Le point Vétérinaire n° 238 du 01/08/2003
 

TRAITEMENT PARENTÉRAL DES MAMMITES BOVINES

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NOUVEAUTÉS

Éric Vandaële

Le pénéthamate (Stop M®), un ester de pénicilline G, devient le premier antibiotique injectable à démontrer seul son efficacité contre les mammites.

La pénicilline G, le premier antibiotique découvert en 1941, a révolutionné le traitement des maladies infectieuses. Périmée la pénicilline G en 2003 ? Certainement pas. En développant un ester de pénicilline G, la pénéthacilline ou pénéthamate sous la marque Stop M®, Boehringer Ingelheim relance en France une vieille spécialité anciennement commercialisée par Léo sous la marque Leocilline®.

Efficacité validée par l’«AMM»

Mais surtout, le laboratoire démontre qu’un antibiotique injectable seul peut présenter une efficacité similaire à celle d’un antibiotique intramammaire seul. Cette démonstration clinique est couronnée par l’obtention d’une nouvelle autorisation de mise sur le marché avec, pour indication validée : “Traitement des mammites cliniques à streptocoques et subcliniques à Streptococcus uberis et dysgalactiae sensibles au pénéthamate”.

La référence contre les streptocoques

De longue date, le spectre d’activité des β-lactamines, dont la benzylpénicilline (ou pénicilline G) est le chef de file historique, fait de ces antibiotiques des armes de premier choix pour traiter les mammites, notamment à Gram positif (staphylocoques et streptocoques). Les pénicillines M (cloxacilline, oxacilline…) ont permis de s’affranchir des Blactamases sécrétées par les staphylocoques. Les pénicillines A (ampicilline, amoxicilline) et les céphalosporines ont en outre élargi le spectre aux entérobactéries.

Vis-à-vis des streptocoques, la vieille pénicilline G est toujours l’antibiotique de référence, avec des CMI90 particulièrement basses (0,08 μmg/ml) et une absence de résistance. Contre les staphylocoques, son activité reste excellente (CMI90 de 0,12 μg/ml) lorsque ces staphylocoques ne sécrètent pas de ßlactamase. Dans les infections mammaires des vaches laitières, les staphylocoques non sécréteurs de β-lactamases restent les plus fréquents : 55 à 85 % des staphylocoques isolés d’infection mammaire sont sensibles à la pénicilline G, selon le type d’étude. En outre, la pénicilline G est inactive vis-à-vis des germes Gram négatif.

Un trappage ionique

La pénicilline G est un antibiotique acide faible dont la distribution est limitée dans les tissus. Elle ne traverse pas, ou mal, les barrières hématoméningée ou hématomammaire, d’où l’intérêt de l’estérifier sous forme de pénéthamate (ou pénéthacilline ). Cet ester est dénué d’activité antibiotique, mais va permettre de distribuer différemment la pénicilline chez l’animal. L’ester, davantage lipophile, diffuse en effet plus facilement à travers les membranes phospholipidiques. Surtout, le pénethamate est une base faible (pKa de 8,54) qui se concentre davantage sous forme ionisée dans les milieux acides. Le lait étant plus acide (pH < 7) que le sang (pH d’environ 7,4), cet ester se retrouve en concentration élevée dans le lait. La concentration de pénéthamate dans le lait est ainsi environ six fois plus élevée que dans le plasma et trente fois plus que celle de la pénicilline G dans le lait si elle avait été administrée sous forme acide et non sous forme ester. Dans le lait, l’ester est hydrolysé en pénicilline G active. Les macrolides, également actifs contre les germes mammaires pathogènes Gram +, bénéficient aussi d’un rapport de concentration lait/plasma favorable, et font ainsi partie des antibiotiques couramment prescrits contre les infections mammaires.

Exclusivement contre les mammites

Ce profil pharmacocinétique original du pénéthamate fait que Stop M® est exclusivement dédié au traitement des mammites et non aux traitements d’autres infections chez les bovins(1).

Après une administration de pénéthamate (équivalent à 5 millions d’UI de pénicilline G), les concentrations de pénicilline G actives s’élèvent entre 0,20 et 0,50 μg/ml pendant au moins 24 heures, soit largement au-dessus des CMI90 des staphylocoques (non producteurs de β-lactamases) ou des streptocoques.

Un dossier clinique innovant

Toutes ces données de pharmacodynamie et de pharmacocinétiques sont toutefois connues pour la plupart de longue date et ne constituent pas une réelle nouveauté. En revanche, le dossier clinique est original : c’est la première fois, à notre connaissance, qu’un antibiotique injectable «  ose” se comparer en France à un intramammaire de référence dans un essai-terrain. L’essai n’a pas encore été publié, mais il a été présenté sous forme de poster au congrès GTV de Nantes en mai dernier(2). Jusqu’à présent, de nombreuses études ont montré l’intérêt d’associer un antibiotique injectable (surtout des macrolides, comme la spiramycine ou la tylosine) à une antibiothérapie locale, notamment au tarissement, chez les vaches les plus infectées. Un essai(3) sur des mammites colibacillaires induites expérimentalement a aussi été publié avec la cefquinome administrée, soit par voie intramammaire (75 mg/quartier malade, trois fois à douze heures d’intervalle), soit par voie intramusculaire (1 mg/kg/jour pendant deux jours), soit par la combinaison des deux traitements. Les guérisons bactériologiques des quartiers infectés ne diffèrent pas significativement entre les trois traitements : 83 % pour le traitement intramammaire seul ou intramusculaire seul, 95 % pour la combinaison des deux modes d’administration.

Stop M® versus Ampiclox®

Pour le pénéthamate, l’essai clinique terrain, multicentrique (treize investigateurs), compare l’efficacité de Stop M®, administré sous la forme d’un flacon de 10 g d’ester le premier jour (J0), puis d’un demi-flacon (5 g) les deux jours suivants (J1 et J2), à un intramammaire de référence qui combine l’ampicilline et la cloxacilline (Ampiclox®, une seringue dans le quartier infecté toutes les 24 heures à J0, J1 et J2). Dans cet essai, seules les mammites cliniques aiguës (datant de moins de 48 heures) sont incluses et les animaux sont suivis pendant vingt et un jours. Au total, 312 cas de 171 exploitations sont ainsi recrutés. Sur ces 312 cas, seuls 184 sont finalement inclus dans l’analyse de la guérison bactériologique. Les cas non analysés correspondent principalement à des prélèvements de lait au moment de l’inclusion, qui se révèlent stériles à l’analyse bactériologique (voir le TABLEAU “Résultats de l’essai clinique mammites cliniques”..

Une efficacité similaire

La guérison bactériologique apparaît donc similaire entre les deux traitements, vis-à-vis des streptocoques, pour lesquels l’efficacité est satisfaisante, comme vis-à-vis de St. aureus, pour lequel elle l’est beaucoup moins. Les deux traitements ne permettent ainsi d’éliminer les staphylocoques dorés que dans un quart seulement des quartiers infectés. Lesscores de guérisons cliniques sont également similaires entre les deux traitements.

La pénicilline G, inactive contre les entérobactéries, obtient néanmoins un score de 68 % de guérisons bactériologiques, ce qui correspond aux taux habituels de guérisons spontanées contre les mammites colibacillaires.

Contre les infections subcliniques

Le pénéthamate, qui se concentre dans le lait, ne diffuse toutefois pas seulement dans le quartier atteint de mammite clinique, mais aussi dans les autres quartiers non cliniquement atteints susceptibles d’être atteints de mammites subcliniques. À l’inverse, les antibiotiques des traitements locaux ne diffusent pas assez dans les autres quartiers pour justifier d’une efficacité dans les quartiers non traités. Ainsi, dans l’essai contre les mammites cliniques aiguës, sur le nombre total de quartiers (cliniquement atteints ou non) dont les concentrations cellulaires sont supérieures à 250 000 cellules, 40 à 43 % des quartiers des animaux traités par le pénéthamate présentent, deux à trois semaines après la première injection, des concentrations inférieures à 250 000 cellules. Ce taux est de 28 à 30 % pour l’intramammaire seul.

Essai hollandais

Contre les mammites subcliniques, un autre essai plus classique, réalisé aux Pays-Bas, compare le pénéthamate à un placebo, sur le seul critère des taux cellulaires, chez des vaches atteintes de mammites chroniques et subcliniques (CCI > 500 000 cellules/ml). Dans le lot témoin, aucune évolution favorable de la numération cellulaire n’est observée sur les quartiers comme sur les vaches. Le pénéthamate permet d’obtenir une évolution favorable sur environ 60 % des quartiers, avec des taux devenus inférieurs à 250 000 cellules/ml.

Seul ou plutôt associé

L’efficacité du traitement injectable seul n’est donc plus à démontrer contre les infections mammaires. Néanmoins, compte tenu de la force des habitudes thérapeutiques prises, Stop M® s’utilisera sans doute davantage en association avec un traitement intramammaire pour en améliorer l’efficacité, particulièrement sur les mammites à streptocoques. Le délai d’attente est de 3,5 jours (sept traites). La poudre pour suspension injectable nécessite d’être dissoute avant emploi (la suspension reconstituée étant stable pendant 48 heures). Chaque traitement de trois jours nécessite deux flacons.

L’expérience européenne

Le lancement de Stop M® apparaît en France comme une nouveauté, compte tenu des preuves cliniques apportées. Mais ce médicament est déjà largement utilisé sous d’autres marques en Europe. En parts de marché, ce médicament est même le leader aux Pays Bas (23 % de part de marché) et dans le tiercé de tête en Allemagne, où il est classé dans les statistiques de vente avec les produits intramammaires en lactation.

(1) Chez le cheval, une autre spécialité à base de pénéthacilline (Penethavet®) exploite aussi l’activité exceptionnelle de la pénicilline G contre les streptocoques (et les germes Gram positif), ainsi que la diffusion de cet ester plus grande dans le parenchyme pulmonaire que la pénicilline G sous forme acide.

(2) Goby L, Raguet Y, Friton G et coll. Efficacité d’un traitement systémique au pénéthamate sur les mammites cliniques. Poster des journées nationales des GTV. Nantes, Mai 2003.

(3) Shpigel NY et coll. Efficacy of cefquinome for the treatment of cows with mastitis experimentally induced using E. coli. J. Dairy Sci. 1997 ; 80 : 318-323.

Résultats de l’essai clinique mammites cliniques

Ces données montrent l’efficacité équivalente entre le pénéthamate et l’association ampicilline et cloxacilline. La guérison bactériologique est évaluée à J16 et à J21. La guérison clinique est définie comme le retour de tous les paramètres cliniques à la valeur normale.