Le point Vétérinaire n° 235 du 01/05/2003
 

MALADIE DE CUSHING CHEZ LE CHIEN

Pratiquer

CAS CLINIQUE

Nicolas Granger*, Pauline Defornel**, Dominique Héripret***, Françoise Delisle****, Patrick Devauchelle*****, Dan Rosenberg******


*Département d’élevage et de pathologie des équidés et des carnivores
**Unité pédagogique de médecine
***Service de médecine, Clinique vétérinaire Frégis
94110 Arcueil
****Centre de cancérologie vétérinaire,
ENVA, 7, avenue du Général-de-Gaulle
94704 Maisons-Alfort Cedex
*****Centre de cancérologie vétérinaire,
ENVA, 7, avenue du Général-de-Gaulle
94704 Maisons-Alfort Cedex
******Unité pédagogique de médecine

Une chienne atteinte de maladie de Cushing due à un macro-adénome hypophysaire reçoit un traitement qui associe radiothérapie et traitement médical à l’op’DDD.

Résumé

Un syndrome de Cushing est diagnostiqué chez une chienne jack russel terrier âgée de sept ans. Elle est présentée cinq mois après ce diagnostic pour une détérioration de l’état général, avec léthargie et anorexie. Un examen tomodensitométrique de la région diencéphalique permet de mettre en évidence une tumeur hypophysaire de grande taille (macro-adénome). Le traitement de choix est la radiothérapie associée au traitement médical à l’op’DDD(a) initialement entrepris. Ce traitement offre à l’animal une longue rémission clinique : treize mois et demi après le début de la radiothérapie et dix-huit mois et demi après le diagnostic de maladie de Cushing.

Cinq mois après la découverte d’une maladie de Cushing chez une chienne stérilisée de race jack russel terrier âgée de sept ans, celle-ci est présentée à plusieurs reprises à la consultation pour une fatigue et une anorexie.

Cas clinique

1. Anamnèse

Le diagnostic de maladie de Cushing a été établi initialement en deux temps :

- diagnostic d’un syndrome de Cushing, par la confrontation d’un syndrome polyuro-polydipsique aux résultats d’un test de stimulation de la cortisolémie par l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) (voir le TABLEAU “Résultats des tests de stimulation de la cortisolémie par l’ACTH ”) ;

- diagnostic étiologique de son origine hypophysaire, grâce à l’observation échographique de deux surrénales symétriques de taille normale et à la mise en évidence d’une freination de la cortisolémie après l’administration de 0,2 mg/kg de dexaméthasone par voie intraveineuse (cortisolémie à T0 : 1 134 nmol/l ; T0 +3 h : 214 nmol/l ; T0 + 6 h : 196 nmol/l ; T0 + 8 h : 127 nmol/l).

Un traitement par l’op’DDD(a) (Mitotane®) est instauré à la posologie de 50 mg/kg/j par voie orale en deux prises quotidiennes pendant dix jours, puis 50 mg/kg une fois par semaine en deux prises par jour. L’op’DDD(a) est administré avec des matières grasses (huile, fromage) afin d’optimiser son absorption intestinale.

L’état clinique de la chienne évolue favorablement : disparition du syndrome polyuro-polydipsique, niveau d’activité excellent, résultat d’un test de stimulation de la cortisolémie par l’ACTH conforme aux objectifs du traitement.

L’état clinique se dégrade ensuite, en parallèle avec un échappement biologique au traitement. Cela conduit à augmenter la dose d’op’DDD(a) à 50 mg/kg deux fois par semaine, en deux prises quotidiennes. Malgré ce changement de posologie, l’animal reste apathique et des périodes de prises alimentaires normales alternent avec des périodes de plus en plus longues d’anorexie.

2. Examen clinique

Lors de l’examen de l’animal, des zones alopéciques symétriques sont notées sur les flancs.

La démarche de la chienne est normale, mais celle-ci est peu active.

Aucune anomalie n’est décelée lors de l’examen neurologique.

3. Hypothèses diagnostiques

Plusieurs hypothèses diagnostiques sont susceptibles d’expliquer cette apathie et ces périodes d’anorexie. Celles qui sont en relation avec la maladie de Cushing de l’animal (liées à l’évolution spontanée de la maladie ou à son traitement) sont retenues en priorité :

- un surdosage en op’DDD(a) : hypocorticisme et hypoaldostéronisme ;

- les effets secondaires propres à l’op’DDD(a). Ils sont toutefois liés à une chute brutale de la cortisolémie et apparaissent donc généralement au cours de la période d’induction ;

- un macro-adénome hypophysaire.

4. Examens complémentaires

Des examens complémentaires sont réalisés pour confirmer ces hypothèses.

• Les résultats du test de stimulation de la cortisolémie par l’ACTH (voir le TABLEAU “Résultats des tests de stimulation de la cortisolémie par l’ACTH ”) sont conformes aux objectifs thérapeutiques. Il est peu probable que cet hypocorticisme attendu soit à l’origine des symptômes.

• Lors de l’examen biochimique sanguin, la kaliémie (K+ = 4,4 mEq/l ; valeurs usuelles : 3,7-5,8 mEq/l) et la natrémie (Na+ = 145 mEq/l ; valeurs usuelles : 140-151 mEq/l) sont en défaveur d’un hypoaldostéronisme (Na+/K+ =33 ; valeursusuelles : Na+/K+ > 27).

• L’examen tomodensitométrique de la région diencéphalique et des surrénales met en évidence la fixation du produit de contraste, qui délimite une lésion ovoïde à l’aplomb de la selle turcique de 17 x 15 x 12 mm (PHOTO 1), soit un volume de 1,8 cm3 (volume calculé selon la formule : 3,14 x largeur x longueur x hauteur/6). Les glandes surrénales sont régulières et de taille réduite (PHOTO 2).

Ces images sont compatibles avec une tumeur hypophysaire de grande taille : macro-adénome hypophysaire. Compte tenu du traitement à l’op’DDD(a), la taille des surrénales n’est pas surprenante.

• La valeur de l’ACTH plasmatique est très au-dessus de la norme (2 050 pg/ml ; norme : 20 à 100 pg/ml) et confirme le caractère sécrétant de la tumeur hypophysaire.

5. Traitement

Une radiothérapie par accélérateur à électrons de la tumeur hypophysaire est instaurée, pendant quatre semaines : une dose totale de 36 Gray est répartie en douze séances.

Parallèlement, la dose d’op’DDD(a) est abaissée à 50 mg/kg une fois par semaine, en deux prises quotidiennes.

6. Évolution

• L’évolution clinique est favorable. La chienne retrouve une activité considérée comme normale par ses propriétaires deux semaines après le début de la radiothérapie. Son appétit est également normal.

• Un examen tomodensitométrique de contrôle est réalisé trois mois après le début de la radiothérapie. La masse mesure alors 9 x 9 x 5 mm (PHOTO 3, soit une réduction marquée du volume tumoral (0,2 cm3).

• Un second contrôle est réalisé neuf mois plus tard : la lésion a augmenté de taille (14 x 12 x 9 mm) (PHOTO 4) et nécessite la mise en place d’une nouvelle radiothérapie (21 Gray en un mois). Cette radiothérapie permet à nouveau une amélioration de l’état général de l’animal.

• La chienne est euthanasiée treize mois et demi après le diagnostic de la tumeur hypophysaire, en raison de la réapparition des symptômes originels (asthénie).

Discussion

Chez le chien, 85 % des syndromes de Cushing ont une origine hypophysaire (sécrétion excessive d’ACTH) [4] : le terme de “maladie de Cushing ” est alors employé.

Les autres syndromes de Cushing ont une origine sur rénalienne (syndrome de Cushing indépendant de l’ACTH).

La tumeur hypophysaire mise en évidence dans le cas décrit mesure 1,7 cm dans son plus grand diamètre, pour un volume de 1,8 cm3 : il s’agit d’un macro-adénome (défini classiquement comme une lésion macroscopique de plus d’un centimètre de diamètre).

Les volumes calculés par certains auteurs [10] sont compris entre 0,7 et 4,2 cm3.

10 % à 30 % des maladies de Cushing [4, 10] sont dues à la présence d’un macro-adénome hypophysaire.

Environ 50 % des chiens atteints de maladie de Cushing ne présentent aucune anomalie visible de l’hypophyse [4], car la tumeur est un micro-adénome.

1. Symptômes

Dans le cas décrit, les signes cliniques sont frustes (variation d’appétit, épisodes de léthargie), comme souvent lors de macro-adénome hypophysaire [4, 8, 9].

Aucun autre symptôme nerveux n’a été décelé chez la chienne. Les symptômes nerveux n’apparaissent que dans 50 % des cas de macro-adénome hypophysaire et, plus généralement, dans seulement 36 % des cas d’adénomes hypophysaires, toutes tailles confondues [1]. Lorsqu’ils sont présents, les symptômes nerveux sont variés (voir l’ENCADRÉ “Symptômes nerveux rencontrés lors de macro-adénome hypophysaire ”) car ils dépendent des structures diencéphaliques lésées ou comprimées par le macro-adénome. Celui-ci s’étend souvent dorsalement car l’hypophyse est imparfaitement scellée par la dure-mère dans son compartiment osseux [9].

Le recueil des commémoratifs auprès des propriétaires prend alors une importance particulière. Souvent, l’absence de polyphagie, surprenante chez un chien atteint de syndrome de Cushing ou, comme ici, le développement d’une anorexie en cours de traitement, constituent des signes d’appel significatifs.

2. Diagnostic

• L’examen tomodensitométrique de la région suprasellaire a permis la mise en évidence de la masse hypophysaire. Les tumeurs hypophysaires sont visualisées par le scanner lorsque leur taille dépasse 3 mm [1, 2]. L’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) a une sensibilité légèrement supérieure.

• Les tests biologiques réalisés chez la chienne avant la réalisation du scanner n’ont pas permis de déceler la présence d’un macro-adénome hypophysaire. Cependant, si le dosage de l’ACTH plasmatique avait été réalisé plus tôt, la mise en évidence d’une valeur très élevée aurait pu constituer un signe d’appel. En effet, plusieurs équipes [2, 3, 6, 7] ont démontré que la valeur de l’ACTH est directement proportionnelle à la taille de la tumeur hypophysaire.

En outre, le test de freination à la dexaméthasone à dose forte (0,1 mg/kg) a montré une freination nette, mais incomplète. L’absence de freination après l’administration intraveineuse de dexaméthasone à dose forte, bien qu’évocatrice d’une origine surrénalienne (97% des cas [1]), est parfois rencontrée lors de tumeur hypophysaire (26 % des cas échappent à la freination [4]). Selon plusieurs équipes [7, 9], il existe également une relation inversement proportionnelle entre la taille de la tumeur et sa sensibilité aux glucocorticoïdes : une freination incomplète peut alors constituer un argument en faveur de la présence d’un adénome hypophysaire de grande taille.

3. Traitement

Le traitement vise à la fois à réduire la taille de la tumeur hypophysaire et à diminuer la cortisolémie.

La radiothérapie a ici montré une efficacité immédiate. Le volume de la tumeur a été divisé par neuf en trois mois. Ce traitement a en outre permis d’améliorer considérablement le pronostic vital à court terme, puisque l’état général de la chienne est redevenu normal deux semaines après le début de la radiothérapie.

La radiothérapie au cobalt 60 ou par accélérateur d’électrons est actuellement le traitement de choix en médecine vétérinaire, pour des tumeurs hypophysaires de gros volume (0,7 à 4,2 cm3) [10]. Il convient toutefois de l’associer à l’administration d’op’DDD(a), car la radiothérapie seule ne permet qu’une décroissance lente et incomplète de la cortisolémie.

L’utilisation de la radiothérapie lors de tumeur de plus petite taille reste controversée et ne présenterait pas d’intérêt si la tumeur mesure moins de 8 mm et en l’absence de traitement médical associé [5].

4. Pronostic

La chienne a vécu treize mois et demi après le diagnostic de macro-adénome et dix-huit mois et demi après le diagnostic de maladie de Cushing. Les survies moyenne et médiane données dans la littérature [10], pour les chiens atteints de macro-adénome qui ont reçu un traitement analogue (radiothérapie et traitement médical du syndrome de Cushing), sont respectivement de 15,7 mois et de 11,7 mois.

Sans radiothérapie, les survies moyennes enregistrées sont inférieures à cinq mois [10]. Ce cas est comparable aux données disponibles, dans la mesure où, avant le début de la radiothérapie et donc cinq mois après le diagnostic de syndrome de Cushing, l’état clinique de l’animal faisait considérer le pronostic vital immédiat comme incertain.

Lors de maladie de Cushing par macro-adénome, la prise en charge qui associe radiothérapie et traitement médical à l’op’DDD(a) permet d’augmenter nettement l’espérance de vie de l’animal, tout en lui assurant une bonne qualité de vie.

Le diagnostic fait appel à la tomodensitométrie ou à l’imagerie par résonance magnétique, mais l’utilisation de ces examens est actuellement loin d’être systématique (coût, disponibilité, etc). Lorsqu’ils ne peuvent pas être envisagés en première intention lors du diagnostic étiologique du syndrome de Cushing, il est important de réévaluer périodiquement l’animal au cours du traitement d’une maladie de Cushing (voir la FIGURE “Suivi neurologique des animaux atteints de maladie de Cushing : proposition d’algorithme décisionnel ”), afin de détecter précocement des signes nerveux ou comportementaux.

  • (a) Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Symptômes nerveux rencontrés lors de macro-adénome hypophysaire

Les symptômes nerveux rencontrés lors de macro-adénome hypophysaire sont :

• léthargie et troubles du comportement : baisse de la vigilance, désorientation ;

• inappétence, anorexie ;

• ataxie asymétrique, nystagmus, déficit proprioceptif ;

• anomalies des nerfs crâniens : anisocorie, strabisme, paralysie faciale, rarement cécité ;

• hypertension intracrânienne.

D’après [1, 2, 4, 10].

En savoir plus

- Goy-Thollot I, Cadoré J-L. Hypercorticisme chez le chien : mise au point sur la valeur et l’utilisation des outils diagnostiques. Point Vét. 2000;31(n° spécial “Endocrinologie clinique des carnivores domestiques ”):503-509.

- Goy-Thollot I, Cadoré J-L. Hypercorticisme chez le chien : mise au point sur la thérapeutique : suivi, complications. Point Vét. 2000 ; 31(n° spécial “Endocrinologie clinique des carnivores domestiques ”): 511-518.

- Maï W. Échographie des glandes surrénales chez les carnivores domestiques. Point Vét. 2000;31(204):77-82.

  • 1 - Bertoy EH, Feldman EC, Nelson RW et coll. One-year follow-up evaluation of magnetic resonance imaging of the brain in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J. Amer. Vet. Med. Assn. 1996;208(8):1268-1273.
  • 2 - Bertoy EH, Feldman EC, Nelson RW et coll. Magnetic resonance imaging of the brain in dogs with recently diagnosed but untreated pituitary-dependent hyperadrenocorticsm. J. Amer. Vet. Med. Assn.1995;206(5):651-656.
  • 3 - Bosje JT, Rijnberk A, Mol JA et coll. Plasma concentrations of ACTH precursors correlate with pituitary size and resistance to dexamethasone in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Domest. Anim. Endocrinol. 2002;22(4):201-210.
  • 4 - Feldman EC, Nelson RW. Hyperadrenocorticism (Cushing’s syndrome). In: Feldman EC, ed. Canine and Feline Endocrinology and Reproduction. Philadelphia, Saunders. 1996:217-233.
  • 5 - Goosens MMC, Feldman EC, Theon AP et coll. Efficacity of cobalt 60 radiotherapy in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J. Amer. Vet. Med. Assn. 1998;212(3):374-376.
  • 6 - Kipperman BS, Feldman ED, Dybdal NO et coll. Pituitary tumor size, neurologic signs, and relation to endocrine test results in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism: 43 cases (1980-1990). J. Amer. Vet. Med. Assn. 1992;201:762-767.
  • 7 - Kooistra HS, Voorhout G, Mol JA et coll. Correlation between impairment of glucocorticoid feedback and the size of the pituitary gland in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J. Endocrinol. 1997;152:387-394.
  • 8 - Nelson RW, Feldam EC. Pituitary macroadenomas and macroadenocarcinmas in dogs treated with mitotane for pituitary-dependent hypercorticism: 13 cases (1981-1986). J. Amer. Vet. Med. Assn. 1989;194(11):1612-1617.
  • 9 - Sarfaty D, Carillo JM, Peterson ME. Neurologic, endocrinologic, and pathologic findings associated with large pituitary tumors in dogs: eight cases (1976-1984). J. Amer. Vet. Med. Assn. 1988;193(7):854-856.
  • 10 - Théon AP, Feldman EC. Megavoltage irradiation of pituitary macrotumors in dogs with neurologic signs. J. Amer. Vet. Med. Assn. 1998;213(2):225-231.

PHOTO 1. Examen tomodensitométrique de l’hypophyse. Celle-ci est examinée sur des coupes transversales du crâne perpendiculaires au plan du palais osseux, après injection intraveineuse de produit de contraste iodé (Télébrix 35®) à la dose de 2 ml/kg. Une lésion ovoïde de grande taille (17 x 15 x 12 mm), à l’aplomb de la selle turcique, traduit la présence d’un macro-adénome hypophysaire. Le système ventriculaire est dilaté dans son ensemble. Os B : os basosphénoïde ; F : fosse hypophysaire ; VL : ventricules latéraux.

Suivi neurologique des animaux atteints de maladie de Cushing : proposition d’algorithme décisionnel

(1) Médicament à usage humain.

PHOTO 2. Examen tomodensitométrique des glandes surrénales. Celles-ci sont régulières et de taille réduite. Ce type d’image est classiquement observé lors de traitement à l’op’DDD(a). Ao : aorte ; VCC : veine cave caudale ; VP : veine porte ; R : rate ; RD : rein droit ; RG : rein gauche ; SD : surrénale droite ; SG : surrénale gauche.

PHOTO 3. Contrôle par examen tomodensitométrique de la taille de l’adénome hypophysaire trois mois après le début de la radiothérapie : forte réduction du volume de la lésion (9 x 9 x 5 mm). Os B : os basosphénoïde ; F : fosse hypophysaire ; VL : ventricules latéraux.

PHOTO 4. Contrôle par examen tomodensitométrique de la taille de l’adénome hypophysaire neuf mois après le début de la radiothérapie : ses dimensions (14 x 12 x 9 mm) ont considérablement augmenté en six mois, mais restent inférieures à celles enregistrées avant le début de la radiothérapie. Os B : os basosphénoïde ; F : fosse hypophysaire ; VL : ventricules latéraux.

Résultats des tests de stimulation de la cortisolémie par l’ACTH

(1) T0 = dosage de la cortisolémie avant l’injection intramusculaire de l’hormone corticotrope (ACTH) : une ampoule de 0,25 mg (Synacthène®)(3). T1 = T0 + 1 h 30. (2) Date à laquelle la chienne est présentée en consultation. (3) Médicament à usage humain.