Le point Vétérinaire n° 229 du 01/10/2002
 

CARDIOLOGIE CANINE

Éclairer

NOUVEAUTÉS

Éric Vandaële

(avec le support de la conférence du Pr Jens
Häggström de la faculté
vétérinaire de Uppsala,
en Suède, prononcée le 15 juin 2002
au Symposium international
de cardiologie vétérinaire
de Prague)

Dernier né des IEC vétérinaires, l’imidapril est certes un IEC efficace de plus, mais il est aussi un IEC original. Revue des quatre IEC “vétérinaires”.

L’introduction des premiers inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) dans l’arsenal thérapeutique vétérinaire a bouleversé la prise en charge de l’insuffisance cardiaque congestive chez le chien. Actuellement, le traitement au long cours de l’insuffisance cardiaque inclut un IEC, un diurétique (souvent le furosémide) et parfois un digitalique (en faisant appel aux médicaments humains à base de digoxine pour les spécialités françaises). Les praticiens ont maintenant le choix entre quatre IEC : l’énalapril (Enacard®) chef de file disponible depuis 1996, le bénazépril (Fortekor®) homologué aussi en 1996, le ramipril (Vasotop®) depuis l’an dernier et, depuis quelques semaines, l’imidapril (Prilium®). Chacun de ces IEC est efficace, avec des caractéristiques pharmacocinétiques et parfois pharmacodynamiques légèrement différentes.

Les points communs

Les IEC ont de nombreux points communs. D’abord, et c’est une lapalissade, ce sont tous des inhibiteurs efficaces de l’enzyme de conversion de l’angiotensine qui luttent contre l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) (voir la FIGURE “Mode d’action des IEC”). Ils agissent comme des vasodilatateurs mixtes (veineux et artériels) et présentent un même niveau élevé d’efficacité clinique (voir le TABLEAU “Quelques caractéristiques des quatre IEC vétérinaires”).

Tous efficaces

Ils améliorent nettement à la fois la qualité de vie (réduction des signes cliniques) et l’espérance de vie (la survie). Les deux études multicentriques contre placebo avec les deux premiers IEC développés chez le chien (énalapril et bénazépril) le démontrent. Sans ce traitement, les taux de survie des chiens insuffisants cardiaques rapportés dans des essais anciens sont inférieurs à 20 % après un an et seulement de 7,5 % après deux ans (étude sur cent quatre-vingt-neuf chiens suivis entre 1987 et 1995). Avec les IEC, un chien sur deux atteint d’endocardiose mitrale, voire deux chiens sur trois, survivent au moins un an. L’étude la plus longue publiée (sur trente-quatre mois) sur le bénazépril confirme une survie moyenne de 428 jours chez de tels animaux (survie 2,7 fois plus longue que celle obtenue avec le placebo). Ces résultats justifient d’ailleurs que les nouveaux IEC, comme l’imidapril, ne soient plus comparés à un traitement placebo, mais à un IEC dont l’efficacité est déjà bien documentée, le plus souvent l’énalapril.

Sans effet toxique et avec peu de risque

Les IEC n’ont pas de toxicité propre aux doses thérapeutiques ni même lors de surdosage. « Ils sont bien tolérés et la fréquence des effets indésirable est faible », confirment les experts. Néanmoins, leur efficacité vasodilatatrice conduit à les contre-indiquer lors d’insuffisance rénale aiguë, d’hypovolémie ou de déshydratation marquée. Chez le chien insuffisant cardiaque, il convient surtout d’adapter la dose de diurétique (furosémide) afin d’éviter l’hypovolémie. Lors d’hypovolémie, l’IEC accentue l’hypoperfusion rénale et peut conduire à une insuffisance rénale aiguë. La prescription des IEC peut être discutée et davantage surveillée lors d’association avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) (cas du chien âgé “cardiaque et arthrosique”). Dans tous les cas, les vétérinaires spécialisés en cardiologie recommandent de vérifier la fonction rénale (urémie et créatinémie, ionogramme sodium, potassium) avant le début de traitement, après la première semaine, puis régulièrement.

L’enzyme de conversion inhibée à 80 %

Néanmoins, les IEC vétérinaires n’inhibent pas à 100 % l’enzyme de conversion de l’angiotensine, mais à 75-85 %. Ils ne bloquent donc pas totalement le système rénine-angiotensine-aldostérone. Cette absence d’inhibition totale serait plutôt bénéfique pour l’animal. Elle expliquerait la faible fréquence d’effets indésirables liés à une hypotension trop marquée. Les IEC inhibent rapidement l’enzyme (dès la première prise), mais ce ne sont pas des médicaments d’urgence : leur bénéfice clinique apparaît après une à trois semaines de traitement quotidien.

Seconde génération

Les quatre IEC vétérinaires sont dits “de seconde génération”. L’énalapril en est le chef defile, enmédecinetant humaine que vétérinaire. Ils se distinguent de la première génération par le fait qu’il s’agit d’esters qui ne sont pas directement actifs. Après hydrolyse dans le foie surtout, ce sont leurs métabolites (énalaprilate, bénazéprilate, ramiprilate, imidaprilate) qui sont actifs. La biodisponibilité orale des prodrogues est ainsi améliorée (bien qu’elle reste assez faible) par rapport à la première génération. La demi-vie d’élimination et l’activité des métabolites sont plus longues et ainsi compatibles avec une seule prise quotidienne.

L’énalapril chef de file

L’énalapril est l’IEC qui fait l’objet du plus grand nombre de publications chez l’homme et chez l’animal. Il est souvent l’IEC de référence dans les rares études comparatives entre IEC in vitro et in vivo. Après administration intraveineuse, il est éliminé principalement dans l’urine et dans les fèces.

La double élimination du bénazépril

Le bénazépril présente une élimination par le foie plus élevée que celle de l’énalapril. Des études révèlent ainsi qu’il ne s’accumule pas dans le plasma, même lors d’insuffisance rénale importante (induite expérimentalement notamment chez le chien). En outre, cet IEC bénéficie d’une indication validée chez le chat pour le traitement de l’insuffisance rénale chronique. Des publications montrent également l’intérêt de l’énalapril lors d’insuffisance rénale chronique, chez le chien comme chez le chat.

Le ramipril plus lipophile

Le ramipril présente un profil pharmacocinétique proche de celui du bénazépril. Plus lipophile que l’énalapril, il est considéré comme ayant une action plus marquée sur les enzymes de conversion tissulaires, liée à une diffusion intracellulaire plus élevée. La plus grande partie des enzymes de conversion (au moins 90 %) sont d’origine tissulaire contre moins de 10 % d’enzymes plasmatiques ou circulantes. Toutefois, tous les IEC inhibent globalement de 75 à 85 % de ces enzymes circulantes ou tissulaires. La dose d’emploi du ramipril (0,125 mg/kg/j) est aussi moins élevée que celle de l’énalapril ou du bénazépril (0,5 mg/kg/j).

L’imidapril : une inhibition plus longue

L’imidapril (0,25 mg/kg/j) a un profil cinétique intermédiaire entre celui de l’énalapril et celui du bénazépril (élimination à la fois urinaire et fécale après administration orale). Les structures chimiques de l’imidapril et de l’énalapril sont assez proches. Toutefois, la structure de l’imidaprilate permet d’éviter la présence de l’isomère cis d’imidaprilate (inactif) in vivo, pour obtenir (quasi) exclusivement l’isomère transactif. La concentration d’imidaprilate nécessaire pour inhiber 50 % de l’activité de l’enzyme de conversion (IC50) est en outre souvent deux à trois fois plus faible in vitro que celles de l’énalaprilate dans les différents tissus. L’inhibition des enzymes de conversion de l’angiotensine (ECA) est surtout plus longue pour l’imidaprilate : de l’ordre de dix-huit à vingt heures (demi-vie d’inhibition d’activité sur les enzymes).

Attention aux comparaisons brutes

Pour l’énalapril, le bénazépril et le ramipril, cette demi-vie d’inhibition des ECA plasmatique a été évaluée entre huit et seize heures. Il est toutefois difficile, voire impossible, pour les IEC, de comparer les résultats de pharmacodynamie issus d’études différentes. Ceux-ci peuvent varier beaucoup d’une expérience à l’autre selon les conditions expérimentales. Il n’est pas facile de relier facilement les paramètres pharmacocinétiques habituels des praticiens (les concentrations plasmatiques ou le temps de demi-vie d’élimination, par exemple) avec la durée et l’intensité d’activité de l’IEC. La persistance de concentrations plasmatiques est bien plus brève que les effets d’inhibition sur les ECA beaucoup plus longs (voir la FIGURE “Cinétique plasmatique du bénazépril et inhibition de l’ECA”). Ces effets ne sont pas en outre proportionnels aux concentrations plasmatiques ou aux doses utilisées (une dose ou une concentration plasmatique double n’est pas deux fois plus efficace !).

La cardioprotection ?

Les IEC sont-ils efficaces pour prévenir l’apparition de signes cliniques chez les chiens qui présentent une insuffisance cardiaque asymptomatique ? Pour le professeur Häggström de la faculté vétérinaire d’Uppsala, telle est désormais la question clé. Deux études multicentriques comparatives contre placebo sont en cours, l’une aux États-Unis (Vet-Proof Trial, dont les résultats ne sont pas encore connus), la seconde dans les pays scandinaves (étude SVEP pour Scandinavia Veterinary Enalapril Prevention sur 229 chiens asymptomatiques mais qui présentent une régurgitation mitrale). Dans ce dernier essai, avec un recul de plusieurs années, « le nombre de chiens qui développent une insuffisance cardiaque congestive est similaire dans les deux lots, soit 43 % (50 des 117 chiens) pour le groupe traité et 42 % (48 des 113 chiens) pour le groupe placebo. Le délai d’apparition des signes de l’insuffisance cardiaque est presque identique : environ trois ans et deux mois dans les groupes traité et placebo (± deux mois) ».

Mode d'action des IEC

Les IEC (en rouge) inhibent à 80 % l’enzyme de conversion dont le mode d’action figure en bleu. Les IEC luttent donc contre les effets de l’angiotensine II dont les effets figurent en jaune. Ils sont ainsi considérés comme des vasodilatateurs en y ajoutant aussi un effet positif sur la bradikinine et les prostaglandines.

Cinétique plasmatique du bénazépril et inhibition de l’ECA

L’activité de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (avant administration à 18 U) est rapidement inhibée par l’administration orale de 1 255 mmol/kg de bénazépril. Cette inhibition se maintient pendant au moins 48 heures (en dessous de 4 unités).Source : Toutain P.L et coll. [16].

Quelques caractéristiques des quatre IEC vétérinaires

(1) L’énalapril a été lancé en 1996 par Intervet sous la marque Mirapril®.(2) Ces données pharmacocinétiques (PK) sont issues d’études au 14C. Les résultats d’études avec le dosage des substances sont, en pourcentage, inférieurs à ces données (la biodisponibilité absolue per os est plus faible, tout comme l’élimination urinaire de métabolites actifs).(3) Coût calculé à partir du prix public TTC approximatif. Ce prix varie selon le dosage de la présentation et le conditionnement. IV = intraveineux ; insuff. card. = insuffisants cardiaques.