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DERMATITE ATOPIQUE CHEZ LE CHIEN
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NOUVEAUTÉS
Auteur(s) : Éric Vandaële
Le bénéfice clinique de la ciclosporine (Atopica®) apparaît nettement à moyen terme, mais son coût est un frein à sa prescription en première intention.
La ciclosporine (Atopica®, Novartis) élargit l’arsenal thérapeutique facilement accessible aux vétérinaires. En médecine humaine, cette molécule, réservée à l’usage hospitalier, est surtout utilisée comme « un immunosuppresseur sélectif lors des allogreffes ». Elle a rendu possible la multiplication des greffes en médecine humaine. Elle est également indiquée en « traitement de seconde intention de formes sévères de psoriasis, de dermatite atopique ou de polyarthrite rhumatoïde ».
En thérapeutique canine, les capsules orales de ciclospo-rine A, dosées à 10, 25, 50 et 100 mg, sont indiquées contre « la dermatite atopique des chiens », avec un traitement d’induction d’environ quatre à huit semaines à 5 mg/kg/j. Puis, lorsque l’amélioration clinique est jugée satisfaisante, la fréquence d’administration est diminuée à un jour sur deux, voire ensuite à un jour sur quatre en traitement d’entretien.
Dans les essais cliniques, la moitié des chiens est traitée un jour sur deux après un mois de traitement. Après quatre mois, un quart n’est traité que deux fois par semaine, 40 % un jour sur deux, mais un tiers des chiens nécessite toujours une prise quotidienne.
La ciclosporine représente un bénéfice thérapeutique par rapport aux traitements à base de corticoïdes oraux (prednisolone ou méthylprednisolone). Mais le coût de ce traitement – entre 2,5 € par prise pour un chien jusqu’à 8 kg (prix public TTC) et 9 € par prise pour un chien jusqu’à 30 kg – est le principal frein à sa prescription chez un grand nombre d’animaux atopiques.
En période d’entretien, à des doses de 5 mg/kg un jour sur deux dans le cas le plus fréquent, le traitement mensuel coûte entre 35 et 140 € selon la taille du chien, alors que le prix de revient des corticoïdes se situe entre 7,5 et 30 € par mois pour une prise par jour. Les prix d’achat des capsules d’Atopica® en centrale ne sont pourtant pas si éloignés des prix d’achat des spécialités humaines similaires dans les hôpitaux.
La ciclosporine A est un petit peptide lipophile cyclique des onze acides aminés. Non hydrosoluble, elle forme, dans lemilieu digestif, une émulsion qui favorise sa résorption. Sa biodisponibilité est alors comprise entre 23 et 45 % (en moyenne 35 %). Elle est légèrement inférieure avec les repas (30 % au lieu de 35 %), mais surtout beaucoup plus variable d’un individu à l’autre. L’administration est donc conseillée au moins deux heures avant ou après le repas. Son caractère lipophile lui confèreunedistribution tissulaire élevée, notamment dans la peau (avec des taux quatre fois plus élevés que dans le sang).
Mais la ciclosporine ne s’accumule pas. Elle est fortement métabolisée dans le foie par le cytochrome P450. Sa demi-vie d’élimination est de l’ordre de neufàdouzeheures. Ce métabolisme hépatique est susceptible d’être à l’origine d’interaction médicamenteuse. Toutefois, chez le chien, seul le kétoconazole réduit l’élimination (la clairance) de la ciclosporine et nécessite de diminuer lesdoses. En revanche (contrairement à ce qui se passe chez l’homme), aucune interaction avec les corticoïdes n’a été mise en évidence chez le chien, même à quatre fois la dose de ciclosporine (20 mg/kg/j pendant quatorze jours) et 1 mg/kg/j de méthyl-prednisolone.
Chez le chien, la ciclosporine est présentée comme un « immunomodulateur spécifique » et non comme un immunosuppresseur. Elle agit de manière réversible sur les lymphocytes T et sur l’immunité à médiation cellulaire. L’activation des lymphocytes T, par le contact avec les allergènes, joue un rôle essentiel dans la dermatite atopique. Ils sont responsables de la libération des médiateurs de l’inflammation (histamine, leucotriènes, entre autres) et de la réaction allergique immédiate puis chronique. La ciclosporine inhibe aussi la libération d’autres médiateurs de l’inflammation (cytokines, interleukines) par d’autres cellules qui participent à l’inflammation et à son exacerbation, notamment les mastocytes, les éosinophiles, les macrophages, etc.
L’absence de recul de terrain sur plusieurs années concernant cet effet immunomodulateur a conduit l’Agence nationale du médicament vétérinaire à « contre-indiquer la ciclosporine avec les vaccins à virus vivant » et à inciter le praticien « à une analyse bénéfices/risques pour les autres vaccins ». Toutefois, lors des rappels vaccinaux avec un vaccin CHLPPi et rage, « la ciclosporine, après un mois de traitement, ne réduit pas les titres d’anticorps vaccinaux », selon un essai comparatif contre placebo.
Cet effet sur l’immunité fait craindre aussi une plus grande sensibilité aux infections. Pour les infections cutanées, auriculaires ou oculaires, le pourcentage d’infections chez les chiens traités par la ciclosporine (29 % en quatre mois) est un peu inférieur à celui du groupe traité par corticoïdes (33,9 % avec la méthylprednisolone). 12 % de ces infections sont jugées sévères dans le lot ciclosporine, contre 35 % dans le lot corticoïdes. Les infections non cutanées sont rares (< 2 %) et guérissent avec une antibiothérapie adaptée, sans nécessité d’arrêt du traitement. Le résumé officiel des caractéristiques du produit (RCP) recommande ainsi « de traiter les infections bactériennes et fongiques avant de débuter le traitement, mais de ne pas l’arrêter obligatoirement pour traiter une infection, sauf infection très sévère ».
Le dossier clinique comprend sept études conduites en Europe et aux États-Unis, dont cinq en conformité avec lesbonnespratiques cliniques, soit plus de quatre cents chiens traités par la ciclosporine.
La plupart des études sont comparatives, soit contre un placebo, soitcontre un corticoïde administré par voie orale : la méthylprednisolone dans l’essai le plus important(1) qui inclut cent soixante-seize chiens ou la prednisolone.
Dans les études qui comportent un suivi de trois mois au minimum, la diminution des doses est réévaluée chaque mois selon l’amélioration clinique. L’efficacité est évaluée surtout sur la base d’un score clinique et lésionnel appeléCadesi(2) qui considère principalement l’érythème, la lichénification et les excoriations. Le prurit est quantifié séparément sur une échelle de 1 à 5.
Sur le prurit, la ciclosporine ne fait pas vraiment mieux que les corticoïdes. Au jour d’inclusion, les deux tiers des chiens présentent un prurit sévère. Après un mois de traitement, seulement 20 à 25 % des chiens traités avec la ciclosporine présentent un prurit sévère, contre 17 à 22 % des animaux qui reçoivent de la méthylprednisolone.
En revanche, le score lésionnel Cadesi est davantage amélioré par la ciclosporine – de 60 % (45 à 75 %) environ après trois à quatre mois de traitement – que par un corticoïde (jusqu’à 50 % d’amélioration). La réponse au traitement est surtout beaucoup plus constante avec la ciclosporine. Le bénéfice clinique apparaît significativement supérieur après quatre mois de traitement. Il est moins net avant six semaines.
En cas d’arrêt du traitement, la moitié des chiens traités par des corticoïdes récidive dans le mois qui suit et la totalité dans les trois mois. Alors que pour les animaux traités par la ciclosporine, environ un tiers rechute dans le mois et les deux tiers dans les trois mois. Ce suivi après arrêt du traitement confirme la nécessité de poursuivre les traitements sans les arrêter. Mais les effets indésirables des corticoïdes sur le long terme (syndrome de Cushing iatrogène, entre autres) sont toujours un frein au traitement “à vie” par ces molécules, même à doses réduites.
Chez l’homme, les effets secondaires de la ciclosporine sont « fréquents », selon la Biam(3), et sérieux : insuffisance rénale aiguë ou néphropathie chronique, hypertension artérielle, atteinte de la fonction hépatique, etc. Le chien supporte beaucoup mieux la ciclosporine selon les études de tolérance sur trente jours, trois mois et un an et les essais cliniques. Aucune atteinte des fonctions rénale et hépatique n’a été mise en évidence dans l’étude sur un an, même à la dose la plus élevée (45 mg/kg/j, soit neuf fois la dose thérapeutique d’induction). De même, les paramètres biochimiques (urée, créatinine, transaminases hépatiques…) ne sont pas modifiés.
Les études de tolérance et les essais cliniques mettent en évidence des effets indésirables digestifs (vomissements, selles molles ou diarrhée) dans les premières semaines de traitement. Dans 90 % des cas, ces effets bénins et mineurs n’entraînent pas l’arrêt du traitement. Dans les autres cas, l’arrêt du traitement suffit à les faire rétrocéder. Beaucoup plus rare, une hyperplasie gingivale a été observée dans moins de 2 % des cas ; des papillomes cutanés ont également été notéscheztroischiens (sur quatre cent vingt chiens traités). Globalement, dans deux études cliniques, la tolérance est évaluée comme excellente ou bonne dans 90 % des cas (entre 87 et 97 %), soitaumêmeniveau de tolérance que le placebo (90 %).
La seule analyse du rapport bénéfice/risque amène à conclure que la ciclosporine présente un intérêt supérieur à celui des corticoïdes. Mais le rapportbénéfice/coût conduit à la proposer surtout en seconde intention lors d’échec de la corticothérapie. Une telle attitude correspond en outre à l’indication chez l’homme : « dans les formes sévères de dermatites atopiques lors d’échec, d’intolérance ou de contre-indication des traitements classiques ».
Steffan J et coll. Comparison of cyclosporine A with methylprednisolone for treatment of canine atopic dermatitis : a parallel, blinded, randomized controlled trial. Vet. Dermatol. 2003 ; vol.14,n° 1 : 11-22.
Cadesi : Canine atopic dermatitis extent and severity index.
Biam : Banque de données sur les médicaments.
