Lymphome cutanéo-muqueux épithéliotrope - Le Point Vétérinaire n° 239 du 01/10/2003
Le Point Vétérinaire n° 239 du 01/10/2003

CANCÉROLOGIE DU CHIEN

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CAS CLINIQUE

Auteur(s) : Jean-Pierre Calmon

Fonctions : 96, avenue Carnot 11100 Narbonne

L’inflammation et l’épaississement de la peau du museau ont constitué les signes d’appel d’un lymphome cutanéo muqueux épithéliotrope chez un setter âgé de quinze ans.

Une chienne setter anglais stérilisée, âgée de quinze ans, est présentée en consultation pour une dermatite modérément prurigineuse, accompagnée d’une altération du pelage et de la peau, qui ne régressent à aucun traitement.

Cas clinique

1. Commémoratifs et anamnèse

La chienne est correctement médicalisée, vaccinée et vermifugée régulièrement. Des traitements antiparasitaires externes sont appliqués périodiquement.

Une autre chienne vit à ses côtés et ne présente pas de lésions cutanées. Aucune contamination humaine n’est signalée.

Un nodule cutané a été enlevé deux ans auparavant : il s’agissait d’un hamartome folliculo-glandulaire.

Aucune affection dermatologique particulière n’est signalée jusqu’à l’apparition, quatre mois auparavant, d’une inflammation du museau et des lèvres puis, un mois plus tard, d’une dermatite squameuse prurigineuse généralisée.

De nombreux traitements ont été administrés : antibiotiques, corticoïdes à effet retard, topiques (antiséborrhéiques, antifongiques, extraits d’avoine) qui ont parfois entraîné une régression passagère du prurit (qui réapparaissait rapidement) mais sans amélioration des signes cutanés.

Un dépistage sérologique de la leishmaniose a été effectué et s’est avéré négatif.

2. Examen clinique général

L’état général de l’animal est satisfaisant. Celui-ci est alerte, sa température rectale est de 38,3° C et son état d’embonpoint est normal (23 kg). Hormis une adénomégalie modérée et une tumeur mammaire en région abdominale, aucune anomalie n’est constatée.

3. Examen clinique dermatologique

• L’examen à distance révèle une dermatose érythémateuse et squamocroûteuse généralisée (PHOTO 1), accompagnée d’une atteinte de toutes les jonctions cutanéomuqueuses (voir la FIGURE “Répartition des lésions”).

• L’examen rapproché de la tête permet d’observer une atteinte des paupières, des lèvres, du museau et du chanfrein, avec des dépilations, de l’érythème, des ulcérations et des croûtes (PHOTOS 2 et 3). Les lèvres sont épaissies, infiltrées et la jonction cutanéomuqueuse est érodée. L’intérieur de la cavité buccale montre également une muqueuse épaissie. La truffe est dépigmentée. Elle a perdu son aspect pavimenteux et présente un aspect érosif et croûteux, accompagné de zones fissurées (PHOTO 4). Des érosions et des croûtes sont également notées en région péri-oculaire, autour de l’anus et sur la vulve (PHOTO 5).

• Le cou, le thorax, le dos, les flancs, le ventre, les membres et la queue, sont le siège d’un érythème généralisé et d’un squamosis psoriasiforme marqué, associé à la formation de croûtes (PHOTOS 6 et 7).

• Des lésions qui évoquent de grosses papules, des nodules, voire des plaques infiltrées, sont disséminées sur la totalité du corps (PHOTO 8).

• Une pododermatite quadripodale est présente, qui se manifeste par un épaississement modéré des coussinets, qui sont craquelés (PHOTO 9).

Une dermite généralisée prurigineuse à dominante érythématosquameuse, croûteuse et érosive, parfois papuleuse ou nodulaire, est donc associée à une atteinte cutanéomuqueuse marquée et à une pododermatite quadripodale.

Ce tableau clinique permet de formuler plusieurs hypothèses diagnostiques :

- un processus néoplasique, en particulier un lymphome épithéliotrope ;

- une leishmaniose ;

- un érythème nécrolytique migrant (syndrome hépatocutané) ;

- un pemphigus superficiel ;

- un lupus érythémateux disséminé.

4. Examens complémentaires

• Un hémogramme et un bilan biochimique et urinaire sont réalisés : aucune anomalie n’est décelée.

• Une sérologie leishmaniose, ainsi que l’examen d’étalements colorés au May Grünwald Giemsa de moelle osseuse prélevée au niveau de la cinquième côte, sont négatifs.

• Des étalements sont pratiqués après cytoponction de lésions nodulaires et colorés au May Grünwald Giemsa. De nombreuses cellules qui présentent les mêmes caractères cytologiques sont observées : cellules de taille moyenne, à rapport nucléocytoplasmique faible, à noyau arrondi, parfois encoché, parfois nucléolé, qui peuvent être caractérisées comme étant d’origine lymphoïde (PHOTO 10).

• L’examen histopathologique montre un épiderme hyperplasique, siège d’une hyperkératose parakératosique. Le derme présente un infiltrat cellulaire dense qui constitue des manchons péri-annexiels, notamment périfolliculaires, et un infiltrat lichénoïde sous-épidermique ou périvasculaire. Cet infiltrat est composé de petites cellules rondes, indépendantes, au noyau fortement plicaturé, indenté et faiblement nucléolé, à cytoplasme plus ou moins abondant. Il s’agit de cellules lymphoïdes au noyau convoluté. Un épithéliotropisme est noté majoritairement au niveau de la gaine épithéliale externe des follicules pileux et, de façon plus discrète, au niveau de l’épiderme, avec la formation des micro-abcès de Pautrier 5PHOTOS 11 et 12).

Des immunomarquages réalisés ultérieurement à l’école vétérinaire de Lyon mettent en évidence le caractère CD3+ des cellules, ce qui confirme la présence d’une population de lymphocytes T (PHOTO 13).

Ces éléments permettent d’établir un diagnostic de lymphome T cutanéomuqueux épithéliotrope.

5. Traitement

L’isotrétinoïne(1) (Roaccutane®) est administré dans un premier temps à la dose de 3 mg/kg/j. Une surveillance mensuelle, qui comprend un examen clinique et sanguin (hémogramme, biochimie : bilan hépatique, cholestérol, triglycérides), est entreprise.

L’exérèse de la tumeur mammaire a été effectuée en même temps que les biopsies cutanées : il s’agit d’un carcinome mammaire moyennement différencié. Le bilan d’extension régional et général (radiographies thoraciques, échographie abdominale) est négatif.

6. Évolution

• Après un mois de traitement, les lésions sont stationnaires, mais le prurit s’est légèrement accentué. Le bilan sanguin est conforme aux valeurs usuelles, avec une élévation modérée des concentrations sériques des transaminases hépatiques.

Une corticothérapie est mise en place à base de prednisolone : 1 mg/kg/j pendant cinq jours, puis 0,5 mg/kg/j pendant cinq jours, puis un jour sur deux, puis un jour sur trois, avec des périodes d’interruption en fonction du prurit.

• Après trois mois, une aggravation cutanée survient progressivement, avec l’apparition de nombreux nodules et un aspect squamocroûteux de plus en plus marqué. L’atteinte érosive des jonctions cutanéomuqueuses s’est fortement intensifiée. L’état général reste bon, la chienne est vive et essentiellement gênée par un prurit variable, mais parfois intense.

Les bilans hématologiques et biochimiques ne révèlent aucune anomalie.

Il est décidé, en accord avec les propriétaires, de rajouter au traitement une injection hebdomadaire de L-asparginase(1) (Kidrolase®) à la dose de 10 000 UI/m2 (soit 400 UI/kg) par voie intramusculaire.

Dès la deuxième injection, une amélioration sensible du prurit et du squamosis est notée, sans effet toutefois sur les nodules et les plaques infiltrées.

• Après sept mois, l’aspect nodulaire généralisé et l’atteinte érosive cutanéomuqueuse ont nettement progressé. L’état général s’est altéré et le prurit est incontrôlable depuis un mois (PHOTOS 14 et 15). Quinze jours plus tard, l’euthanasie est demandée par les propriétaires. L’autopsie est refusée, mais une ponction de moelle osseuse et l’exérèse d’un nœud lymphatique poplité sont réalisés. L’examen du myélogramme et l’histologie du nœud lymphatique révèlent une infiltration par les cellules tumorales qui évoque un syndrome de Sézary.

Discussion

1. Épidémiologie

• Les lymphomes cutanés sont rarement décrits chez le chien, pour lequel ils représentent 3 à 8 % des lymphomes. Ces tumeurs constituent un groupe hétérogène dont la classification chez l’homme se fonde sur des critères cliniques, histologiques et phénotypiques (voir le TABLEAU “Classification des lymphomes cutanés chez l’homme et chez le chien”) [38, 45]. Au sein de ce groupe se trouve le mycosis fongoïde, caractérisé histologiquement par un infiltrat en situation dermique superficielle, formant une bande continue sous-épidermique et constitué de petits lymphocytes et de cellules mononucléées atypiques (noyau hyperchromatique, forme irrégulière) [38]. Le terme de mycosis fongoïde est parfois utilisé abusivement chez l’animal, le terme de lymphome cutanéomuqueux épithéliotrope (LCE) est plutôt employé dans cet article.

• Le LCE a été observé chez de nombreuses espèces : chien, chat, cheval, bovin, furet, hamster, souris, lapin [2, 18, 21, 22, 31, 34, 40, 44].

• Chez le chien, il s’agit d’une maladie progressive qui évolue chez des animaux âgés (en moyenne neuf à onze ans), mais qui peut affecter des individus plus jeunes. Elle est observée chez de nombreuses races, sans qu’une prédisposition particulière soit notée : setter [8, 35], berger allemand [5], labrador [1], cocker [14], bullmastif [41], lhassa apso [20], briard, bulldog, scottish-terrier, caniche [3, 9], dalmatien [26]. En France, toutefois, il existerait une prédisposition du setter, race à laquelle appartient le chien décrit dans cet article, ainsi que du boxer et du cocker [7, 26]. Il n’existe pas de prédisposition sexuelle.

2. Signes cliniques

• Le mycosis fongoïde présente, chez l’homme, trois stades cliniques [38] :

- un stade d’érythème prémycosique, avec des plaques ou des nappes érythématosquameuses non infiltrées, très prurigineuses, dont l’évolution peut être longue. Le diagnostic à ce stade est parfois difficile ;

- un stade de plaques infiltrées dont l’évolution peut être rapide ;

- un stade de nodules tumoraux, arrondis, qui ont tendance à s’ulcérer.

• Chez le chien, les symptômes du LCE sont polymorphes, avec des atteintes localisées [8, 20] ou généralisées. L’inflammation et l’épaississement de la peau du museau, seuls symptômes signalés chez cet animal les deux premiers mois, constituent un signe d’appel, puis une érythrodermie exfoliative prurigineuse survient, accompagnée d’une atteinte des jonctions cutanéomuqueuses, de la truffe, avec des ulcérations, des croûtes et une dépigmentation [14, 24, 25, 26, 27, 36].

La truffe devient lisse et perd sa structure en nid d’abeille. Les coussinets sont épaissis, fissurés, ulcérés, parfois dépigmentés [9].

Une infiltration buccale avec ulcération de la muqueuse est souvent rapportée [9, 14, 24, 26].

La prolifération de plaques infiltrées et de nodules survient progressivement ou d’emblée [14, 24, 25].

L’extension des lésions aux nœuds lymphatiques ou à d’autres organes est fréquente [5,14, 27, 36].

Si une faiblesse générale est parfois rapportée, l’état général peut rester longtemps satisfaisant, comme chez cette chienne, même en présence de lésions cutanées avancées.

3. Diagnostic

• Le diagnostic différentiel englobe, selon les différents stades cliniques, les ectoparasitoses (gale sarcoptique, cheyletiellose, pulicose, etc.), la leishmaniose, les dermatophytoses, les pyodermites (éventuellement secondaires au LCE), les dermatites par hypersensibilité, les dermatoses auto-immunes (lupus discoïde, lupus érythémateux systémique, pemphigus vulgaire, éventuellement pemphigus érythémateux et foliacé, pemphigoïde bulleuse), le syndrome uvéodermatologie, les accidents médicamenteux, le vitiligo et les néoplasies (lymphome cutané non épithéliotrope, plasmocytome, histiocytome) [9, 30, 46].

Le diagnostic repose sur les commémoratifs, l’anamnèse, l’examen clinique, la cytologie et l’histologie.

• La ponction de nodules cutanés ou de nœuds lymphatiques atteints permet la mise en évidence de grands lymphocytes de 20 à 30 µm de diamètre, à noyau hyperchromatique, indenté ou plié, ou de cellules de Lutzner, de 8 à 20 µm de diamètre, à noyau hyperconvoluté, d’aspect cérébriforme [25, 36].

• Le LCE se caractérise histologiquement par la mise en évidence d’un infiltrat lichénoïde de lymphocytes pléomorphes qui présentent un épithéliotropisme marqué pour l’épiderme et les annexes (follicules pileux, glande sudoripare apocrine) et la présence, au sein de l’épiderme, de groupes de lymphocytes atypiques qui forment les micro-abcès de Pautrier. Une incontinence pigmentaire est parfois observée [9, 36, 46].

• Le diagnostic différentiel histologique est parfois ambigu et le recours aux immunomarquages est souvent utile. La présence de cellules CD3+ confirme l’origine T des lymphocytes, qui sont pour la plus grande majorité CD8+ chez le chien (à l’inverse de ce qui est observé chez l’homme chez lequel ils sont CD4+) [1, 6, 8, 13, 16, 29]. Il s’agirait selon certains auteurs d’une sous-population de lymphocytes T mémoire [29], mais d’autres études sont nécessaires pour préciser la nature exacte de ces cellules.

4. Pronostic et évolution

• Le pronostic du LCE est toujours réservé à sombre, excepté lors de nodule isolé ; une exérèse chirurgicale large peut alors permettre une longue période de rémission et parfois une guérison.

• L’évolution, de durée variable, est généralement de cinq à dix mois et peut atteindre deux ans [36]. La première cause de mortalité est l’euthanasie en raison du coût du traitement ou d’échecs thérapeutiques, en particulier lors de prurit incontrôlable.

Comme chez cette chienne, le LCE peut évoluer vers un envahissement généralisé de la peau puis des nœuds lymphatiques, de la moelle osseuse et du sang, ce qui entraîne l’équivalent de la maladie de Sézary chez l’homme [14, 19].

5. Traitement

• Chez l’homme, il existe de nombreux protocoles thérapeutiques locaux ou systémiques, souvent associés afin de potentialiser leurs effets : corticothérapie locale, méchloréthamine(1), carmustine(1), calcipotriol(1), rétinoïdes de synthèse(1), bexarotène(1), L-asparginase(1), thymopentine(1), mycophénolate(1), interférons á et ã, IL2, IL12, thérapie vaccinale, photophorèse extracorporelle, photothérapie, radiothérapie [4, 10, 23, 33, 37, 38, 42]. De manière générale, la réponse thérapeutique est bonne, surtout en début d’évolution, mais les rechutes sont fréquentes et la gestion à long terme de ces récidives est problématique.

• Chez le chien, les traitements sont décevants. Ils peuvent améliorer momentanément les signes cliniques, mais ne semblent pas allonger le temps de survie de l’animal.

Lors de lésion isolée, une exérèse chirurgicale large est recommandée et permet une longue rémission, voire une guérison définitive. La radiothérapie est intéressante lors de lésions isolées, notamment lors de localisations buccales [24]. Les protocoles utilisés classiquement chez le chien lors de lymphome multicentrique (COP : cyclophosphamide(1), Endoxan® ; vincristine (1), Oncovin® ; prednisolone. COPLA : cyclophosphamide(1), vincristine(1), prednisolone ; L-asparginase(1), Kidrolase® ; doxorubicine(1), Adriblastine®) n’apportent aucune amélioration lors de LCE.

Les traitements locaux font essentiellement appel aux dermocorticoïdes [8]. Des protocoles qui utilisent l’application de méchloréthamine(1) sont décrits [36], mais les risques de sensibilisation, les dangers encourus lors de la manipulation de ce type de produit et leur effet cancérigène conduisent à les éviter.

La ciclosporine et les acides gras oméga 3 et 6 sont inefficaces.

Selon une étude [17], l’administration d’acide linoléique sous forme d’huile de carthame (76 % d’acide linoléique) à la dose de 3 ml/kg par voie orale, deux fois par semaine, a entraîné une bonne rémission chez six chiens sur huit, mais ces résultats restent à confirmer.

Les rétinoïdes de synthèse, notamment l’isotrétinoïne(1) (Roaccutane®) à la dose de 1 à 3 mg/kg/j, ont une certaine efficacité lors des premiers stades du mycosis [8, 43]. Les effets secondaires sont moins fréquents que chez l’homme, mais une surveillance s’impose lors de traitement prolongé (conjonctivite et kératoconjonctivite, vomissements, diarrhée, hypertriglycéridémie et hypercholestérolémie, augmentation des transaminases et des phosphatases alcalines).

La L-asparginase(1) (Kidrolase®) entraîne une réduction de l’érythème et des squames dans 50 % des cas, avec, cependant, une absence d’effet sur les plaques et les nodules [36]. Elle agit en provoquant une apoptose massive des lymphocytes T tumoraux [39] et s’utilise à une posologie de 10 000 UI/m2, soit 400 UI/kg par voie intramusculaire, une fois par semaine. Les effets secondaires sont rares et observés surtout lors d’administration par voie intraveineuse : choc anaphylactique, urticaire, hypotension et détresse respiratoire [11]. Cette molécule est d’emploi aisé et bien tolérée ; son pouvoir immunogène entraîne toutefois d’une part des risques de choc anaphylactique lors d’injection, d’autre part une perte d’efficacité au cours du temps qui serait liée à la formation d’anticorps anti-L-asparginase(1). Il ne semble pas que la L-asparginase(1) prolonge le temps de survie lors de LCE.

Il peut être judicieux d’associer d’emblée prednisolone, isotrétinoïne(1) et L-asparginase(1), en particulier chez des chiens âgés, en présence de lésions avancées.

La dacarbazine(1) (Déticène®) a été employée avec succès chez un chien à la dose de 1 000mg/m2 en perfusion sur deux heures, trois fois à quatre semaines d’intervalle [20]. Elle s’administre habituellement par voie intraveineuse stricte, deux fois à trois semaines d’intervalle suivant deux protocoles différents : 800 mg/m2 en perfusion pendant huit heures ou 200 mg/m2 en perfusion pendant vingt minutes, cinq jours de suite. Les effets secondaires sont une anorexie, des vomissements, de la diarrhée et une dépression [12]. De nouvelles études sont nécessaires pour juger de l’efficacité de cette molécule sur le LCE.

L’interféron á serait efficace à des doses de 1 à 1,5 million d’unités par m2 par voie sous-cutanée trois fois par semaine [36].

Le LCE est une néoplasie rare. Son pléomorphisme clinique conduit toutefois à l’intégrer dans le diagnostic différentiel de nombreuses dermatoses. Si les différents traitements proposés entraînent une régression passagère des symptômes, ils ne semblent cependant pas allonger la durée d’évolution de la maladie et les résultats obtenus restent à l’heure actuelle décevants.

  • (1) Médicament à usage humain.

Remerciements à Agnès Poujade et à Frédéric Degorce-Rubiales du LAPVSO.

Points forts

→ Chez le chien, les symptômes du lymphome cutanéo-muqueux épithéliotrope (LCE) sont polymorphes, avec des atteintes localisées ou généralisées.

→ L’état général peut rester longtemps satisfaisant, même en présence de lésions cutanées avancées et invalidantes.

→ Le diagnostic différentiel histologique est parfois ambigu et le recours aux immunomarquages est souvent utile.

→ Chez le chien, les traitements sont décevants. Ils peuvent améliorer momentanément les signes cliniques, mais ne semblent pas allonger le temps de survie.

→ Le pronostic du LCE est toujours réservé à sombre, excepté lors de nodule isolé : une exérèse chirurgicale large peut alors permettre une longue période de rémission et parfois une guérison.

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