phosphorylation accrue des protéines contractiles, donc un accroissement de la contractilité. Les bipyridines ont également un effet vasodilatateur.

Chez l’homme, les agents comme la milrinone(2) et l’amrinone(2) ont été testés pour le traitement des cardiomyopathies dilatées. Une augmentation de la morbidité et de la mortalité a été observée, en raison surtout d’arythmies ventriculaires. Le même phénomène a été observé chez les chiens pour lesquels la milrinone(2) a été administrée. Cela est lié à l’augmentation de la consommation d’énergie du myocarde stimulé par ces inotropes positifs. Des complications de thrombocytopénie ont en outre été observées avec l’amrinone(2). Actuellement, l’amrinone(2) et la mirlinone(2) ne sont administrées que par voie intraveineuse pour la stabilisation d’une décompensation cardiaque aiguë.

L’amrinone(2) est administrée par infusion intraveineuse constante à un débit de 10 à 100 µg/kg/min et la mirlinone(2) à un débit de 1 à 10 µg/kg/min. Il n’existe pas de down-régulation des récepteurs b avec les bipyridines [14, 28].

3. Pimobendane

Le pimobendane est une benzimidazole qui a des propriétés inotropes positives. Il est maintenant utilisé en Europe depuis plus de deux ans pour le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive des chiens atteints de maladie valvulaire ou de cardiomyopathie dilatée (en France, l’indication est limitée à la cardiomyopathie dilatée).

Ses modes d’action sont l’inhibition de la phosphodiestérase (PDE) III et une augmentation de la sensibilité au calcium. La PDE III est une enzyme cytosolique qui dégrade l’AMP cyclique dans les myocytes. Lorsqu’elle est inhibée, la concentration d’AMPc augmente, ce qui accroît la quantité de calcium disponible pour les protéines contractiles. En tant qu’inhibiteur de la PDE III, le pimobendane possède des propriétés inotropes positives et vasodilatatrices comme d’autres molécules, telles que la milrinone(2) et l’amrinone(2). En revanche, ses propriétés de sensibilisation au calcium sont uniques. Il accroît la contractilité en augmentant la sensibilité des protéines contractiles au calcium intracellulaire et, plus particulièrement, l’interaction troponine C-calcium. Cela pourrait s’effectuer sans augmenter la consommation en énergie.

Le pimobendane entraîne une réduction des taux de norépinéphrine (NE), de peptides natriurétiques (ANP, BNP), d’endothéline (ET1), de tumor necrosis factor (TNF-á) et d’interleukines (IL1b, IL6) [11].

Deux études vétérinaires ont été publiées. Dans la première étude, les auteurs ont évalué dix dobermanns et dix cockers spaniels atteints de cardiomyopathie dilatée. Chaque groupe a été divisé en deux sous-groupes de cinq animaux qui ont reçu soit un placebo, soit du pimobendane (en double aveugle) en plus du traitement classique (furosémide, énalapril, digoxine(2)). Le temps de survie des dobermanns a augmenté de 79 jours (placebo) à 280 jours pour les chiens recevant du pimobendane. Aucune différence significative n’a été constatée chez les cockers. Le défaut de cette étude réside dans le faible nombre d’animaux. En particulier, il y avait plus de dobermanns présentant une fibrillation atriale dans le groupe placebo que dans le groupe pimobendane ; or la fibrillation atriale aggrave le pronostic [11].

Dans la seconde étude, cent cinq chiens ont été évalués (quatre-vingt-un cas de cardiomyopathie dilatée et vingt-quatre cas de maladie valvulaire) et trois catégories de traitement ont été comparées : pimobendane seul, bénazépril seul, et pimobendane + bénazépril. Une évaluation des quatre premières semaines de traitement suggère que les groupes pimobendane et pimobendane + bénazépril répondent mieux que le groupe bénazépril. Le temps de survie, en particulier lors de cardiomyopathie dilatée, est plus long avec le pimobendane [c].

Des auteurs canadiens [e] mentionnent leur propre expérience avec le pimobendane. Là encore, le nombre de cas est faible :

- comparaison avec placebo : onze dobermanns atteints d’insuffisance cardiaque due à une cardiomyopathie dilatée : le pimobendane semble augmenter le temps de survie et la qualité de vie par rapport à la thérapeutique classique (IECA, furosémide) ;

- utilisation sans contrôle par placebo : dix dobermanns dont certains atteints de fibrillation atriale et quatre chiens d’autres races : impression subjective de nette amélioration de l’énergie, de l’appétit, de la respiration et du poids ;

- pimobendane comparé au bénazépril : neuf cas d’insuffisance cardiaque due à une maladie valvulaire : amélioration de la qualité de vie mais pas de la survie avec le pimobendane ;

- utilisation sans contrôle par placebo : vingt chiens atteints d’une maladie ventriculaire qui reçoivent un IECA et du pimobendane : impression subjective de nette amélioration des symptômes, parfois très rapide, y compris chez des animaux très touchés.

Toutes ces études semblent indiquer que le pimobendane a des propriétés intéressantes dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, avec une rapide régression de la symptomatologie et une amélioration possible du temps de survie, en particulier chez les dobermanns [d]. Il est certain que davantage de recul est nécessaire avant d’avoir des certitudes, et que les conclusions fondées sur les études actuelles sont encore fragiles, compte tenu du faible nombre d’animaux impliqués.

Les recherches actuelles en cardiologie portent de plus en plus sur les mécanismes moléculaires et permettent d’identifier de nouveaux acteurs. Des médicaments spécifiques peuvent alors être évalués. Cette spécificité implique toutefois fréquemment de les associer afin d’amplifier les effets bénéfiques. La découverte d’acteurs majeurs tels que l’endothéline, la réévaluation du rôle nocif de l’aldostérone ainsi que des cytokines inflammatoires permettent d’envisager, dans un futur proche, l’émergence de traitements qui bloqueront de façon efficace ces mécanismes.

  • (1) En 1994, les recommandations en médecine humaine se résumaient ainsi : « Les IECA (inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine) devraient être utilisés chez tous les patients à moins de contre-indications spécifiques. Les diurétiques devraient être utilisés judicieusement afin d’éviter toute diurèse excessive qui pourrait empêcher de donner la posologie optimale des IECA. La digoxine ne semble pas changer l’histoire naturelle de l’insuffisance cardiaque et doit être réservée aux patients qui restent symptomatiques malgré un traitement avec les IECA et les diurétiques. Le dinitrate d’isosorbine et l’hydralazine devraient être essayés chez les patients qui ne tolèrent pas les IECA ou qui ont des symptômes réfractaires » [3].

  • (2) Médicament à usage humain.

  • (3) AMM non validée chez le chien et chez le chat.

  • (4) Médicament non disponible en France.

  • (5) Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Différences de stratégie thérapeutique lors d’insuffisance mitrale et de cardiomyopathie dilatée

L’insuffisance mitrale et la cardiomyopathie dilatée diffèrent fondamentalement pendant la phase asymptomatique. Le facteur dominant lors d’insuffisance mitrale est la dilatation de l’oreillette gauche, alors que celui de la cardiomyopathie dilatée est le remaniement cardiaque. En phase terminale, l’insuffisance mitrale se comporte comme la cardiomyopathie dilatée. La stratégie thérapeutique va donc différer surtout en phase initiale.

Dans le cas d’une insuffisance mitrale, l’objectif principal est de réduire la fraction de régurgitation. Le système rénine-angiotensine-aldostérone ne semble pas impliqué en début d’évolution. L’administration précoce de vasodilatateurs artériels comme l’hydralazine(4) ou l’amlodipine(2) semble logique. Le rôle principal des IECA est de combattre l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone provoquée par les vasodilatateurs. L’apparition de l’insuffisance cardiaque est une indication pour l’administration de diurétiques. En fin d’évolution, les inotropes positifs, les anti-endothélines et les anticytokines s’avèrent utiles (voir le TABLEAU “Gestion de l’insuffisance mitrale”).

Dans le cas d’une cardiomyopathie dilatée, l’objectif principal est de combattre le phénomène du remaniement cardiaque dans un premier temps. Il n’existe pas de médicament unique qui puisse contrer les mécanismes complexes et multiples impliqués dans ce processus. Une polythérapie s’avère nécessaire, qui doit être mise en place précocement. Le dépistage des cardiopathies dans leur phase occulte s’avère donc essentiel. Lorsque l’insuffisance cardiaque congestive apparaît, les diurétiques et les inotropes positifs ont leur intérêt (voir le TABLEAU “Gestion de la cardiomyopathie dilatée” ). La tendance actuelle va vers une gestion plus globale de tous les phénomènes nocifs qui aggravent la dysfonction cardiaque.

Points forts

Il est préférable d’utiliser le furosémide de façon agressive en cas d’œdème pulmonaire et de réduire les doses au minimum une fois les symptômes de congestion contrôlés, en l’associant éventuellement avec la spironolactone(2) dont l’autre avantage est de bloquer l’aldostérone, très nocive.

Les IECA ont un rôle bénéfique dans le traitement des cardiomyopathies dilatées et, à un degré moindre, des insuffisances mitrales. Les IECA ne prolongent pas la phase asymptomatique de l’insuffisance mitrale.

Le ralentissement du remaniement cardiaque nécessite l’emploi de multiples agents thérapeutiques.

La digoxine(2) est un médicament d’appoint, plus particulièrement indiqué dans les situations de dysfonction systolique et de tachy-arythmies.

Plusieurs études semblent démontrer des propriétés intéressantes du pimobendane dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, avec une rapide amélioration de la symptomatologie et une possible amélioration du temps de survie, en particulier chez les dobermanns.

Congrès

b - Atkins CE. Enalapril monotherapy in asymptomatic mitral regurgitation : results of VETPROOF (Veterinary Enalapril Trial to prove reduction of onset of failure), Proceedings 20th ACVIM Forum, Dallas, TX, USA. 2002.

c - Lombard CW. Therapy of congestive heart failure in dogs with Pimobendan. Proceedings of the 18th ACVIM Forum, Seattle, WA, USA. 2000 : 107.

d - O’Grady M. Evaluation of the efficacy of pimobendan to reduce mortality and morbidity in doberman pinchers with congestive heart failure due to dilated cardiomyopathy. Abstract, Proceedings of the 21st ACVIM Forum, Charlotte, NC, USA. 2003.

e - O’Grady M, Braz-Ruivo L, Gordon SG. Pimobendan : the North American experience, Forum ACVIM, Dallas. 2002.

f - Rausch WP, DeFrancesco TC, Atkins CE et coll. The safety of adding spironolactone to enalapril in canine heart failure therapy. Abstract, Proceedings of the 21st ACVIM Forum, Charlotte, NC, USA, 2003.

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Stratégie d'emploi des diurétiques

La stratégie illustrée ici peut être employée systématiquement chez le chien qui souffre d'une insuffisance mitrale ou d'une cardiomyopathie dilatée. Le bumétanide(2) est un diurétique de l'anse de Henlé, 30 fois plus puissant que le furosémide. Il est possible d'utiliser de fortes doses de furosémide (4 mg/kg toutes les 8 heures) ou d'opter pour le bumétanide (0,05 à 0,1 mg/kg 2 fois par jour). Son dosage chez les petits chiens et les chats est toutefois difficile. Chez le chat, le furosémide est donc généralement employé seul ou éventuellement associé à la spironolactone(1). (1) Médicament à usage humain. AMM non validée chez le chien et chez le chat.

PHOTO 1A. Après trois jours de traitement conventionnel (furosémide et bénazépril), l’œdème pulmonaire ne s’est pas résorbé. PHOTOS 1A et 1B. Radiographie du thorax (profil) d'un dobermann qui souffre d’une cardiomyopathie dilatée décompensée.

PHOTO 1B. La résolution de l’œdème pulmonaire est obtenue après l’administration continue pendant 24 heures, par voie intraveineuse, de furosémide et de dobutamine(5). PHOTOS 1A et 1B. Radiographie du thorax (profil) d'un dobermann qui souffre d’une cardiomyopathie dilatée décompensée.

Gestion de l’insuffisance mitrale

IECA : inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ; NO : dérivé nitré.

Gestion de la cardiomyopathie dilatée

IECA : inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ; DBT : dobutamine (5).

Restriction sodée chez le chien insuffisant cardiaque

IC : insuffisance cardiaque.