Le point Vétérinaire n° 231 du 01/12/2002
 

CANCEROLOGIE DU CHIEN

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COURS

Isabelle Weber Danino

Clinique des Alizés
46, rue d’Auxonne 21000 Dijon

Deux types tumoraux principaux peuvent affecter le thymus : le thymome et le lymphome thymique. Leur distinction est essentielle, tant pour l’établissement d’un pronostic que pour la mise en place d’un traitement.

Résumé

Le thymome est une tumeur d’évolution généralement lente et de croissance locale. Il touche des chiens d’âge moyen ou âgés et de races de grande taille. Plusieurs syndromes paranéoplasiques peuvent compliquer le tableau clinique. La myasthénie est le plus fréquent ; l’apparition d’autres tumeurs primitives ou d’une hypercalcémie est aussi possible. Le traitement du thymome fait appel à la chirurgie, à la radiothérapie et à la prise en charge des complications et syndromes paranéoplasiques. Le pronostic est bon à court et moyen terme, mais assombri lors de syndromes paranéoplasiques. Le lymphome thymique est une tumeur agressive, d’évolution rapide. Son diagnostic repose sur la mise en évidence d’une masse médiastinale crâniale et sur l’examen cytologique ou histologique d’un prélèvement de cette masse. Le traitement repose sur la radiothérapie et la chimiothérapie. Son pronostic est sombre et une hypercalcémie est un facteur péjoratif.

Le thymus est une structure glandulaire impliquée dans la maturation des lymphocytes T et l’expression de leurs récepteurs CD4 et CD8. Il est situé dans le médiastin crânial et son involution est normalement progressive au cours des premières années de vie de l’animal. L’involution est histologiquement complète à l’âge de trois ans chez le chien.

Les tumeurs du thymus sont rares chez le chien : thymome et lymphome thymique en sont les deux principaux représentants. Cet article a pour objectif d’apporter au praticien des éléments clés du diagnostic qui permettent de distinguer ces deux affections.

Le thymome

Le thymome est une tumeur de la composante épithéliale du thymus, mais il peut présenter divers degrés d’infiltration par des lymphocytes [9]. La plupart des thymomes se comportent comme des tumeurs bénignes à croissance locale et le plus souvent lente (PHOTO 1), ce qui explique le diagnostic tardif de la maladie. Quelques cas de thymome à comportement malin ont été cependant rapportés [3, 6, 9] ; les métastases sont alors le plus souvent localisées dans la cavité thoracique : plèvres, nœuds lymphatiques médiastinaux, poumons, péricarde, diaphragme sont atteints en priorité. Des métastases abdominales (foie, reins) ou osseuses, plus rares, sont également mentionnées [4].

1. Épidémiologie

L’âge moyen des animaux au moment du diagnostic est de huit ans [3], mais des animaux plus jeunes – à partir de l’âge de dix mois – peuvent être atteints.

Les chiens de races de grande taille, en particulier le labrador et le berger allemand [1], sont principalement touchés. Aucune prédisposition sexuelle n’a été mise en évidence.

2. Présentation clinique

Les symptômes sont directement liés à la présence de la tumeur ou sont la manifestation d’un syndrome paranéoplasique.

Symptômes en relation avec la tumeur

Anorexie, amaigrissement et léthargie sont rapportés lors de l’évolution de thymome [6] ; ces troubles ne sont cependant pas spécifiques.

Des symptômes en relation avec la présence d’une masse – ou d’un éventuel épanchement – dans le médiastin cranial sont fréquemment évoqués : toux, dyspnée, discordance, syndrome de la veine cave crâniale. Ce syndrome est dû à la compression de la veine cave crâniale, à l’origine d’une hypertension veineuse et d’une stase lymphatique. Cela engendre un œdème symétrique de la tête, de l’encolure et éventuellement des membres antérieurs, ainsi qu’une dilatation veineuse [1, 2, 9].

Syndromes paranéoplasiques

Les syndromes paranéoplasiques observés en parallèle à l’évolution d’un thymome sont nombreux : myasthenia gravis (signe d’appel du thymome) généralisée ou localisée, polymyosite, syndrome cutané (chez le chat et chez l’homme) [3, 10], développement d’autres tumeurs, hypercalcémie, lupus systémique, arthrite rhumatoïde [1, 4, 5]. Lors d’une étude portant sur quinze cas de thymome, dix chiens ont développé un syndrome paranéoplasique, soit 67 % de la population [5] : 47 % d’entre eux ont souffert de myasthénie et 33 % ont développé une seconde tumeur primitive.

• La myasthénie est le syndrome paranéoplasique le plus fréquemment observé en association avec le thymome chez le chien : elle est retrouvée dans 30 à 47 % des cas [3]. Elle n’est cependant pas spécifique du thymome, et peut être une anomalie congénitale ou être secondaire à un autre type tumoral (cholangiocarcinome [8]).

La myasthénie est la conséquence de la production d’anticorps dirigés contre les récepteurs à l’acétylcholine. Les cellules myoïdes du thymus, porteuses de récepteurs à l’acétylcholine, sont exposées suite à l’agression tumorale. Elles seraient reconnues comme « non-soi » par les cellules de l’immunité. S’ensuivrait alors la production d’auto-anticorps dirigés contre les récepteurs à l’acétylcholine [1, 10]. Le dépôt de ces anticorps au niveau des plaques motrices est à l’origine du blocage de la transmission de l’influx nerveux moteur.

La myasthénie intéresse uniquement les muscles striés et se traduit par une faiblesse qui peut être localisée ou généralisée.

Dans le premier cas, la maladie s’exprime par l’atteinte d’un muscle ou d’un groupe de muscles : mégaœsophage, atteinte faciale avec disparition du réflexe palpébral, modification de la voix ou de la déglutition par atteinte du larynx ou du pharynx [5].

Dans le second cas, l’ensemble de la musculature est touché : une faiblesse locomotrice, des troubles de la déglutition (mégaœsophage, atteinte du pharynx), une dysphonie et/ou une dyspnée (atteinte du larynx), etc., sont alors observés.

• Une forte proportion de patients atteints de thymome développe une ou plusieurs autres tumeurs primitives. Chez l’homme, la baisse de l’immunité secondaire à la lésion thymique serait favorable à l’émergence d’autres néoplasmes [1]. Différents types tumoraux sont répertoriés chez le chien : tumeur mammaire, lymphome, ostéosarcome, adénocarcinome pulmonaire, adénocarcinome des glandes hépatoïdes (ou glandes circumanales) [2], etc.

• L’hypercalcémie paranéoplasique est plus rarement rapportée lors de thymome que lors de lymphome thymique [4]. Elle peut être secondaire à l’agression d’un os par une métastase de la tumeur, à l’évolution parallèle d’une tumeur osseuse [3] ou à la sécrétion par le thymome d’une hormone parathyroid hormone-like (PTH-like) [3, 4].

3. Diagnostic

Diagnostic de la tumeur

• Des clichés radiographiques permettent d’objectiver une masse en région médiastinale crâniale, ventro-crânialement à la base du cœur (PHOTO 2). Celle-ci a des contours bien définis et a tendance à s’étendre caudalement dans la partie gauche du thorax, en repoussant le cœur et les poumons (PHOTO 3). Plusieurs hypothèses diagnostiques sur la nature de cette masse sont plausibles (voir l’ENCADRÉ « Diagnostic différentiel des masses médiastinales crâniales »). Dans la plupart des cas, le thymome n’est pas associé à une adénomégalie, et si un épanchement pleural est présent, il est presque toujours de faible volume [2].

L’échographie thoracique, le scanner ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM) complètent utilement la radiographie du thorax pour l’évaluation de l’extension du processus tumoral. L’échographie présente en outre l’intérêt de permettre le prélèvement d’un échantillon de la lésion.

• Trois classes histologiques de thymome peuvent être distinguées, selon la population cellulaire la plus abondante : le type épithélial est le plus fréquent, suivi du type lymphocytaire et mixte, puis du type épithélial et lymphocytaire. L’index mitotique de la tumeur est généralement bas : 0,06 à 0,56 mitoses par champ microscopique (x 40) [1]. Pourtant, lors de prélèvement par aspiration à l’aiguille fine ou par calque [9], la population cellulaire dominante est homogène et composée de lymphocytes matures. Il est probable que ce type cellulaire est davantage sujet à l’exfoliation que les cellules épithéliales. Plusieurs études suggèrent ainsi une surévaluation de la proportion de thymomes à prédominance lymphocytaire lors de ponction à l’aiguille fine [1, 8]. En revanche, un prélèvement issu de zones de nécrose ou de zones kystiques peut présenter un aspect paucicellulaire atypique. La cytologie est une technique de réalisation aisée et peu coûteuse et elle peut être considérée comme une aide précieuse au diagnostic, principalement dans le cadre de l’exclusion d’un lymphome thymique [1]. Il arrive cependant qu’elle révèle un nombre variable de lymphocytes, ce qui rend une différenciation fiable d’avec le lymphome parfois difficile.

Seul l’examen histologique d’un fragment de tissu apporte la certitude du diagnostic de thymome ; son intérêt pronostique reste cependant limité, et les résultats de l’examen clinique et des examens complémentaires priment en ce domaine. Il convient de rechercher notamment l’envahissement des structures voisines, la présence d’une adénomégalie, etc., pour évaluer la malignité du processus [1, 4].

Diagnostic des syndromes paranéoplasiques

• La myasthénie doit être évoquée devant tout tableau clinique de faiblesse musculaire, en particulier lors de la rémission temporaire des troubles de la motricité après une période de repos. Des tests complémentaires permettent d’objectiver le défaut de conduction au niveau de la plaque motrice ou de mettre en évidence la présence d’anticorps antirécepteurs à l’acétylcholine.

Lors d’atteinte localisée à l’œsophage, la radiographie du thorax permet d’objectiver le mégaœsophage et sa complication la plus fréquente : la bronchopneumonie par fausse déglutition.

Lors d’atteinte généralisée, le recours à l’électromyographie est intéressant : un décrément de 40 à 50 % de la réponse est observé lors de la stimulation répétée d’un nerf moteur [11]. L’administration intraveineuse de chlorure d’édrophonium(2) (un anticholinestérasique de synthèse) permet de retrouver immédiatement un potentiel d’action normal du nerf moteur, pour une stimulation identique [8].

Il est également possible, lors d’atteinte généralisée, de renforcer la suspicion clinique de myasthénie par l’observation d’une rémission des symptômes suite à l’administration de néostigmine(1) (Prostigmine®) : disparition de la faiblesse musculaire en vingt minutes après l’administration de 0,05 mg/kg de néostigmine par voie intramusculaire. L’injection préalable (trente minutes avant le test) de 0,25 mg d’atropine prévient la paralysie des muscles respiratoires.

L’examen complémentaire de choix reste cependant la mise en évidence des anticorps dirigés contre les récepteurs à l’acétylcholine. Cette technique, employée aux États-Unis, n’est pas à la disposition des vétérinaires français.

• Un bilan clinique complet et la réalisation d’un bilan par l’imagerie médicale (radiographies du thorax, échographie de l’abdomen, etc.) permettent de mettre en évidence la présence éventuelle d’autres tumeurs primitives.

• Outre l’exploration des fonctions rénales et hépatiques et la mesure de la glycémie, l’exploration d’un syndrome polyuropolydipsique inclut la recherche d’une hypercalcémie.

4. Traitement

Traitement du thymome

Le traitement de choix du thymome est l’exérèse chirurgicale, chez le chien comme chez l’homme. Plusieurs études ont prouvé l’efficacité du retrait de la tumeur sur la rémission du syndrome myasthénique [1].

Si la taille de la tumeur ou son envahissement local ne permettent pas sa résection complète, l’intervention chirurgicale peut être précédée ou remplacée par une radiothérapie.

Une chimiothérapie est proposée en complément de la radiothérapie ou de la chirurgie chez l’homme, mais son efficacité n’a pas été prouvée chez le chien [1] : d’une part, la tumeur est de croissance lente et, d’autre part, la population cellulaire épithéliale est assez peu réceptive à ce traitement, alors que la population lymphocytaire l’est en revanche beaucoup. Or, chez le chien, le type tumoral prédominant est le type épithélial.

Traitement des syndromes paranéoplasiques et des complications les plus fréquentes

• Le traitement de la myasthénie repose sur l’administration d’anticholinestérasiques et, éventuellement, d’immunosuppresseurs (voir l’ENCADRÉ « Traitement médical de la myasthénie »). Le retrait de la masse tumorale peut, dans certains cas, entraîner une régression du syndrome myasthénique [1] : des études menées chez l’homme font état de 25 à 83 % d’amélioration lors du retrait de la masse thymique.

La principale complication de la myasthénie est la bronchopneumonie par fausse déglutition. Son traitement peut nécessiter la réalisation d’un lavage broncho-alvéolaire afin d’identifier le (ou les) germe(s) en cause.

• Lors de tumeur primitive, le traitement est fonction de la tumeur : chirurgie d’exérèse ou de réduction lorsque l’intervention est possible, complétée éventuellement par une chimiothérapie ou une radiothérapie, selon le type tumoral en cause.

• Le retrait total de la masse tumorale, lorsque cette dernière est à l’origine de la production d’une hormone parathyroid hormon-like (PTH-like), permet le retour à des valeurs normales de la calcémie.

Lors d’hypercalcémie modérée et de signes cliniques discrets, la simple réhydratation de l’animal permet de rétablir la calcémie dans des normes physiologiques.

En revanche, lors d’hypercalcémie marquée accompagnée de signes cliniques (PU/PD, vomissements, etc.), il est nécessaire d’envisager un traitement adjuvant : l’administration de furosémide (2 mg/kg par voie intraveineuse ou per os deux fois par jour) et la perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % chez un animal bien hydraté inhibent la réabsorption de calcium au niveau de la branche montante de l’anse de Henlé [12]. L’administration de glucocorticoïdes (prednisone : 1 à 2 mg/kg/j par voie orale en deux prises) peut interférer avec l’identification de la cause sous-jacente [12] : elle n’est donc envisageable qu’après un diagnostic précis de la nature de la tumeur et un bilan d’extension complet.

L’hypercalcémie peut également constituer une urgence médicale lorsqu’elle s’accompagne de modifications cliniques et biochimiques sévères : PU/PD d’apparition brutale, déshydratation marquée, bradycardie, vomissements secondaires à une insuffisance rénale, dépression, stupeur, coma, convulsions [12]. Le schéma thérapeutique inclut la réhydratation de l’animal, l’administration de furosémide une fois ce dernier correctement hydraté et l’administration éventuelle de glucocorticoïdes. L’emploi de calcitonine(1) (une dose de 4 à 8unités MRC/kg par voie sous-cutanée permet une réduction rapide et de plusieurs jours du taux de calcium circulant) ou de plicamycine(1) (25 mg/kg par voie intraveineuse une ou deux fois par semaine) est réservé aux cas rebelles [12]. Les diphosphonates(1) (Didronel®) et le nitrate de gallium sont actuellement utilisés en médecine humaine dans le traitement des hypercalcémies graves et chroniques.

5. Pronostic

Le thymome a généralement une croissance lente. Son pronostic à court et moyen terme peut être bon en l’absence de complication. Des survies comprises entre onze et vingt et un mois ont été observées chez des animaux atteints de thymome non compliqué en l’absence de tout traitement [1]. Il semble que les thymomes à prédominance lymphocytaire soient moins agressifs que ceux à composante épithéliale. Ce dernier type est le plus répandu chez le chien et est, en outre, le moins sensible au traitement médical.

Le pronostic est réservé lorsqu’il existe une complication, comme un syndrome myasthénique (notamment la présence d’un mégaœsophage), une bronchopneumonie, une autre tumeur primitive agressive ou une hypercalcémie.

Le lymphome thymique

1. Épidémiologie

Le lymphome thymique concerne principalement les jeunes adultes : l’âge moyen au moment du diagnostic est de 5,8 ans. Aucune prédisposition de race ou de sexe n’a été décrite [3].

2. Présentation clinique

• Les symptômes du lymphome thymique sont surtout secondaires à la présence d’une masse médiastinale crâniale (PHOTO 4), éventuellement associée à un épanchement : dyspnée, voire discordance, toux, syndrome de la veine cave antérieure, etc.

• D’autres symptômes moins spécifiques peuvent également survenir : anorexie, amaigrissement, troubles digestifs (vomissements et diarrhée), fatigabilité.

• Il est néanmoins parfois possible d’observer des troubles en relation avec la présence de métastases : deux cas de chiens présentés pour paraplégie, et atteints d’une extension de la tumeur au canal vertébral pour le premier et de métastases localisées aux vertèbres lombaires pour le second, sont rapportés [3].

• L’hypercalcémie est le seul syndrome paranéoplasique qui accompagne l’évolution du lymphome thymique. Elle est retrouvée dans trois cas sur cinq [3] et se manifeste par l’apparition d’une polyuropolydipsie et, parfois, d’une minéralisation des tissus mous (voir le TABLEAU « Comparaison clinique entre le thymome et le lymphome thymique »).

3. Diagnostic

Le diagnostic d’un lymphome thymique repose à la fois sur la mise en évidence et l’identification de la masse tumorale et sur la réalisation d’un bilan d’extension. Celui-ci inclut l’évaluation de l’envahissement local par la masse et la recherche de métastases.

Imagerie médicale

L’exploration de la dyspnée conduit à réaliser des clichés radiographiques du thorax de l’animal qui révèlent la présence d’une masse dans le médiastin antérieur (PHOTOS 5 ET 6). Cette dernière est fréquemment accompagnée d’une adénomégalie des nœuds lymphatiques trachéobronchiques et d’un épanchement pleural. L’envahissement des tissus voisins (notamment pulmonaire et osseux : côtes, vertèbres, etc.) est également possible.

L’échographie thoracique est particulièrement utile pour l’évaluation de la masse et de son extension, en particulier au péricarde et aux lobes pulmonaires. Cette technique permet également la réalisation de cytoponctions de la masse et de l’épanchement.

Anatomopathologie

Macroscopiquement, la masse tumorale est envahissante : sa croissance est rapide et extensive. Elle tend à envahir les tissus voisins : poumons, péricarde, muscles du cou et intercostaux, vertèbres et côtes. Les métastases aux nœuds lymphatiques régionaux sont fréquentes et les nœuds lymphatiques de la chaîne cervicale et sous-lombaire peuvent également être concernés. L’envahissement métastatique peut également impliquer le foie, la rate, les reins, la moelle épinière et la moelle osseuse. [3]

La cytologie d’un prélèvement issu de la masse tumorale révèle la présence d’une majorité de lymphoblastes, plus rarement de lymphocytes ou d’histiocytes. Cette population est le plus souvent homogène et son index mitotique élevé : 3,37 mitoses par champ microscopique (x40) [3]. Il est en revanche rare que le prélèvement et l’analyse cytologique du liquide d’épanchement soient diagnostiques [2]: seuls 40 à 50 % des examens cytologiques de liquides d’épanchements thoraciques permettent de conclure, toutes analyses confondues).

4. Traitement et pronostic

• Le traitement du lymphome thymique repose sur l’administration d’un protocole chimiothérapique (voir le TABLEAU « Exemple de polychimiothérapie du lymphome ») mais aussi d’une radiothérapie [2]. Sa principale complication, l’hypercalcémie, rétrocède suite à l’instauration de la chimiothérapie. En cas de nécessité, la calcémie peut être diminuée par une diurèse forcée et par la prescription de corticoïdes.

• Le pronostic du lymphome thymique est sombre, principalement en raison de son fort potentiel métastatique et de son agressivité locale. L’existence d’une hypercalcémie (dans 40 % des cas) est en outre un facteur péjoratif du pronostic. Les données qui concernent le temps de survie après le diagnostic du lymphome thymique sont rares : s’il est de deux mois chez un chien sans traitement pour un lymphome avec atteinte généralisée de tous les ganglions, aucune publication ne permet de donner le pronostic d’un lymphome thymique (voir le TABLEAU « Traitement et pronostic comparés du thymome et du lymphome thymique »).

Conclusion

Le thymome est une tumeur de comportement généralement bénin. Sa distinction d’avec le lymphome thymique, dont l’évolution est brutale, est donc cruciale. Le diagnostic de thymome repose souvent sur la découverte d’un ou de plusieurs syndromes paranéoplasiques et de leurs complications, alors que c’est l’évolution de la tumeur en elle-même qui alerte le clinicien dans le cas du lymphome. L’agressivité de ce dernier est telle que le pronostic est sombre dans la majorité des cas lors du diagnostic.

  • (1) Médicament à usage humain.

  • (2) Non commercialisé en France, disponible à la pharmacie centrale des hôpitaux.

Diagnostic différentiel des masses médiastinales crâniales

Lymphome

Thymome

Chémodectome

Tumeur thyroïdienne ectopique

Tumeur parathyroïdienne

Kyste branchial

Lipome

Tératome

Granulome, abcès, kyste

Hyperplasie thymique

Hémorragie médiastinale

Épanchement médiastinal

Médiastinite

Métastase

D’après [4, 8].

Traitement médical de la myasthénie

Bromure de pyridostigmine(1) (Mestinon®) : 0,5 mg/kg/j en trois ou quatre prises quotidiennes.

En cas de surdosage : vomissements, diarrhée, douleur abdominale, hypersalivation et augmentation des sécrétions bronchiques. Antidote : atropine.

Corticoïdes à dose immunosuppressive

Prednisone : 2 à 4 mg/kg/j en deux prises quotidiennes, puis corticothérapie à jours alternés pour arriver à la dose minimale efficace.humain.

D'après [11]

Points forts

Une forte proportion de patients atteints de thymome développe une ou plusieurs autres tumeurs primitives.

L’hypercalcémie paranéoplasique est plus rarement rapportée lors de thymome que lors de lymphome thymique.

Dans la plupart des cas, le thymome n’est pas associé à une adénomégalie, et si un épanchement pleural est présent, il est presque toujours de faible volume.

Le traitement de choix du thymome est l’exérèse chirurgicale.

L’hypercalcémie est le seul syndrome paranéoplasique qui accompagne l’évolution du lymphome thymique.

Le pronostic du lymphome thymique est sombre, principalement en raison de son fort potentiel métastatique et de son agressivité locale.

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PHOTO 1. Aspect macroscopique d’un thymome.

PHOTO 2. Cliché radiographique du thorax en vue de profil d’un berger allemand de douze ans. Masse médiastinale crâniale aux contours nets.

PHOTO 3. Cliché radiographique du thorax en vue de face du même animal (photo 2). Noter l’extension de la masse vers le côté gauche du thorax.

PHOTO 4. Aspect macroscopique d’un lymphome thymique.

PHOTO 5. Clichés radiographiques de face et de profil du thorax chez un chien. Lymphome thymique chez un chien. Masse médiastinale crâniale et adénomégalie des nœuds lymphatiques trachéobronchiques, à l’origine d’une déviation de la trachée et des bronches souches. Comparer aux photos 2 et 3 du thymome.

PHOTO 6. Clichés radiographiques de face et de profil du thorax chez un chien. Lymphome thymique chez un chien. Masse médiastinale crâniale et adénomégalie des nœuds lymphatiques trachéobronchiques, à l’origine d’une déviation de la trachée et des bronches souches. Comparer aux photos 2 et 3 du thymome.

Comparaison clinique entre le thymome et le lymphome thymique

Exemple de polychimiothérapie du lymphome : protocole ACOPA-1

Ensuite, répéter les semaines 10 à 16 toutes les 9 semaines jusqu’à la semaine 75 puis arrêter. (1) Médicament à usage humain. (2) Si une cystite hémorragique survient, remplacer par le chlorambucil(1) selon le même rythme à la posologie de 15 mg/m2/j par voie orale pendant quatre jours de suite. (3) de préférence le jour qui suit l’administration de vincristine). (4) pendant sept jours puis tous les deux jours. IV : intraveineuse ; IM : intramusculaire. D’après [12].

Traitement et pronostic comparés du thymome et du lymphome thymique