Le point Vétérinaire n° 235 du 01/05/2003
 

NOUVELLES RÈGLES POUR LES ASSOCIATIONS D’ANTIBIOTIQUES

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NOUVEAUTÉS

Jean-Pierre Ganière

Unité de pathologie infectieuse
ENVN
BP 40706,
44307 Nantes Cedex 03

La cinétique de bactéricidie a fait évoluer les principes qui régissent les associations d’antibiotiques.

Les principes énoncés par Jawetz [6, 7, 8] sont toujours d’actualité et peuvent être suivis en première intention pour associer des antibiotiques bactéricides et bactériostatiques (voir la FIGURE “Règles générales pour les associations d’antibiotiques”). Ils ont été cependant affinés ces dernières années grâce aux études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

Action, concentration ou temps-dépendante

La cinétique de bactéricidie décrit l’activité d’un ou de plusieurs antibiotiques par numération des bactéries survivantes à intervalles de temps définis. Elle est exprimée par une courbe (time killing curve) qui indique le logarithme (base 10) du nombre d’unités formant des colonies par millilitre de culture bactérienne (UFC/ml) enfonction dutemps. Appliquée individuellement sur chaque molécule, cette technique est utilisée pour déterminer son type d’action “temps-dépendant ”ou “concentration-dépendant ” [b]. Un antibiotique “concentration-dépendant ” (aminoside par exemple) est un antibiotique dont la vitesse de bactéricidie s’accroît avec la concentration, au point de détruire la quasi-totalité de la population bactérienne dès les premières heures de contact. L’activité bactéricide d’un antibiotique “temps-dépendant ” (bêtalactamine par exemple) est liée en revanche, non pas à la concentration du produit, mais à la durée d’exposition.

Antibiotique dominant

Appliquée à une association [4, 5, a], la cinétiquede bactéricidie permet en outre de déterminer les interactions entre les molécules étudiées [1-9, a, b].

Lors de synergie, l’effet de l’association est significativement supérieur à l’effet de l’antibiotique le plus actif.

L’antagonisme correspond au phénomène inverse.

Il y a addition lorsque l’effet de l’association est égal à la somme des effets de chaque antibiotique étudié isolément à la même concentration. La courbe de bactéricidie de l’association est alors superposable à celle de l’antibiotique testé individuellement avec une concentration double.

Une indifférence est également possible entre antibiotiques.

La cinétique de bactéricidie révèle en outre l’effet de dominance [1, 2, 3] exercé par unantibiotique lorsqu’il impose sa dynamique d’action sur la population microbienne, avec le risque parfois de réduire la vitesse de l’effet bactéricide du second antibiotique.

Peu d’études cliniques sur les associations

Grâce à la cinétique de bactéricidie, l’influence de la concentration respective de chaque antibiotique sur le type d’interaction obtenu lors d’association est également in vitro. L’action observée est en général celle de l’antibiotique actif dont la concentration est la plus élevée, ce qui souligne le fait qu’une interaction ne peut se produire in vivo que si les antibiotiques sont l’un et l’autre au contact du germe pathogène sur le lieu d’infection. Ainsi, la pertinence du conditionnement de l’association pénicilline G et dihydro-streptomycine a pu être contestée, dans la mesure où la pharmacocinétique propre à chaque molécule ne permettait pas toujours l’obtention des concentrations optimales favorables à l’effet synergique.

En médecine vétérinaire, les études cliniques qui démontrent le bénéfice thérapeutique d’une association par rapport à une monothérapie restent rares… Elles concernent essentiellement les associations sulfamide et triméthoprime, spiramycine et métronidazole ou les associations antibiotiques à usage intramammaire. Pour le praticien, il est essentiel d’éviter au moins les antagonismes révélés in vitro.

Outre l’influence de la concentration, la cinétique de bactéricidie permet en outre de confirmer la variabilité des effets en fonction de l’espèce, voire de la souche bactérienne visée.

Deux bactéricides : souvent synergiques

Un antibiotique est bactéricide lorsqu’il entraîne la mort d’une part significative (99,99 % de la population initiale) de la population bactérienne visée à des concentrations pouvant être obtenues in vivo. L’effet est fonction de la concentration utilisée, de l’espèce bactérienne et de la sensibilité propre d’une souche donnée.

Les bêtalactamines ont une activité bactéricide le plus souvent temps-dépendante alorsque l’activitédes aminosides est concentration-dépendante [a]. Leur association est synergique et concentration-dépendante (action dominante des aminosides).

Les associations fluoroquinolone et aminoglycoside ou fluoroquinolone et bêtalactamine sont généralement additives ou synergiques. Les fluoroquinolones, habituellement bactéricides de type concentration-dépendant, peuvent se révéler temps-dépendantes sur certains Gram+. L’association fluoroquinolone et bêtalactamine vis-à-vis de tels germes apparaît alors plutôt additive et reste temps-dépendante.

L’association de deux bêtalactamines est habituellement additive mais une synergie peut résulter de l’action inhibitrice de l’une des molécules sur les bêtalactamases (voir l’ENCADRÉ “Résultats des associations d’antibiotiques in vitro ”).

Deux bactériostatiques : souvent synergiques, parfois antagonistes

Le modèle de synergie est représenté par l’association sulfamide et triméthoprime.

Macrolides, cylines et phénicolés, bactériostatiques aux concentrations usuelles, ont généralement une activité temps-dépendante lorsqu’ils sont testés à une concentration bactéricide. La tilmicosine apparaît en revanche bactéricide concentration-dépendante aux concentrations thérapeutiques, notamment vis-à-vis des pasteurelles. L’association entre ces molécules est souvent synergique (exemple des associations macrolide et cycline vis-à-vis des pasteurelles).

Les associations macrolide et synergistine ou macrolide et phénicolé sont en revanche considérées comme antagonistes, bien que des exceptions soient relevées (florfénicol et tilmicosine, synergique vis-à-vis de Pasteurella multocida).

Bactéricide + bactériostatique : antagonistes ou synergiques

L’association d’un bactéricide (aminoglycosides, quinolone) et d’un bactériostatique (phénicolés, tétracyclines ou macrolides) est traditionnellement connue comme antagoniste. Toutefois, là encore, en fonction des associations, des doses respectives de chaque antibiotique et des espèces bactériennes testées, il est possible d’observer différentes situations entre antagonisme et synergie.

Ces variations s’expliquent par un phénomène de dominance [4, 5], qui se traduit, en phase précoce, par un ralentissement de l’activité bactéricide de l’antibiotique le plus actif (aminoglycoside ou quinolone) qui pourrait être parfois préjudiciable à l’efficacité du traitement. Toutefois, bien que phénicolés, tétracyclines ou macrolides imposent leur cinétique d’action (de type temps-dépendant), l’association peut aussi devenir en fait synergique par inhibition du phénomène de recroissance bactérienne en phase tardive.

Résultats des associations d’antibiotiques in vitro

→ Deux “bactéricides”: souvent synergie (parfois addition)

• Exemples d’associations synergiques :

- ceftiofur (bêtalactamine) et gentamicine (aminoside) sur Pasteurella multocida (bronchopneumonie bovine) ;

- amoxicilline (bêtalactamine) et colistine (polypeptide) sur Manheimia haemolytica (bronchopneumonie bovine) ;

- apramycine (aminoside) et colistine (polypeptide) sur E. coli (diarrhée porc) ;

- enrofloxacine (fluoroquinolone) et gentamicine (aminoside) sur Pseudomonas aeruginosa ;

- céfalexine (bêtalactamine) et enrofloxacine (fluoroquinolone) sur Pasteurella multocida (broncho-pneumonie bovine).

→ Deux “bactériostatiques”: pas forcément synergiques

• Exemples d’associations synergiques :

- florfénicol (phénicolé) et tilmicosine (apparenté macrolide) sur Pasteurella multocida (broncho-pneumonie bovine) ;

- triméthoprime et sulfamide ;

- tylosine et oxytétracycline sur Pasteurella multocida (bronchopneumonie bovine) ;

- tiamuline (apparenté macrolide) et chlortétracycline sur Str. suis, P. multocida et Actinobacillus pleuropneumoniae (porcs).

• Exemples antagonistes :

- macrolide et lincosamide sur S. aureus ;

- érythromycine (macrolide) et chloramphénicol sur diverses bactéries.

→ “Bactéricide” + “bactériostatique”: indifférence ou antagonisme, mais parfois synergie

• Exemple antagoniste :

- érythromycine (macrolide) et cloxacilline (bêtalactamine) sur Staphylococcus aureus (mammite).

Exemple synergique :

- ceftiofur (bêtalactamine) et tilmicosine (apparenté macrolide) sur Pasteurella multocida (bronchopneumonie bovine).

• Exemples avec dominance : = Antagonisme lié au ralentissement de la vitesse de bactéricidie de la quinolone (ou de l’aminoside), puis synergie tardive par inhibition de la recroissance bactérienne.

- enrofloxacine (quinolone) et oxytétracycline sur Escherichia coli (aviaire) ;

- enrofloxacine et tilmicosine (apparenté macrolide) sur P. multocida (bronchopneumonie bovine) ;

- enrofloxacine et florfénicol (phénicolé) sur P.multocida (bronchopneumonie bovine) ;

- néomycine (aminoside) et spiramycine (macrolide) sur S. aureus (mammite bovine) ;

- gentamicine (aminoside) et florfénicol sur M. haemolytica (bronchopneumonie bovine).

D'après [4, 5, a].

  • 1 - Courvalin P, Goldstein F, Philippon A et coll. Association d’antibiotiques. In: L’antibiogramme. MPC Videom. 1985:199-218.
  • 2 - Drugeon HB. Intérêt de l’appréciation de la vitesse de bactéricidie dans la décision thérapeutique. Méd. Mal. Infect. 1992;22:435-436.
  • 3 - Drugeon HB, Dellamonica P, Caillon S. Synergie, addition, indifférence, antagonisme et dominance. Dominance et association d'antibiotiques. Path. Biol. 1987;35:495-500.
  • 4 - Ganière J-P. Les associations antibiotiques ont-elles un intérêt ? In: Antibiothérapie bovine, acquis et consensus. Pfizer Santé animale éd. Paris. 2002:221-235.
  • 5 - Ganière J-P, Ruvoen N, André-Fontaine G et coll. Cinétique de bactéricidie in vitro de quelques associations d’antibiotiques. In: Les antimicrobiens chez les bovins : pourquoi et comment choisir ? Ed. Espinasse J. Paris. 1994:53-64.
  • 6 - Jawetz E, Gunnison JB. An experimental basis of combined antibiotic action. J. Amer. Med. Assn. 1952;150:693-695.
  • 7 - Jawetz E, Gunnison JB, Coleman VR. The combined action of penicillin with streptomycin and chloromycetin on enterococci in vitro. Science. 1950;111:254-256.
  • 8 - Jawetz E, Gunnison JB, Speck RS. Studies on antibiotics synergism and antagonism: the interference of aureomycin, chloramphénicol and terramycin with the action of streptomycin. Am. J. Med. Sc. 1951;222:404-412.
  • 9 - Soussy CJ. Associations d’antibiotiques. In: Bactéricidie. Courvalin P et coll. Ed. Maloine, Paris. 1990:173-182.

Règles générales pour les associations d’antibiotiques (lois de Jawetz)

Les principes énoncés par Jawetz sont toujours d’actualité et peuvent être suivis en première intention pour associer des antibiotiques bactéricides et bactériostatiques. D’après [b].